स्पाइनल मस्कुलर अट्रोफी के लिए थेरेपी का विकास: मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए परिप्रेक्ष्य भाग 6

एसएमएन1 जीन-थेरेपी: ओनासेमनोजेन अबेपार्वोवेक/ज़ोल्गेन्स्मा™

मोटोन्यूरॉन्स और अन्य प्रकार की कोशिकाओं में SMN प्रोटीन के स्तर को बढ़ाने का एक वैकल्पिक तरीका SMN1 जीन थेरेपी है।

जीन थेरेपी एक नई उपचार पद्धति है जो डीएनए अनुक्रमों को बदलकर विभिन्न बीमारियों का इलाज करती है। हाल के वर्षों में, अधिक से अधिक अध्ययनों से पता चला है कि जीन थेरेपी स्मृति में भी सुधार कर सकती है और अल्जाइमर रोग, सीखने की अक्षमता आदि में हस्तक्षेप करने में संभावित चिकित्सीय प्रभाव डालती है।

सबसे पहले, जीन थेरेपी स्मृति से संबंधित कुछ जीन की मरम्मत या विनियमन को लक्षित कर सकती है। उदाहरण के लिए, APOE जीन अल्जाइमर रोग की घटना में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और वर्तमान शोध ने APOE जीन भिन्नता और अल्जाइमर रोग में इसकी घटना के बीच एक संबंध पाया है। जीन थेरेपी APOE जीन में परिवर्तन को लक्षित करने और स्रोत से अल्जाइमर रोग की घटना को कम करने में सक्षम हो सकती है।

दूसरे, जीन थेरेपी न्यूरॉन्स और सिनैप्स से संबंधित जीन को भी लक्षित कर सकती है। शोध से पता चलता है कि डोपामाइन और एसिटाइलकोलाइन जैसे न्यूरोट्रांसमीटर में परिवर्तन सीखने और याददाश्त को प्रभावित कर सकते हैं। जीन थेरेपी संग्रहीत जानकारी के सिनैप्टिक ट्रांसमिशन को बढ़ावा देने और स्मृति प्रभावों को बेहतर बनाने के लिए न्यूरॉन्स पर कार्य कर सकती है।

इसके अलावा, जीन थेरेपी पर शोध से याददाश्त में सुधार के लिए और अधिक संभावनाएं मिलने की उम्मीद है। वैज्ञानिक कुछ जीन और मस्तिष्क तंत्र के बीच संबंध का अध्ययन करने के लिए कड़ी मेहनत कर रहे हैं, जिससे बुढ़ापे में संज्ञानात्मक क्षमता और याददाश्त को बढ़ावा देने के लिए जीन थेरेपी के माध्यम से मस्तिष्क के कार्य में सीधे हस्तक्षेप करने की उम्मीद है।

संक्षेप में, जीन थेरेपी का आधुनिक चिकित्सा में व्यापक रूप से उपयोग किया गया है और इसमें स्मृति को बेहतर बनाने की बहुत संभावना है। हालाँकि मानव मस्तिष्क के लिए जीन थेरेपी अभी भी शोध के चरण में है, हम विश्वास कर सकते हैं कि भविष्य में प्रौद्योगिकी के निरंतर विकास के साथ, जीन थेरेपी मानव स्वास्थ्य और जीवन के लिए और अधिक लाभ लाएगी। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांचे डेसर्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टांचे डेसर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। सिस्टांचे डेसर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व कई तरह से मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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चूंकि एसएमए एक मोनोजेनेटिक ऑटोसोमल रिसेसिव विकार है, जो एसएमएन प्रोटीन की कार्यक्षमता में कमी के कारण होता है, इसलिए यह आनुवंशिक उपचार के लिए एक उत्कृष्ट लक्ष्य प्रतीत होता है।

छोटे SMN1 सीडीएनए को आसानी से एक गैर-प्रतिकृति स्व-पूरक (एससी) एएवी9 वेक्टर में पैक किया जा सकता है और व्यवस्थित रूप से वितरित किया जा सकता है। एससीएएवी9 न केवल एसएमएन1 सीडीएनए को मांसपेशियों और अन्य परिधीय ऊतकों तक पहुंचा सकता है, बल्कि सीएनएस और स्पाइनल मोटोन्यूरॉन्स तक पहुंचने के लिए बीबीबी को भी पार कर सकता है [92, 93, 195, 299]।

