हेपेटाइटिस बी वायरस के संक्रमण के प्रति टोल जैसी रिसेप्टर प्रतिक्रिया और क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के इलाज के लिए इम्यूनोमॉड्यूलेटर के रूप में टीएलआर एगोनिस्ट की क्षमता: एक सिंहावलोकन भाग 1

अमूर्त:

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) संक्रमण एक प्रमुख वैश्विक स्वास्थ्य समस्या बनी हुई है। रोग की इम्युनोपैथोलॉजी, विशेष रूप से एचबीवी और मेजबान जन्मजात प्रतिरक्षा के बीच परस्पर क्रिया को कम समझा जाता है। इसके अलावा, एचबीवी और मेजबान जन्मजात प्रतिरक्षा पर असंगत साहित्य ने विवादों को जन्म दिया है। हालाँकि, हाल ही में, ऐसे अध्ययनों की संख्या में वृद्धि हुई है, जिन्होंने टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) सहित जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं और क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के बीच संबंध को उजागर किया है।

टीएलआर प्रमुख संवेदी अणु हैं जो रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न का पता लगाते हैं और प्रो- और एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के प्रेरण को नियंत्रित करते हैं, जिससे अनुकूली प्रतिरक्षा को आकार मिलता है। क्रोनिक हेपेटाइटिस बी (सीएचबी) के रोगियों के साथ-साथ ट्री श्रूज़ सहित अन्य मॉडलों में टीएलआर प्रतिक्रिया के दमन की सूचना दी गई है, जो एचबीवी क्रोनिकिटी में टीएलआर प्रतिक्रिया के संबंध का सुझाव देता है। इसके अतिरिक्त, टीएलआर एगोनिस्ट को एचबीवी संक्रमण के खिलाफ मेजबान की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में सुधार करने की सूचना मिली है, जो सीएचबी उपचार को बढ़ाने के लिए इम्युनोमोड्यूलेटर के रूप में इन एगोनिस्ट की क्षमता को उजागर करता है। इस अध्ययन में, हम एचबीवी संक्रमण के दौरान मेजबान जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की वर्तमान समझ पर चर्चा करते हैं, विशेष रूप से टीएलआर प्रतिक्रिया और टीएलआर एगोनिस्ट पर इम्युनोमोड्यूलेटर के रूप में ध्यान केंद्रित करते हैं।

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) संक्रमण प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रभावित कर सकता है। एचबीवी संक्रमण वायरस के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को दबा देता है, जिसके परिणामस्वरूप दीर्घकालिक संक्रमण होता है।

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी के रोगियों में रोग प्रतिरोधक क्षमता कम हो जाती है। यह प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर वायरस के हमले और संक्रमण के कारण होने वाली सूजन प्रतिक्रिया के कारण होता है। रोगी की प्रतिरक्षा प्रणाली वायरस के प्रति प्रभावी ढंग से प्रतिक्रिया करने में सक्षम नहीं हो सकती है, जिससे वायरस शरीर में बना रहता है।

उपचार के संदर्भ में, प्रतिरक्षा संशोधक मरीजों की प्रतिरक्षा को बढ़ा सकते हैं और उन्हें वायरस को खत्म करने में मदद कर सकते हैं। हालाँकि, ये दवाएं अतिसक्रिय प्रतिरक्षा प्रणाली का कारण भी बन सकती हैं, जिससे ऑटोइम्यून बीमारियाँ हो सकती हैं।

निष्कर्षतः, क्रोनिक एचबीवी संक्रमण और प्रतिरक्षा के बीच एक जटिल परस्पर क्रिया है। सर्वोत्तम चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए वायरल प्रतिकृति को धीमा करने और प्रतिरक्षा को बढ़ाने के लिए चिकित्सीय रणनीतियों को व्यक्तिगत उपचार के साथ जोड़ा जाना चाहिए। इस दृष्टि से हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्तांचे में रोग प्रतिरोधक क्षमता में उल्लेखनीय सुधार करने का प्रभाव होता है। मांस की राख में विभिन्न जैविक रूप से सक्रिय घटक होते हैं, जैसे पॉलीसेकेराइड, दो मशरूम, हुआंग ली, आदि। ये तत्व मांस को उत्तेजित कर सकते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली की विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं, अपनी प्रतिरक्षा गतिविधि को बढ़ाती हैं।

