स्पाइनल मस्कुलर अट्रोफी के लिए थेरेपी का विकास: मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए परिप्रेक्ष्य भाग 7

गैर-एसएमएन दृष्टिकोण

एएसओ, छोटे अणुओं या एएवी9 वैक्टर के माध्यम से कार्यात्मक एसएमएन प्रोटीन का उन्नत संश्लेषण एसएमए रोगियों के लिए वर्तमान उपचार विकल्प हैं।

एसएमएन प्रोटीन एक महत्वपूर्ण न्यूरोनल प्रोटीन है जो न्यूरॉन्स की वृद्धि और विकास में बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। शोध से पता चलता है कि एसएमएन प्रोटीन मानव स्मृति से बहुत निकटता से संबंधित है।

एसएमएन प्रोटीन न्यूरोनल एंडोक्राइन ट्रांसमिशन और सिनैप्टिक ट्रांसमिशन प्रक्रियाओं में भाग लेकर दीर्घकालिक स्मृति के निर्माण और अवधारण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कुछ अध्ययनों से यह भी पता चला है कि एसएमएन प्रोटीन संज्ञानात्मक कार्यों जैसे स्थानिक स्मृति, संज्ञानात्मक संवेदनशीलता और सीखने की क्षमता से निकटता से संबंधित है।

इसके अलावा, एसएमएन प्रोटीन न्यूरॉन्स के प्रसार और पुनर्जनन को भी बढ़ावा दे सकता है, और न्यूरॉन्स को विभिन्न चोटों और रोग संबंधी स्थितियों से बचा सकता है, जिससे लोगों की स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं में सुधार होता है।

इसलिए, न्यूरॉन्स की सामान्य वृद्धि और विकास को बनाए रखने और सीखने और स्मृति क्षमताओं के सुधार को बढ़ावा देने के लिए पर्याप्त SMN प्रोटीन स्तर बनाए रखना फायदेमंद है। हालाँकि स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी जैसी कुछ न्यूरोलॉजिकल बीमारियों में SMN प्रोटीन की कमी होती है, लेकिन हम एक स्वस्थ जीवनशैली और उचित व्यायाम के माध्यम से अपने SMN प्रोटीन के स्तर को बढ़ा सकते हैं।

इसलिए, हमें अपने SMN प्रोटीन के स्तर पर सक्रिय रूप से ध्यान देना चाहिए, अपनी याददाश्त और संज्ञानात्मक क्षमताओं को बेहतर बनाने के लिए प्रासंगिक उपाय करने चाहिए, एक स्वस्थ तंत्रिका तंत्र बनाए रखना चाहिए और बेहतर जीवन का आनंद लेना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, इस प्रकार तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य को बढ़ाता है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास को भी रोक सकते हैं।

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हालांकि, एसएमएन-आधारित उपचारों के लिए समय की आवश्यकताओं के संबंध में, कई एसएमए रोगी जो इन उपचारों को एक आदर्श समय सीमा के भीतर प्राप्त नहीं कर सकते हैं, वे पूरी तरह से ठीक नहीं होंगे और उपचार के बावजूद लक्षण बने रहेंगे या बढ़ेंगे, खासकर जब उपचार बाद के लक्षणात्मक चरण में शुरू होता है। हालांकि, जब उपचार पूर्व-लक्षण चरणों में शुरू होता है, तब भी सभी एसएमए रोगी समान रूप से अच्छी तरह से प्रतिक्रिया नहीं करते हैं और लक्षण बढ़ते हैं।

ऐसे मामलों में, गैर-एसएमएन दृष्टिकोण एसएमएन-आधारित उपचार रणनीतियों का समर्थन कर सकते हैं। इनमें से कई गैर-एसएमएन दृष्टिकोण मांसपेशियों, अक्षतंतुओं और न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट्स पर प्रीसिनेप्टिक टर्मिनलों को लक्षित करते हैं।