प्रीक्लिनिकल अध्ययनों ने एसएमए के माउस मॉडल में मोटोन्यूरॉन्स और परिधीय ऊतकों में एएवी-मध्यस्थ जीन स्थानांतरण से उन्नत एसएमएन अभिव्यक्ति की पुष्टि की [17, 93]। एसएमए चूहे जिनका इलाज एससीएवी9-मध्यस्थ एसएमएन1 जीन थेरेपी से किया गया था, उन्होंने 250 दिनों से अधिक के जीवन काल का एक महत्वपूर्ण विस्तार प्रदर्शित किया [93]।

SMN1 के लिए इस सफल वायरल जीन डिलीवरी सिस्टम को ओनासेमनोजेन अबेपार्वोवेक नाम दिया गया। ओनासेमनोजेन अबेपार्वोवेक जिसे आमतौर पर AVXS-101 के नाम से जाना जाता है, को Zolgensma™ नाम से वाणिज्यिक रूप से बेचा जाता है। ओनासेमनोजेन अबेपार्वोवेक बाल चिकित्सा SMA रोगियों (दो वर्ष की आयु तक) के उपचार के लिए अमेरिका में और EMA द्वारा स्वीकृत होने वाली पहली जीन थेरेपी बन गई।

प्रति किलोग्राम (किग्रा) शरीर के वजन पर 1.1×1014 वेक्टर जीनोम (वीजी) की अनुशंसित खुराक एक एकल अंतःशिरा इंजेक्शन के माध्यम से दी जाती है। यह एसएमए टाइप 1 या 2 और प्री-सिम्प्टोमैटिक एसएमए शिशुओं के रोगियों में अच्छी तरह से सहन किया गया [125]।

दो नैदानिक ​​परीक्षण AVXS-101-CL-101 (START, NCT02122952) और CL-303 (STR1VE-US, NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) दो-एलीलिक SMN1 उत्परिवर्तन और दो SMN2 प्रतियों वाले लक्षणात्मक SMA प्रकार 1 रोगियों के साथ किए गए [57, 58, 195, 198]। START एक ओपन-लेबल अध्ययन था जिसमें दो समूहों में नामांकित 15 SMA प्रकार 1 शिशु थे।

ट्री शिशुओं को ओनासेमनोजेन एबेपार्वोवेक (6.7× 1013 मिलीग्राम/किग्रा) की कम खुराक दी गई। समूह (n=15) के सभी रोगी 20 महीने की उम्र में स्थायी वेंटिलेशन के बिना अभी भी जीवित थे। उच्च खुराक वाले समूह (12 रोगी, 1.1× 1014 मिलीग्राम/किग्रा) में, CHOP INTEND स्कोर में 1 महीने में बेसलाइन से 9.8 अंक और 3 महीने में 15.4 अंक की वृद्धि देखी गई। इसके अलावा, उच्च खुराक वाले 11 रोगी बिना किसी सहायता के बैठे, 9 लुढ़के, 11 ने मुंह से खाना खाया और बोल सकते थे, और 2 स्वतंत्र रूप से चल सकते थे।

प्रेडनिसोलोन [195] से उपचारित 4 रोगियों में सीरम एमिनोट्रांस्फरेज का स्तर बढ़ा। STR1VE-US अध्ययन एक ओपन-लेबल, सिंगल-डोज़ चरण 3 परीक्षण था। बायैलेलिक SMN1 म्यूटेशन (डिलीशन या पॉइंट म्यूटेशन) और एक से दो SMN2 प्रतियों वाले SMA रोगी 6 महीने से कम उम्र के और रोगसूचक थे।

उन्हें 30-60 मिनट के लिए 1.1× 1014 वीजी/किग्रा बॉडी वेट की एकल अंतःशिरा ओनासेमनोजेन एबेपार्वोवेक खुराक दी गई। 22 एसएमए रोगियों की निगरानी शुरू में प्रति सप्ताह एक बार और 4 सप्ताह के बाद प्रति माह एक बार निर्धारित की गई थी। सभी रोगी 30 सेकंड तक स्वतंत्र रूप से बैठने में सक्षम थे। 20 रोगी स्थायी वेंटिलेशन से मुक्त थे।