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कीवर्ड:

हेपेटाइटिस बी वायरस; दीर्घकालिक; संक्रमण; टल के समान अधिग्राही; टीएलआर एगोनिस्ट।

1 परिचय

हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) संक्रमण, जो क्रोनिक हेपेटाइटिस, लीवर सिरोसिस और हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) का कारण बनता है, एचबीवी के लिए एक प्रभावी निवारक टीका की उपलब्धता के बावजूद एक प्रमुख वैश्विक स्वास्थ्य समस्या बनी हुई है [1,2]। एक हालिया अनुमान के अनुसार, 2019 में 296 मिलियन लोग क्रोनिक एचबीवी संक्रमण से प्रभावित हुए थे, जिसमें वार्षिक 1.5 मिलियन नए संक्रमण थे [3]। वर्तमान उपचार में पेगीलेटेड इंटरफेरॉन अल्फा (पेग-आईएफएन-) और न्यूक्लियस (टी)आइड एनालॉग्स (एनए) का प्रशासन शामिल है, जिसमें तीन न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स (लैमिवुडिन, एंटेकाविर और टेलिबिवुडिन) और तीन न्यूक्लियोटाइड एनालॉग्स (एडफोविर, टेनोफोविर डिसप्रॉक्सिल, और) शामिल हैं। टेनोफोविर एलाफेनमाइड)। हालाँकि, ये दवाएं केवल एचबीवी प्रतिकृति को दबा सकती हैं; वे एचबीवी संक्रमण को खत्म नहीं कर सकते हैं, इसका मुख्य कारण हेपेटोसाइट्स में सहसंयोजक रूप से बंद परिपत्र डीएनए (सीसीडीएनए) और/या एकीकृत एचबीवी डीएनए की लगातार प्रकृति है [4]।

एचबीवी एक घिरा हुआ, गोलाकार और आंशिक रूप से डबल-स्ट्रैंडेड रिलैक्स्ड सर्कुलर डीएनए (सीडीएनए) वायरस है [5]। एचबीवी हेपाडनविरिडे परिवार से संबंधित है, जिसमें चार ओवरलैपिंग ओपन रीडिंग फ्रेम के साथ लगभग 3.2 केबी का जीनोम होता है, जो पोलीमरेज़, कोर, प्री-कोर, तीन लिफाफा/सतह प्रोटीन (बड़े, मध्य और छोटे) सहित सात प्रोटीनों को एन्कोड करता है। एक्स प्रोटीन [6-8]। आवरण और कोर प्रोटीन संरचनात्मक प्रोटीन हैं, जबकि एक्स और पोलीमरेज़ गैर-संरचनात्मक प्रोटीन हैं [8]। सोडियम टॉरोकोलेट सह-परिवहन पॉलीपेप्टाइड (एनटीसीपी) को एचबीवी [9] के लिए एक प्रवेश रिसेप्टर के रूप में प्रदर्शित किया गया है, और बातचीत मेजबान-विशिष्ट है [10]। वायरस और मेजबान प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच घटनाओं की एक जटिल श्रृंखला होती है, जो संक्रमण के परिणाम को निर्धारित करती है [11]।

