सूजन-प्रेरित एपिजेनेटिक परिवर्तनों द्वारा एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा का विनियमन

पुरानी सूजन ट्यूमर के विकास, प्रगति और मेटास्टैटिक प्रसार को बढ़ावा देती है और उपचार प्रतिरोध का कारण बनती है। आनुवंशिक परिवर्तनों का संचय और सामान्य सेलुलर नियामक प्रक्रियाओं का नुकसान न केवल कैंसर के विकास और प्रगति से जुड़ा है, बल्कि इसके परिणामस्वरूप ट्यूमर-विशिष्ट और ट्यूमर से जुड़े एंटीजन की अभिव्यक्ति भी होती है जो एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को सक्रिय कर सकते हैं। सूजन और प्रतिरक्षा तथा कैंसर कोशिकाओं की प्रतिरक्षा जांच से बचने की क्षमता के बीच यह विरोध कैंसर के विकास और उपचार के परिणामों को प्रभावित करता है। जबकि सूजन, विशेष रूप से तीव्र सूजन, टी-सेल प्राइमिंग, सक्रियण और संक्रमित ऊतकों में घुसपैठ का समर्थन करती है, पुरानी सूजन ज्यादातर प्रतिरक्षादमनकारी होती है। हालाँकि, मुख्य तंत्र जो सूजन-प्रतिरक्षा परस्पर क्रिया के परिणाम को निर्धारित करते हैं, अच्छी तरह से समझ में नहीं आते हैं। हाल के आंकड़ों से पता चलता है कि सूजन कैंसर कोशिकाओं और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के घटकों में एपिजेनेटिक परिवर्तन को ट्रिगर करती है। ये परिवर्तन कैंसर के विकास के कई पहलुओं को प्रभावित और नियंत्रित कर सकते हैं, जिनमें ट्यूमर का विकास, चयापचय स्थिति, मेटास्टैटिक प्रसार, प्रतिरक्षा पलायन और इम्यूनोसप्रेसिव या प्रतिरक्षा-सहायक ल्यूकोसाइट पीढ़ी शामिल है। इस समीक्षा में, हम प्रतिरक्षा कोशिकाओं, कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट और कैंसर कोशिकाओं में एपिजेनेटिक परिवर्तन शुरू करने में सूजन की भूमिका पर चर्चा करते हैं और सुझाव देते हैं कि चिकित्सीय परिणामों में सुधार के लिए एपिजेनेटिक हस्तक्षेप को इम्यूनोथेरेपी के साथ कैसे और कब जोड़ा जा सकता है।

पुरानी सूजन प्रतिरक्षा को प्रभावित कर सकती है, और प्रतिरक्षा प्रणाली पुरानी सूजन को भी नियंत्रित कर सकती है।

पुरानी सूजन से प्रतिरक्षा प्रणाली लगातार सक्रिय रहती है, जिससे शरीर की सामान्य प्रतिरक्षा कार्यप्रणाली प्रभावित होती है। दूसरी ओर, प्रतिरक्षा प्रणाली सूजन प्रतिक्रिया को संशोधित करके पुरानी सूजन के विकास को भी प्रभावित कर सकती है।

उदाहरण के लिए, जब शरीर किसी रोगज़नक़ से संक्रमित या घायल हो जाता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली रोगज़नक़ को हटाने और घायल ऊतकों की मरम्मत के लिए एक भड़काऊ प्रतिक्रिया शुरू करती है। हालाँकि, यदि सूजन की प्रतिक्रिया को समय पर नियंत्रित नहीं किया जा सकता है, तो यह पुरानी सूजन में विकसित हो जाएगी। इस समय, अत्यधिक सूजन प्रतिक्रिया से होने वाले नुकसान से बचने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को सूजन प्रतिक्रिया और प्रतिरक्षा विनियमन को संतुलित करने की आवश्यकता होती है।

इसके अलावा, असामान्य प्रतिरक्षा कार्य वाले कुछ लोग, जैसे इम्यूनोडेफिशिएंसी रोगी या ऑटोइम्यून बीमारियों वाले रोगी, पुरानी सूजन से ग्रस्त हैं। इसलिए, पुरानी सूजन की रोकथाम और उपचार के लिए अच्छा प्रतिरक्षा कार्य बनाए रखना बहुत महत्वपूर्ण है। इसलिए हमें रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्तांचे रोग प्रतिरोधक क्षमता को बढ़ा सकता है। सिस्टैंच में मौजूद पॉलीसेकेराइड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित कर सकते हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तनाव क्षमता में सुधार कर सकते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के जीवाणुनाशक प्रभाव को बढ़ा सकते हैं।