न्यूरोमस्क्युलर एंडप्लेट

एसएमए में न्यूरोमस्क्युलर एंडप्लेट्स गंभीर रूप से प्रभावित होते हैं। न केवल एसिटाइलकोलाइन रिलीज कम हो जाती है [157, 260, 292] बल्कि मोटोन्यूरॉन और मांसपेशियों के बीच परिवर्तित सिग्नलिंग तंत्र भी एक अपक्षयी प्रक्रिया में योगदान देता है जिसके परिणामस्वरूप अंततः मांसपेशी शोष होता है।

इस तरह के सिग्नलिंग दोषों का प्रतिकार करना (1) न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट्स के उचित प्रारंभिक विकास पर निर्भर करता है, जिसमें नियंत्रित वेसिकल रिलीज के लिए प्रीसिनेप्टिक संरचनाएं शामिल हैं, और (2) होमोस्टैटिक तंत्र जो मोटोन्यूरॉन्स में एक्सॉन और प्रीसिनेप्टिक टर्मिनलों को बनाए रखते हैं।

दोषपूर्ण प्रीसिनेप्टिक कम्पार्टमेंट के लक्षण वर्णन के लिए Smn-कमी वाले माउस मॉडल से प्राथमिक सुसंस्कृत मोटोन्यूरॉन का उपयोग किया गया है। एक्सॉन बढ़ाव परिवर्तनों के अलावा, दोषपूर्ण एफ-एक्टिन असेंबली और Cav2.2 के कम क्लस्टर गठन, एक वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल जो मुख्य रूप से भ्रूण के मोटोन्यूरॉन में व्यक्त किया जाता है, स्पष्ट हो गया, जिससे सहज कैल्शियम ट्रांजिएंट में कमी आई [139, 211]।

न्यूरोमस्क्युलर एंडप्लेट में प्रमुख Cav2.1 के अशांत क्लस्टर संरचनाओं के कारण अव्यवस्थित कैल्शियम प्रवाह को भी एसएमए [291, 292] के माउस मॉडल में विवो में देखा गया है।

एसएमएन-कमी वाले मोटर न्यूरॉन्स में कोशिकीय विभेदन और/या न्यूरोट्रांसमिशन के लिए प्रीसिनेप्टिक कैल्शियम के आवश्यक स्तर को बनाए रखने के लिए, ऐसे अणुओं का उपयोग किया जा सकता है जो कैव2.2 और कैव2.1 की समापन गतिजता को लम्बा खींचते हैं।

आर-रोस्कोविटाइन, कैल्शियम चैनल मॉड्यूलेटिंग गुणों वाला एक सीडीके5 अवरोधक इस उद्देश्य के लिए एक अच्छा उम्मीदवार प्रतीत होता है [193, 324]। तीव्र आर-रोस्कोविटाइन अनुप्रयोग इन विट्रो में सहज सीए2+-ट्रांजिएंट को प्रेरित करता है और क्वांटल सामग्री को एक्स विवो बढ़ाता है। यह मोटोन्यूरॉन उत्तरजीविता में सुधार करता है और प्रणालीगत उपचार के बाद गंभीर रूप से प्रभावित माउस मॉडल के जीवन काल का विस्तार करता है [291]।

आर-रोस्कोविटाइन-उपचारित एसएमएमाइस के हिस्टोपैथोलॉजिकल विश्लेषण से पता चला कि इस पदार्थ के साथ आवेदन रीढ़ की हड्डी में सिनेप्स का समर्थन करता है और न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट्स के अध: पतन का प्रतिकार करता है [291]।

सुसंस्कृत एसएमएन-कमी वाले मोटोन्यूरॉन्स में, आर-रोस्कोविटाइन के प्रयोग ने परिवर्तित अक्षतंतु विस्तार को भी बचाया। यह प्रभाव जीवी-58, एक अन्य कैल्शियम चैनल ओपनर [291] के प्रयोग से भी देखा गया। जीवी-58 कैव2.1/2 पर अधिक शक्तिशाली है और शारीरिक एटीपी स्तरों पर सीडीके5 के लिए कम निरोधात्मक गतिविधि है [289]। इसे पहले ही एसएमए माउस मॉडल में परीक्षण किया जा चुका है, जहां इसने न्यूरोमस्कुलर ट्रांसमिशन और मांसपेशियों की ताकत के मामले में महत्वपूर्ण लाभ दिखाए हैं [222]।