इसी तरह, एचबीवी संक्रमण का परिणाम काफी हद तक वायरस-मेजबान इंटरैक्शन पर निर्भर करता है, जहां, 95 प्रतिशत प्रतिरक्षा सक्षम वयस्कों में संक्रमण साफ हो जाता है, लेकिन 90 प्रतिशत से अधिक संक्रमित नवजात शिशुओं में यह विफल हो जाता है और उनमें दीर्घकालिक संक्रमण विकसित हो जाता है [12,13] ]. प्रारंभिक संक्रमण के बाद कम से कम 6 महीने तक हेपेटाइटिस बी सतह एंटीजन (HBsAg) की निरंतर अभिव्यक्ति से क्रोनिक एचबीवी संक्रमण का पता लगाया जाता है। एचबीवी-मेजबान इंटरैक्शन, विशेष रूप से जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं पर असंगत डेटा हैं। उदाहरण के लिए, तीव्र एचबीवी-संक्रमित चिंपांज़ी [14] एचबीवी संक्रमण के वुडचुक मॉडल [15] और एचबीवी संक्रमण वाले रोगियों में इंटरफेरॉन (आईएफएन) और आईएफएन-उत्तेजित जीन (आईएसजी) को शामिल करने सहित जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की कमी। 16] एचबीवी को एक गुप्त वायरस के रूप में उजागर करता है। एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि एचबीवी पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स (पीआरआर) [17] के लिए अदृश्य रहता है, जो मेजबान की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को बाधित करने या उससे बचने की एचबीवी प्रोटीन की क्षमता के कारण हो सकता है [18-22]। विशेष रूप से, हमारे पिछले अध्ययन में, हमने इंटरफेरॉन नियामक कारक 7 (आईआरएफ -7) और आईएसजी15 का एक महत्वपूर्ण दमन देखा, साथ ही 1- या 3- दिनों में आईएफएन-उत्पादन में कोई वृद्धि नहीं हुई। ट्री श्रू मॉडल में संक्रमण के बाद [23], जो इस मॉडल में संक्रमण के प्रारंभिक चरण में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के निषेध का सूचक था।

हालाँकि, आमतौर पर मेजबान के प्रारंभिक संक्रमण के सटीक समय-बिंदु की पहचान करना मुश्किल होता है, जिससे एचबीवी संक्रमण के शुरुआती चरणों को चिह्नित करना मुश्किल हो जाता है। इसके अलावा, जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में अंतर, जो एचबीवी जीनोटाइप, संक्रमण स्थिति या मेजबान आनुवंशिकी में अंतर के कारण हो सकता है, काफी हद तक अपरिभाषित रहता है। फिर भी, कई हालिया अध्ययनों ने पीआरआर द्वारा एचबीवी की अनुभूति का संकेत दिया है, जिसमें टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) [24,25] शामिल हैं। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया कई वायरल संक्रमणों के खिलाफ प्रतिरक्षा रक्षा की पहली पंक्ति के रूप में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है [26]। टीएलआर, एक रेटिनोइक एसिड-इंड्यूसिबल जीन I (आरआईजी-आई) जैसे रिसेप्टर्स (आरएलआर), न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन (एनओडी) जैसे रिसेप्टर्स (एनएलआर) और सी-टाइप लेक्टिन रिसेप्टर्स हमलावर रोगजनकों को समझने में आवश्यक भूमिका निभाते हैं। , वायरस सहित, और एक सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू करना। इससे कई अलग-अलग सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से आईएफएन और साइटोकिन्स का संश्लेषण होता है, जिससे संक्रमण सीमित होता है और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा मिलता है [27,28]।

यद्यपि एचबीवी संक्रमण को नियंत्रित करने में अनुकूली प्रतिरक्षा की भूमिका अच्छी तरह से प्रलेखित है, इस संबंध में जन्मजात प्रतिरक्षा की भूमिका का अभी भी बड़े पैमाने पर पता लगाया जाना बाकी है [18]। इसके अलावा, एचबीवी-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं [29] के पीछे के तंत्र की जांच की जानी बाकी है, जो क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के उपचार के लिए नई रणनीतियों के विकास का मार्ग प्रशस्त कर सकता है। टीएलआर जन्मजात प्रतिरक्षा के क्रमिक रूप से संरक्षित प्रमुख अणु हैं, जो रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी) [30-32] को महसूस करके हमलावर सूक्ष्मजीवों का शीघ्र पता लगाने में शामिल होते हैं। टीएलआर प्रकार I ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन होते हैं जिनमें तीन डोमेन होते हैं: एक बाह्य कोशिकीय ल्यूसीन-रिच रिपीट डोमेन जो विशिष्ट पीएएमपी, एक एकल ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन और डाउनस्ट्रीम सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए आवश्यक एक इंट्रासेल्युलर टोल-इंटरल्यूकिन 1 रिसेप्टर डोमेन को पहचानता है [33,34]। टीएलआर सिग्नलिंग प्रो- और एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स दोनों के नियमन में शामिल है और प्रारंभिक जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा को जोड़ता है [35]। कई अध्ययनों ने एंटीवायरल तंत्र और एचबीवी प्रतिकृति के दमन के साथ टीएलआर-मध्यस्थता सिग्नलिंग के संबंध का संकेत दिया है [36,37], साथ ही एचबीवी दृढ़ता के साथ टीएलआर प्रतिक्रिया दमन [38] का भी संकेत दिया है।