उच्च खुराक वाले समूह में 12 रोगियों में से एक को छोड़कर सभी ने महत्वपूर्ण मोटर मील के पत्थर हासिल किए थे जैसे बिना सहायता के बैठना, और CHOP INTEND स्कोर पर 50-60 अंकों की क्रमिक वृद्धि [57, 58]। इन परीक्षणों में एकत्र किए गए डेटा के आधार पर, मोटर फ़ंक्शन पर ओनासेमनोजेन एबेपार्वोवेक का दीर्घकालिक लाभकारी प्रभाव अपेक्षित है।

प्रतिकूल प्रभाव ब्रोंकियोलाइटिस, निमोनिया और श्वसन संकट थे। केवल दो रोगियों में एमिनोट्रांस्फरेज का स्तर बढ़ा। इन नैदानिक ​​अध्ययनों में देखी गई प्रतिरक्षा और विशेष रूप से यकृत प्रतिक्रिया के तंत्र अभी भी पूरी तरह से समझ में नहीं आए हैं। एक रोगी में हाइड्रोसिफ़लस के लक्षण विकसित हुए, जिसके लिए तंत्र स्पष्ट नहीं है।

CHOP INTEND के परिणामों ने शीघ्र और तेज़ लाभ दर्शाया। अध्ययन के अंत में मरीज़ बिना किसी हृदय संबंधी विकृति के पनपने और प्रभावी ढंग से निगलने में सक्षम थे [57, 58]।

ओनासेमनोजेनेबेपार्वोवेक के साथ एक और नैदानिक ​​परीक्षण एसएमए टाइप 2 रोगियों (6 महीने से 60 महीने) में इंट्राथेकल प्रशासन के साथ एक ओपन-लेबल चरण 1-2 परीक्षण के रूप में चल रहा है, जिसमें तीन एसएमएन 2 प्रतियां (स्ट्रॉन्ग, एनसीटी03381729) हैं। स्ट्रॉन्ग अध्ययन ने मोटर मील के पत्थर और उपचार सुरक्षा में निरंतर लाभ दिखाया [90]।

इंट्राथेकल प्रशासन उन रोगियों में संभावित प्रतिरक्षात्मक प्रतिक्रियाओं को रोक सकता है जो उपचार से पहले वायरस के संपर्क में आ चुके थे। जब कोई व्यक्ति अंतर्जात एएवी संक्रमण के संपर्क में आता है, तो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू हो सकती है। [27, 312]

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>प्रारंभिक जांच में 1:50 का औसत पाया गया। 5.6% ने अंतिम जांच में ऊंचा टिटर दिखाया और उन्हें नैदानिक ​​परीक्षणों में ओनासेमनोजेन एबेपार्वोवेक प्राप्त करने से बाहर रखा गया।

इसलिए, एसएमए शिशुओं में से अधिकांश को इंट्राथेकल रूप से दिए जाने पर ओनासेमनोजेन एबेपार्वोवेक प्रशासन से लाभ होना चाहिए [57,58]। प्री-सिम्प्टोमैटिक एसएमए टाइप 1 या 2 रोगियों में एसएमएन2 (एसपीआर1एनटी, एनसीटी03505099) की दो या तीन प्रतियों के साथ अंतःशिरा प्रशासन के साथ एक और चरण 3 अध्ययन शुरू किया गया है। प्रारंभिक डेटा से पता चलता है कि उच्च सांद्रता (6.0× 1013 मिलीग्राम/किग्रा) पर लागू होने पर ओनासेमनोजेन एबेपार्वोवेक अच्छी तरह से सहन किया जाता है।

वर्तमान में दिसंबर 2033 और 2035 तक दो दीर्घकालिक अनुवर्ती अध्ययनों (LTFU) की निगरानी की जा रही है। LT-001/NCT03421977 AVXS-101-CL-101 परीक्षण (2017–2033) में 13 SMA रोगियों टाइप 1 का अनुवर्ती सुरक्षा अध्ययन है, जबकि LT-002/NCT04042025 (2020–2035) में अभी भी STRONG, STR1VE और SPR1NT के रोगियों को नामांकित किया गया है।