हालांकि, दोनों दवाओं को एनएमजे विकास की एक महत्वपूर्ण अवधि के दौरान प्रशासित करने की भी आवश्यकता है [308]। इस प्रकार, बाहरी उत्तेजनाओं द्वारा इंट्रासेल्युलर सीए2+ होमियोस्टेसिस को बहाल करना एसएमए के लिए एक चिकित्सीय विकल्प हो सकता है, साथ ही वर्तमान एएसओ उपचार, छोटे अणु, या एडेनोवायरल एसएमएन1- जीन ट्रांसफर भी हो सकता है। इस तरह की चिकित्सा को एक महत्वपूर्ण और प्रारंभिक समय खिड़की के दौरान भी लागू किया जाना चाहिए।

जब उपचार देरी से और लक्षण शुरू होने के बाद शुरू होता है तो प्रमुख रिकवरी प्रभाव प्राप्त नहीं होंगे। वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों के अवरोध गुणों वाले पदार्थ जैसे कि 3,4-एमिनोपाइरीडीन (3,4-डीएपी) और 4-एमिनोपाइरीडीन (4-एपी) को भी प्रीसिनेप्टिक कैल्शियम प्रवाह को बढ़ाने के लिए उम्मीदवारों के रूप में चर्चा की गई है। शारीरिक स्तर पर, वे रीढ़ की हड्डी में मोटोन्यूरॉन सेल निकायों को प्रोजेक्ट करने वाले प्रोप्रियोसेप्टिव सिनैप्स की संख्या बढ़ाते हैं, साथ ही एसएमएन-कमी वाले माउस मॉडल में एनएमजे की संख्या भी बढ़ाते हैं।

हालांकि, एपी उपचार मोटोन्यूरॉन के अस्तित्व को प्रभावित नहीं करता है [273]। दोनों पदार्थों के लिए नैदानिक ​​परीक्षण चल रहे हैं (3, डीएपी, एनसीटी03781479, एनसीटी03819660, और एपी, एनसीटी01645787)। इन दो अणुओं के अलावा जो प्रीसिनेप्टिक वोल्टेज-गेटेड सीए चैनलों की गतिशीलता को नियंत्रित करते हैं, पाइरिडोस्टिग्माइन के प्रभाव, एक एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ अवरोधक का एसएमए में परीक्षण किया गया है।

इस दवा को 4 में से 2 एसएमए टाइप 2 और 3 रोगियों [310] में फिटनेस/दृढ़ता बढ़ाने के लिए रिपोर्ट किया गया है (Clinicaltrials.gov: NCT02941328)। पिछले तीन नैदानिक ​​परीक्षणों के परिणाम अभी भी लंबित हैं।

आनुवंशिक संशोधक प्लास्टिन 3 और NCALD भी मोटोन्यूरॉन्स में कैल्शियम पर निर्भर तरीके से कार्य करते हैं। NCALD एक न्यूरोनल कैल्शियम सेंसर है और एंडोसाइटोसिस के नकारात्मक नियामक के रूप में कार्य करता है। NCALD नॉकडाउन SMA रोगियों के फाइब्रोब्लास्ट में एंडोसाइटोसिस के साथ-साथ SMA चूहों में एक्सोनलॉन्गेशन और न्यूरोमस्कुलर मॉर्फोलॉजी और फ़ंक्शन में सुधार करता है [246, 293]।

हालांकि, एनसीएएलडी के बारे में जानकारी की चिकित्सीय क्षमता की और अधिक जांच की जानी चाहिए, विशेष रूप से विषाक्तता और दुष्प्रभावों के संबंध में। यह महत्वपूर्ण प्रतीत होता है क्योंकि MAP3K10 सी-जून एन-टर्मिनल किनेसेस (जेएनके) के एक उत्प्रेरक के रूप में एनसीएएलडी के साथ बातचीत करता है। एनसीएएलडी-/- चूहों में जेएनके की गतिविधि स्पष्ट रूप से बढ़ जाती है, जो संभवतः सेलुलर भेदभाव को प्रभावित करती है, क्योंकि एनसीएएलडी-कमी वाले हिप्पोकैम्पल न्यूरॉन्स की आकृति विज्ञान में काफी बदलाव होता है [298]।