इसलिए, टीएलआर एगोनिस्ट द्वारा जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की सक्रियता क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के परिणाम को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है। इसके अलावा, टीएलआर प्रशिक्षित प्रतिरक्षा को सक्रिय करने में महत्वपूर्ण ट्रिगर अणु हैं और इसका उपयोग वैक्सीन सहायक के रूप में किया जा सकता है [39-42]। पिछले अध्ययन में, एचबीवी संक्रमित माताओं के नवजात शिशुओं में प्रशिक्षित प्रतिरक्षा की घटना की सूचना दी गई थी [43]। इस प्रकार, पुराने संक्रमणों के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए एचबीवी-विशिष्ट चिकित्सीय/टीके के रूप में टीएलआर एगोनिस्ट के उपयोग की जांच की जा सकती है। इस अध्ययन में, हमने मानव और पशु मॉडल में क्रोनिक संक्रमण के दौरान टीएलआर-एचबीवी इंटरैक्शन पर ध्यान केंद्रित करके एचबीवी-होस्ट इंटरैक्शन की हमारी वर्तमान समझ पर चर्चा की है। इसके अलावा, हमने क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के दौरान मेजबान की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में सुधार के लिए टीएलआर एगोनिस्ट की इम्यूनोमॉड्यूलेटरी क्षमता पर भी ध्यान दिया है।

2. एचबीवी संक्रमण पर टीएलआर प्रतिक्रिया

यद्यपि एचबीवी संक्रमण के प्रारंभिक चरण के दौरान जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नगण्य माना जाता है, अध्ययनों की बढ़ती संख्या ने संकेत दिया है कि एचबीवी संक्रमण टीएलआर प्रतिक्रिया सहित जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है [38]। एचबीवी में एक प्रतिबंधित मेजबान सीमा होती है, जो स्वाभाविक रूप से मनुष्यों और चिंपैंजी और कुछ हद तक, पेड़ के छछूंदरों [44-46] को संक्रमित करती है, जो एचबीवी संक्रमण के प्रारंभिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया अध्ययन को भी सीमित करती है। पिछले अध्ययन में, इसोगावा एट अल। टीएलआर3, 4, 5, 7, और 9 एगोनिस्ट के एकल अंतःशिरा इंजेक्शन के 24 घंटे के भीतर एचबीवी ट्रांसजेनिक चूहों के जिगर में आईएफएन- / के शामिल होने की सूचना दी गई, जिसने एचबीवी प्रतिकृति को बाधित किया [37], जो एचबीवी विरोधी भूमिका का सुझाव देता है। ये टी.एल.आर. टीएलआर एगोनिस्ट का उपयोग करके एचबीवी प्रतिकृति का टीएलआर मध्यस्थता नियंत्रण चूहों के गैर-पैरेन्काइमल यकृत कोशिकाओं [47] में भी प्रदर्शित किया गया है।