ओनासेमनोजेन अबेपार्वोवेक/ज़ोलजेन्स्मा™ के सभी नैदानिक ​​परीक्षणों का उनके समय के साथ सारांश चित्र 3 में दिया गया है।

एसएमए उपचारों के लिए अस्थायी विचार

न्यूरॉन्स और अन्य प्रकार की कोशिकाओं में SMN प्रोटीन की मात्रा बढ़ाने से न केवल लाभ होता है, बल्कि जोखिम भी होता है। सामान्य विकास के दौरान SMN की अभिव्यक्ति का स्तर अत्यधिक नियंत्रित होता है और जीन थेरेपी दृष्टिकोण द्वारा इसे ठीक नहीं किया जा सकता है। माउस मॉडल में अवलोकन से यह तर्क मिलता है कि वायरल अति अभिव्यक्ति के जटिल आरएनए प्रसंस्करण तंत्र के साथ हस्तक्षेप करके दीर्घकालिक प्रतिकूल दुष्प्रभाव हो सकते हैं।

हाल ही में किए गए एक अध्ययन में, यह बताया गया है कि AAV9-SMN1 की दीर्घकालिक अति अभिव्यक्ति SMA माउस मॉडल में प्रोप्रियोसेप्टिव सिनैप्स और न्यूरोडीजेनेरेशन की खुराक पर निर्भर हानि को प्रेरित करती है जो पहले से ही प्राप्त मोटर माइलस्टोन के नुकसान से जुड़ी है [301]। AAV9-SMN1 न्यूरॉन्स में साइटोप्लाज्मिक SMN एकत्रीकरण की ओर ले जाता है जो बिगड़ा हुआ snRNP बायोजेनेसिस और DRG न्यूरॉन्स में व्यापक ट्रांसक्रिप्शन असामान्यताओं से मेल खाता है [301]।

ये अवलोकन संकेत देते हैं कि SMN1 और SMN2 जीन के अलावा अन्य चिकित्सीय लक्ष्यों का मूल्यांकन और विचार किया जाना चाहिए (नीचे गैर-SMN उपचार देखें)। SMA के सफल दीर्घकालिक उपचार के लिए, यह समझना महत्वपूर्ण प्रतीत होता है कि रोग के विकास को रोकने के लिए SMN प्रोटीन की किस समय सीमा में आवश्यकता होती है, और किस कोशिका प्रकार और अंगों को उचित होमियोस्टेसिस के लिए किस अवधि में SMN की आवश्यकता होती है।

एसएमएन की कमी भ्रूण के लिए घातक है और एसएमए बचपन में या यहां तक ​​कि जन्म से पहले भी उस महत्वपूर्ण समय अवधि में विकसित होता है जब न्यूरोमस्कुलर सिनेप्स मजबूत होते हैं और परिपक्व हो जाते हैं। गंभीर एसएमए माउस मॉडल (पी 1-4) में प्रसव के बाद की प्रारंभिक अवधि के दौरान एएसओ के माध्यम से एसएमएन 2 प्रोटीन का गठन रोग की शुरुआत को रोकने में प्रभावी था।

उपचारित एसएमए चूहों की जीवित रहने की दर 250 दिन की आयु तक बढ़ गई [127] जो कि 16- गुना वृद्धि के अनुरूप है। जन्म के 10 दिन बाद एसएमएन में वृद्धि शुरू करने से कोई लाभ नहीं हुआ। आश्चर्यजनक रूप से, रोग फेनोटाइप हल्के एसएमए रूपों में प्रतिवर्ती है। एक मध्यवर्ती एसएमए माउस मॉडल में, लक्षण-पश्चात गैर-एसएमएन उपचार के लाभकारी प्रभाव थे [86]।

हालांकि, लक्षण शुरू होने के बाद गंभीर एसएमए टाइप 1 चूहों में केवल एक या कुछ दिनों के लिए उपचार में देरी करने से मोटोन्यूरॉन हानि पर लाभ [93, 249] काफी कम हो गया, और न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट्स के रूपात्मक परिवर्तन बने रहे [183]। एसएमएन प्रोटीन की कमी सबसे पहले मोटर यूनिट के डिस्टल एंड को प्रभावित करती है [156, 208, 255]। इसलिए, गंभीर मामलों में एसएमएन प्रोटीन की बहाली के लिए इष्टतम समय खिड़की न्यूरोमस्कुलर एंडप्लेट्स की परिपक्वता के स्तर पर निर्भर करती है [147]।