प्लास्टिन 3 (PLS3),[224, 282] और प्लास्टिन परिवार के अन्य सदस्य क्रमिक रूप से संरक्षित हैं और एक्टिन साइटोस्केलेटन के मॉड्यूलेटर के रूप में कार्य करते हैं। वे सेल माइग्रेशन, आसंजन और एक्सो- और एंडोसाइटोसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [321]।

एसएमएन-कमी वाले ज़ेब्राफ़िश मॉडल में, Pls3 प्रोटीन का स्तर कम हो जाता है। हालाँकि, Pls3 mRNA-स्प्लिसिंग अप्रभावित है। इन जानवरों में Pls3 की आंशिक बहाली SMN अभिव्यक्ति से स्वतंत्र, प्रीसिनेप्टिक दोषों की भरपाई करती है[113]।

इस प्रकार पीएलएस3 ऑर्थोलॉग को कैनोरहैबडाइटिस एलिगेंस, ड्रोसोफिला और माउस मॉडल में स्म्नमोडिफायर जीन के रूप में भी माना जाता है [5, 65]। PLS3 मोटोन्यूरॉन्स के प्रीसिनेप्टिक टर्मिनलों में Ca2+-आयनों द्वारा इसके विनियमन और एक्टिन बंडलिंग पर इसके प्रभाव के कारण आगे के चिकित्सीय विकास के लिए एक दिलचस्प उम्मीदवार के रूप में प्रकट होता है।

ये डेटा और सेल कल्चर [139] में और न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट्स में इन विवो [260,291, 292] में एसएमएन-कमी वाले मोटोन्यूरॉन्स के सीए2+-डिसरेगुलेशन इनग्रोथ कोन का अवलोकन इस परिकल्पना का समर्थन करता है कि सीए2+-आश्रित एफ-एक्टिन बंडलिंग एसएमए में थेरेपी विकास के लिए एक विशिष्ट लक्ष्य हो सकता है, विशेष रूप से न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट के शुरुआती/प्रसवपूर्व विकास चरणों के दौरान।

न्यूरोप्रोटेक्शन

मोटोन्यूरॉन्स का सेलुलर विभेदन न्यूरोट्रॉफिक कारकों की उपस्थिति और उनके प्रति उचित प्रतिक्रिया पर निर्भर करता है। यह व्यापक रूप से मान्यता प्राप्त है कि न्यूरोट्रॉफिक कारक सिग्नलिंग मोटोन्यूरॉन के अस्तित्व में योगदान देता है [11,116, 129, 234, 235, 265, 268]।

चूजे, मानव, चूहे और ज़ेनोपस से अलग किए गए प्राथमिक मोटोन्यूरॉन्स पर मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ), सिलिअरी न्यूरोट्रॉफिक कारक (सीएनटीएफ) और/या ग्लियाल-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (जीडीएनएफ) का अनुप्रयोग उनके अस्तित्व को बढ़ावा देता है [116,172, 266, 267], कोलीनर्जिक भेदभाव और ट्रांसमीटर उत्पादन को बढ़ाता है [148, 322], और क्वांटल पैकेट में एसिटाइलकोलाइन रिलीज को बढ़ाता है [175]।

न्यूरोट्रॉफ़िन परिवार के सदस्य के रूप में BDNF, रिसेप्टर टायरोसिन किनेस के ट्रोपोमायोसिन-संबंधित किनेस (TrkB) परिवार के माध्यम से कार्य करता है [152–154, 200, 281]। BDNF/TrkB सिग्नलिंग सिनैप्स-विशिष्ट लेमिनिन पर संवर्धित माउस मोटोन्यूरॉन्स में स्थानीय कैल्शियम ट्रांज़िएंट को संचालित करता है -221 [67]।