क्रोनिक हेपेटाइटिस बी (सीएचबी) के रोगियों से प्राप्त परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) में टीएलआर 1, 2, 4 और 6 सहित टीएलआर प्रतिलेखों की स्पष्ट रूप से कम अभिव्यक्ति देखी गई। कोशिकाओं ने टीएलआर2 और टीएलआर4 एगोनिस्ट के साथ उत्तेजना के बाद एक क्षीण साइटोकिन प्रतिक्रिया भी दिखाई, जो रोगियों के प्लाज्मा एचबीएसएजी स्तर के साथ सहसंबद्ध थी [48], जो एचबीएसएजी और टीएलआर सिग्नलिंग के बीच संभावित बातचीत का सुझाव देती है। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि क्रोनिक एचबीवी संक्रमण वाले बच्चों से प्राप्त पीबीएमसी पर टीएलआर 2, टीएलआर 3 और टीएलआर 9 के लिए लिगैंड की उत्तेजना के बाद, आईएल -6, सीसीएल 3 और सीएक्ससीएल 10 [49] के उत्पादन में वृद्धि हुई थी, जो दर्शाता है टीएलआर-मध्यस्थता वाली सूजन प्रतिक्रिया का प्रेरण।

हालाँकि, टीएलआर2, टीएलआर3 और टीएलआर4 के लिए लिगेंड के साथ उत्तेजना पर, सीएचबी वाले बच्चों के पीबीएमसी ने स्वस्थ बच्चों की तुलना में काफी कम आईएफएन-उत्पादन दिखाया [49], जो एक दबी हुई आईएफएन प्रतिक्रिया का सुझाव देता है। स्वस्थ नियंत्रण वाले रोगियों की तुलना में सीएचबी वाले रोगियों के पीबीएमसी में IRAK4, TRAF3 और IRF7 सहित टीएलआर सिग्नलिंग अणुओं की काफी कम अभिव्यक्ति पाई गई [50], जो क्रोनिक एचबीवी संक्रमण में कमजोर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का सुझाव देता है। टीएलआर3 जीन में आनुवंशिक भिन्नताएं एचबीवी संक्रमण के परिणाम को प्रभावित करती पाई गईं [51,52], जो टीएलआर3 की भागीदारी को उजागर करती है। स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में, सीएचबी वाले रोगियों से प्राप्त पीबीएमसी में टीएलआर7 एमआरएनए और प्रोटीन दोनों की अभिव्यक्ति में कमी देखी गई; हालाँकि, सीएचबी वाले रोगियों में टीएलआर9 एमआरएनए अभिव्यक्ति में कमी लेकिन एक बढ़ा हुआ टीएलआर9 प्रोटीन स्तर देखा गया, जो उनके सीरम एचबीवी डीएनए के साथ सहसंबद्ध था, जो टीएलआर9 प्रोटीन अभिव्यक्ति और एचबीवी प्रतिकृति के बीच एक संभावित लिंक का सुझाव देता है [53]। एक अन्य अध्ययन में, सीएचबी [54] वाले रोगियों के पीबीएमसी में टीएलआर9 एमआरएनए और प्रोटीन दोनों की अभिव्यक्ति को कम पाया गया, जो एचबीवी संक्रमण के साथ टीएलआर9 के संबंध को उजागर करता है।

पिछले अध्ययन में सीएचबी वाले मरीजों से पीडीसी द्वारा आईएफएन के कम उत्पादन की सूचना दी गई थी, जो कि लोक्सोरिबिन, टीएलआर 7 के लिए एक लिगैंड और सीपीजी ओडीएन, टीएलआर 9 के लिए एक लिगैंड [55] के जवाब में था। इसके अलावा, कई अध्ययनों ने सीरम एचबीवी लोड [55,56] के साथ पीडीसी में पीडीसी की संख्या और टीएलआर9 की अभिव्यक्ति के बीच व्युत्क्रम सहसंबंध की सूचना दी है, जो एचबीवी संक्रमण में टीएलआर9 की एंटीवायरल भूमिका का सुझाव देता है। पिछले अध्ययन में सीएचबी [57] वाले एचबीईएजी-पॉजिटिव रोगियों से प्राप्त प्लास्मेसीटॉइड डीसी द्वारा टीएलआर 9- प्रेरित आईएफएन-उत्पादन के दमन की सूचना दी गई थी। इसके अलावा, एक हालिया अध्ययन ने सीएचबी वाले एचबीईएजी-पॉजिटिव रोगियों में पीडीसी और टीएलआर9 के पूर्वानुमानित मूल्य का संकेत दिया; IFN- उपचार के बाद, प्रतिक्रिया समूह की तुलना में रक्त डेंड्राइटिक सेल एंटीजन 2 (BDCA-2) की pDC-मध्यस्थता अभिव्यक्ति, और इम्युनोग्लोबुलिन-जैसे ट्रांसक्रिप्ट 7 (ILT7) और TLR9 mRNA की अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि हुई थी। गैर-उत्तरदाताओं का समूह [58]।