एसएमए के माउस मॉडल के साथ किए गए अध्ययनों से पता चलता है कि गंभीर मामलों में इष्टतम नैदानिक ​​प्रभाव प्रसव के बाद के शुरुआती अनुप्रयोगों पर निर्भर करता है। माउस मॉडल में एसएमएन-स्वतंत्र चिकित्सीय दृष्टिकोणों के लिए भी यह दिखाया गया था [291]। रोगियों के साथ दो नैदानिक ​​परीक्षणों में, इसी तरह के अवलोकन किए गए थे।

दो या तीन SMN2 प्रतियों वाले शिशुओं में लक्षण-पूर्व उपचार शुरू करने से पहले लक्षणों के पहले लक्षण होने पर उपचार शुरू करने की तुलना में काफी अधिक प्रभाव पड़ा। जब नुसिनर्सन/स्पिनराज़ा™ के साथ उपचार जीवन के 2 महीने से कम समय में शुरू किया जाता है, और उपचार के 2.9 वर्षों के औसत के बाद, 100% बच्चे स्वतंत्र रूप से बैठने की उपलब्धि तक पहुँच सकते हैं। इसके अलावा, 88% रोगी स्वतंत्र रूप से चल भी सकते हैं [59]।

इसके विपरीत, नुसिनर्सन/स्पिनराज़ा™ के साथ चरण 3 परीक्षण में उपचार के प्रभाव स्पष्ट रूप से कम दिखाई दिए, जहाँ SMN2 की 2 प्रतियों वाले बच्चों में लक्षण शुरू होने के बाद उपचार शुरू किया गया था। लक्षण के बाद उपचार के परिणामस्वरूप मृत्यु दर में कमी आई, लेकिन केवल 51% रोगियों में मोटर फ़ंक्शन में सुधार हुआ और केवल 8% ही उपचार शुरू होने के 13 महीने बाद स्वतंत्र रूप से बैठने में सक्षम थे [89]।

निष्कर्ष में, SMNElevation में कई सप्ताह से लेकर 5 महीने तक की देरी मोटर मील के पत्थर की उपलब्धि को काफी हद तक कम कर सकती है। इसलिए, यह महत्वपूर्ण प्रतीत होता है कि SMA वाले बच्चों में उपचार निदान के तुरंत बाद शुरू हो जाता है। ये अवलोकन व्यवस्थित नवजात स्क्रीनिंग के लिए एक मजबूत तर्क भी प्रदान करते हैं, ताकि पूर्व-लक्षण और प्रारंभिक लक्षण वाले मामलों का पता लगाया जा सके।

लक्षण प्रकट होने और अपरिवर्तनीय मोटोन्यूरॉन अध:पतन शुरू होने से पहले, नवजात स्क्रीनिंग के माध्यम से पहचाने गए शिशुओं को तुरंत चिकित्सा के लिए भेजा जाना चाहिए। जब ​​SMN का स्तर बहुत कम होता है, तो मोटोन्यूरॉन थोड़े समय के भीतर अपना कार्य खो देते हैं और एक ऐसे चरण की ओर बढ़ते हैं जब बहाली सीमित हो सकती है, और मोटोन्यूरॉन फ़ंक्शन और/या सेलुलर पुनर्जनन की सफल बहाली के लिए समय खिड़की छूट सकती है।

पहले वर्ष में स्पिनराज़ा™ आवेदन के लिए व्यय लगभग $400,000–500,000 (या €400,000–500,000) होता है। कुल मिलाकर $250,000–300,000 (या €250,000–300,000) प्रति वर्ष एक मरीज के जीवनकाल के लिए गणना की जाती है।

ज़ोलगेन्स्मा™ के एक ही प्रयोग की लागत $2 मिलियन है। जल्द ही FDA और EMA द्वारा जीन-लक्षित चिकित्सीय रणनीतियों की बढ़ती संख्या को मंजूरी दिए जाने की उम्मीद है। ऐसे उपचारों की लागत तब स्वास्थ्य सेवा प्रदाताओं के लिए समस्या बन सकती है।

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