ट्रकेबी डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड की सक्रियता बदले में लिम किनेसे मार्ग के माध्यम से -एक्टिन के स्थिरीकरण और टायर 129 पर प्रोफ्लिन के फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देती है [67]। प्रीसिनेप्टिक सीए चैनलों के क्लस्टर गठन पर बीडीएनएफ / ट्रकेबी सिग्नलिंग का विशिष्ट प्रभाव इंगित करता है कि अणु जो इस सिग्नलिंग को सकारात्मक रूप से संशोधित करते हैं, वे इस रोग संबंधी पहलू पर लाभकारी रूप से कार्य कर सकते हैं और एसएमए में न्यूरोट्रांसमिशन में सुधार कर सकते हैं।

न्यूरोट्रॉफिक कारक और छोटे अणु जो विशिष्ट मार्गों को सक्रिय करते हैं, वे एसएमए में मोटोन्यूरॉन पैथोलॉजी के अन्य पहलुओं पर भी काम कर सकते हैं। एसएमएन-कमी से एक्ट सिग्नलिंग मार्ग में गिरावट आती है [295]। लोगानिन, एक न्यूरोप्रोटेक्टिव इरिडॉइड ग्लाइकोसाइड, को बीडीएनएफ और एक्ट सिग्नलिंग को बढ़ाने के लिए वर्णित किया गया है, जिसके परिणामस्वरूप एसएमएनΔ7 चूहों में मोटर फ़ंक्शन में सुधार और जीवनकाल में मामूली सुधार हुआ है [295]।

IGF-1, एक ट्रॉफिक कारक जो मांसपेशियों, मोटोन्यूरॉन विकास और अस्तित्व दोनों पर कार्य करता है, गंभीर SMA माउस मॉडल में कम हो जाता है [215]। IPLEX का व्यवस्थित प्रशासन, rhIGFBP-3 के साथ एक पुनः संयोजक hIGF-1 कॉम्प्लेक्स, SMNΔ7 चूहों में मोटोन्यूरॉन अध:पतन और मोटर फ़ंक्शन के नुकसान का प्रतिकार करता है, अस्तित्व पर मामूली प्रभाव के साथ [215]।

सिस्टमिक AAV1-मध्यस्थता वाले ओवरएक्सप्रेशन के ज़रिए IGF-1 का ओवरएक्सप्रेशन SMNΔ7 चूहों के जीवनकाल में मामूली वृद्धि और बेहतर मोटर समन्वय का कारण बनता है [294]। मायोसिन लाइट चेन प्रमोटरिन SMNΔ7 चूहों के ज़रिए IGF-1 के मांसपेशी-विशिष्ट ओवरएक्सप्रेशन का मायोफ़ाइबर आकार पर सकारात्मक प्रभाव पड़ा। इससे जानवरों की उत्तरजीविता भी बढ़ती है लेकिन मोटर फ़ंक्शन पर कोई महत्वपूर्ण लाभकारी प्रभाव नहीं दिखा [26]।

फिर भी, IGF-1 को अभी भी SMN-स्वतंत्र पूरक चिकित्सीय दृष्टिकोण माना जाता है। इसी तरह, ओलेसोक्साइम (OLEOS, NCT02628743), एक छोटा मौखिक रूप से सक्रिय कोलेस्ट्रॉल जैसा अणु जो माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता परिसर के घटकों को लक्षित करता है, जिससे एपोप्टोटिक मृत्यु पथों को रोका जा सकता है, का परीक्षण किया गया है। हालाँकि, इस दवा उम्मीदवार ने नैदानिक ​​परीक्षणों में आश्वस्त करने वाले प्रभाव नहीं दिखाए।

प्रीक्लिनिकल स्तर पर, ओलेसोक्साइम माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस को संरक्षित करता है और इस प्रकार मोटोन्यूरॉन अखंडता और मांसपेशियों के वितंत्रिकायन, एस्ट्रोग्लिओसिस और माइक्रोग्लियल सक्रियण को कम करता है [25, 285]। हालाँकि, टाइप 2-3 एसएमए रोगियों के साथ ओएलईओएस क्लिनिकल परीक्षणों ने कोई महत्वपूर्ण लाभकारी परिणाम प्रदर्शित नहीं किया।

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