सीएचबी के रोगियों के समान, सीएचबी के वुडचुक मॉडल के ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण से भी सीमित इंट्राहेपेटिक प्रकार I आईएफएन प्रतिक्रिया का पता चला [59]। क्रोनिक हेपेटाइटिस के वुडचुक मॉडल में, स्वस्थ जानवरों की तुलना में हेपेटोसाइट्स में टीएलआर अभिव्यक्ति की एक दमनात्मक प्रवृत्ति की सूचना दी गई थी, जो क्रोनिक संक्रमण में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की हानि का सुझाव देती है [60]। हालाँकि, एक हालिया अध्ययन ने हेपेटाइटिस के वुडचुक मॉडल में एचबीवी संक्रमण के समाधान में टीएलआर2 की भूमिका का संकेत दिया है [61]। हमारे पिछले अध्ययन में, हमने ट्री श्रू मॉडल [62] में संक्रमण के 31 सप्ताह बाद आईएफएन-प्रतिक्रिया का महत्वपूर्ण दमन पाया, जिसने जीर्णता में योगदान दिया हो सकता है।

इसके अलावा, TLR3 प्रेरित नहीं था और TLR9 दबा दिया गया था [62]। विशेष रूप से, पिछले अध्ययन में सीएचबी [63] के रोगियों से एकत्र किए गए परिधीय सीडी14 प्लस मोनोसाइट्स में टीएलआर9 की अभिव्यक्ति में कमी की सूचना दी गई थी। हालांकि तंत्र अज्ञात बना हुआ है, एक पिछले अध्ययन में बताया गया है कि पेगीलेटेड आईएफएन के उत्तरदाताओं और ईटीवी उपचार के तहत टीएलआर9 अभिव्यक्ति की बहाली देखी गई, जो एचबीवी निषेध में टीएलआर9 की भूमिका का सुझाव देता है [63]। इसी तरह, पहले के एक अध्ययन में स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में पीबीएमसी और सीएचबी वाले रोगियों की यकृत कोशिकाओं में टीएलआर 3 अभिव्यक्ति में कमी देखी गई थी, जिसे आईएफएन थेरेपी द्वारा बहाल किया गया था, जो एचबीवी निषेध में टीएलआर 3 की भूमिका का सुझाव देता है [64]। टीएलआर2 और 4 हेपेटोसाइट्स [36] में एमएपीके और पीआई-3 के/एक्ट पथों को सक्रिय करके आईएफएन-स्वतंत्र तरीके से एचबीवी प्रतिकृति को रोक सकते हैं। विशेष रूप से, हाल के एक अध्ययन में प्राथमिक मानव हेपेटोसाइट्स (पीएचएच) [25] में संक्रमण के बाद टीएलआर2 सिग्नलिंग के माध्यम से एचबीवी की संवेदन और एंटी-एचबीवी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को शामिल किया गया है, जो एचबीवी संक्रमण का एक सत्यापित इन विट्रो मॉडल है [65]। क्रोनिक एचबीवी संक्रमणों [66,67] में टीएलआर2 की दबी हुई अभिव्यक्ति देखी गई है, टीएनएफ- और आईएल -6 उत्पादन की अभिव्यक्ति में काफी कमी आई है [66]।

इसके अलावा, एक हालिया अध्ययन ने एचबीवी संक्रमण [68] में टी हेल्पर 17 (टीएच17) सेल प्रतिक्रिया के नियमन में टीएलआर2 के सहयोग का प्रदर्शन किया। एचबीवी माउस मॉडल का उपयोग करते हुए, अन्य हालिया अध्ययनों ने एचबीवी-विशिष्ट सीडी8 प्लस टी-सेल प्रतिक्रियाओं को बढ़ाने में टीएलआर सिग्नलिंग की भूमिका का प्रदर्शन किया है, जो संक्रमण को नियंत्रित करते हैं [25,69]। एक अन्य अध्ययन में एचबीवी-प्रतिकृति हेपजी2.2.15 कोशिकाओं और सीएचबी वाले रोगियों के यकृत बायोप्सी नमूनों में टीएलआर7 की कम अभिव्यक्ति की सूचना दी गई; बायोप्सी नमूनों में एचबीवी डीएनए लोड और टीएलआर7 अभिव्यक्ति के बीच एक विपरीत संबंध देखा गया [70], जो एचबीवी संक्रमण में टीएलआर7 की एंटीवायरल भूमिका को उजागर करता है, जिसे टीएलआर7 एगोनिस्ट, आर837 द्वारा हेपजी2.2.15 कोशिकाओं में एचबीवी प्रतिकृति के दमन से और अधिक पुष्टि की गई थी [70] 70]. एचबीवी-ट्रांसजेनिक चूहों में, संतृप्त फैटी एसिड (एसएफए), टीएलआर 4 के लिए संभावित लिगैंड, टीएलआर 4 सिग्नलिंग में तेजी लाने के लिए दिखाए गए थे, जिसने गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग [71] के साथ सीएचबी संक्रमण में एचबीवी प्रतिकृति को रोक दिया, जिससे टीएलआर 4 की एंटीवायरल भूमिका का पता चला। एचबीवी संक्रमण. एचबीवी प्रतिकृति को बाधित करने में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की भूमिका को एचबीवी हाइड्रोडायनामिक माउस मॉडल में भी दिखाया गया है, जहां स्टिंग एगोनिस्ट, 5, {{30} डाइमिथाइलक्सैन्थेनोन -4- एसिटिक एसिड (डीएमएक्सएए) का इंट्रापेरिटोनियल टीकाकरण प्रेरित होता है। टाइप I आईएफएन जो माउस लीवर में एचबीवी डीएनए प्रतिकृति मध्यवर्ती को कम करता है [72]।

एचबीवी प्रतिकृति का समर्थन करने वाले माउस हेपेटोसाइट्स में, सीजीएएमपी या स्टिंग एगोनिस्ट के साथ स्टिंग के सक्रियण ने वायरल डीएनए को स्टिंग- और जानूस किनेज़ -1- पर निर्भर तरीके से काफी कम कर दिया [73]। कुल मिलाकर, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि जन्मजात प्रतिरक्षा एचबीवी प्रतिकृति के निषेध में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है; हालाँकि, तंत्र का पता लगाने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है। एचबीवी संक्रमण के विभिन्न मॉडलों में टीएलआर की परस्पर क्रिया को चित्र 1 (चित्र 1ए-एफ) में दिखाया गया है, जो एचबीवी संक्रमण को रोकने में टीएलआर प्रतिक्रिया की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है। इस संबंध में, हमने IL-6, CCL3, और CXCL10 [36,49,74] (चित्र 1G) के प्रेरण में IRAK4, TRAF3, और IRF7 सहित अन्य अणुओं के साथ TLR का जुड़ाव भी दिखाया है। इसलिए, सफल चिकित्सीय या निवारक हस्तक्षेप के लिए एचबीवी संक्रमण में टीएलआर प्रतिक्रियाओं की उचित समझ महत्वपूर्ण है। इसके अलावा, टीएलआर एगोनिस्ट की क्षमता, विशेष रूप से टीएलआर 7, 8 और 9 के लिए एगोनिस्ट की कई नैदानिक ​​​​परीक्षणों में जांच की जा रही है, जो मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए इम्युनोमोड्यूलेटर के रूप में आशाजनक प्रतीत होते हैं [74], अध्ययन के बाद के भाग में चर्चा की जाएगी।

चित्र 1. एचबीवी संक्रमण के विभिन्न मॉडलों में टीएलआर प्रतिक्रिया का अवलोकन। (ए) क्रोनिक एचबीवी संक्रमण वाले रोगियों में टीएलआर और इसके एडाप्टर घटकों का दमन। (बी) पेग-आईएफएन या ईटीवी थेरेपी के बाद क्रोनिक एचबीवी संक्रमण वाले रोगियों में टीएलआर की बहाली और एंटी-एचबीवी प्रतिक्रिया। (सी) टीएलआर एगोनिस्ट का उपयोग करके टीएलआर प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करना और एचबीवी-ट्रांसजेनिक चूहों में एचबीवी प्रतिकृति को रोकना। (डी) एचबीवी-संक्रमित प्राथमिक मानव हेपेटोसाइट्स (पीएचएच) में टीएलआर2 और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग घटकों द्वारा एचबीवी का निषेध। (ई) एचबीवी-संक्रमित पीएचएच में टीएलआर1/2 और टीएलआर3 एगोनिस्ट का उपयोग करने के बाद टीएलआर2 और टीएलआर3 की एंटी-एचबीवी प्रतिक्रिया। (एफ) ट्री श्रू मॉडल में क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के दौरान टीएलआर9 अभिव्यक्ति और डाउनस्ट्रीम साइटोकिन का दमन। (जी) कार्टून आईएल -6, टीएनएफ-, सीसीएल3, और सीएक्ससीएल10 के प्रेरण में आईआरएके4, टीआरएफ3 और आईआरएफ7 सहित अन्य सिग्नलिंग अणुओं के साथ टीएलआर के संबंध को दर्शाता है। संबंधित टीएलआर लिगेंड्स द्वारा टीएलआर के सक्रिय होने पर, एडाप्टर अणु चित्र 1।

एचबीवी संक्रमण के विभिन्न मॉडलों में टीएलआर प्रतिक्रिया का अवलोकन। (ए) क्रोनिक एचबीवी संक्रमण वाले रोगियों में टीएलआर और इसके एडाप्टर घटकों का दमन। (बी) पेग-आईएफएन या ईटीवी थेरेपी के बाद क्रोनिक एचबीवी संक्रमण वाले रोगियों में टीएलआर की बहाली और एंटी-एचबीवी प्रतिक्रिया। (सी) टीएलआर एगोनिस्ट का उपयोग करके टीएलआर प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करना और एचबीवी-ट्रांसजेनिक चूहों में एचबीवी प्रतिकृति को रोकना। (डी) एचबीवी-संक्रमित प्राथमिक मानव हेपेटोसाइट्स (पीएचएच) में टीएलआर2 और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग घटकों द्वारा एचबीवी का निषेध। (ई) एचबीवी-संक्रमित पीएचएच में टीएलआर1/2 और टीएलआर3 एगोनिस्ट का उपयोग करने के बाद टीएलआर2 और टीएलआर3 की एंटी-एचबीवी प्रतिक्रिया। (एफ) ट्री श्रू मॉडल में क्रोनिक एचबीवी संक्रमण के दौरान टीएलआर9 अभिव्यक्ति और डाउनस्ट्रीम साइटोकिन का दमन। (जी) आईएल-6, टीएनएफ-, सीसीएल3, और सीएक्ससीएल10 के प्रेरण में आईआरएके4, टीआरएफ3 और आईआरएफ7 सहित अन्य सिग्नलिंग अणुओं के साथ टीएलआर के संबंध को दर्शाने वाला कार्टून। संबंधित टीएलआर लिगेंड्स द्वारा टीएलआर के सक्रिय होने पर, एडाप्टर अणुओं को भर्ती किया जाता है, और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, केमोकाइन, आईएफएन और आईएसजी सक्रिय और उत्पादित होते हैं।

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