सिस्टैंच डेजर्टिकोला अनुपूरक पर क्लिक करें

कीवर्ड:

सूजन और जलन; एपिजेनेटिक्स; एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा; इम्यूनोथेरेपी।

परिचय

सूजन की पारंपरिक परिभाषा, उन्नीसवीं और बीसवीं सदी के रोगविज्ञानियों द्वारा स्थापित, क्षति और सूक्ष्म जीव से जुड़े आणविक पैटर्न द्वारा जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सक्रियता है, और सूजन मैक्रोफेज और न्यूट्रोफिल भर्ती और पांच कार्डिनल संकेतों की अभिव्यक्ति द्वारा इंगित की जाती है: रुबोर (लालिमा), कैलोर (गर्मी), ट्यूमर (सूजन), डोलर (दर्द), और फ़ंक्शन लक्सा (कार्य की हानि)। इसके विपरीत, टी-सेल सूजन, जिसका उपयोग ट्यूमर को "गर्म" या "ठंडा" के रूप में वर्णित करने के लिए किया जाता है, ट्यूमर इम्यूनोलॉजिस्ट द्वारा गढ़ा गया एक नया शब्द है। यद्यपि रोगजनक टी कोशिकाएं कई पुरानी सूजन संबंधी बीमारियों के महत्वपूर्ण घटक हैं, ट्यूमर के भीतर उनकी उपस्थिति आवश्यक रूप से शास्त्रीय सूजन को प्रतिबिंबित नहीं करती है, और उनकी संख्या या घनत्व हमेशा इम्यूनोथेरेपी के परिणाम से संबंधित नहीं होती है। इसके अलावा, फाइब्रोसिस, पुरानी सूजन का लगातार परिणाम, प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से टी-सेल भर्ती और प्रतिक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है।

अंत में, जिसे हम उपकला या कैंसर कोशिका-आंतरिक सूजन के रूप में संदर्भित करते हैं, वह सूजन संकेतन मार्गों से संबंधित है जो तनाव, रोगज़नक़ जोखिम, या ऑन्कोजीन सक्रियण के जवाब में इन कोशिकाओं में सक्रिय होते हैं। संक्षेप में, सूजन जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल को गहराई से संशोधित कर सकती है और एपिजेनेटिक परिवर्तन का कारण बन सकती है जो लंबे समय तक चलने वाली हो सकती है, जिसके परिणामस्वरूप न केवल अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं में बल्कि जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं (प्रशिक्षित प्रतिरक्षा) और उपकला कोशिकाओं के साथ-साथ विकृत ऊतक में भी स्मृति विकास होता है। होमियोस्टैसिस [1-3]। यह समीक्षा कैंसर कोशिकाओं और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के सेलुलर घटकों पर ध्यान केंद्रित करते हुए सूजन और एपिजेनेटिक्स और ट्यूमर प्रतिरक्षा चोरी पर उनके प्रभावों के बीच बातचीत का विवरण देगी। हम यह भी चर्चा करते हैं कि कैंसर की रोकथाम और उपचार को बेहतर बनाने के लिए इन कनेक्शनों को कैसे लक्षित किया जा सकता है।

एपिजेनेटिक परिवर्तन शुरू करने में सूजन की भूमिका

हिस्टोन संशोधन, डीएनए मिथाइलेशन और नॉनकोडिंग आरएनए (एनसीआरएनए) जीन अभिव्यक्ति के मास्टर नियामक के रूप में उभरे हैं। डीएनए को न्यूक्लियोसोम नामक संरचनाओं में व्यवस्थित किया जाता है, जिसमें डीएनए हिस्टोन प्रोटीन के एक ऑक्टेमर के चारों ओर लिपटा होता है। प्रत्येक हिस्टोन की एक लंबी पूंछ होती है जिसे फॉस्फोराइलेशन, एसिटिलेशन, मिथाइलेशन, सुमॉयलेशन और यूबिकिटिनॉयलेशन द्वारा पोस्टट्रांसलेशनल रूप से संशोधित किया जा सकता है, और ये संशोधन क्रोमैटिन संघनन और जीन प्रतिलेखन को प्रभावित करते हैं [4]। लाइसिन एसिटिलेशन सकारात्मक चार्ज को निष्क्रिय कर देता है, जबकि फॉस्फोराइलेशन नकारात्मक चार्ज जोड़ता है, जिसके परिणामस्वरूप क्रोमैटिन संघनन कम हो जाता है और प्रतिलेखन बढ़ जाता है [5, 6]। हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ (एचएटी), जैसे कि पी300/सीबीपी, हिस्टोन पूंछ में विशिष्ट लाइसिन अवशेषों के एसिटिलेशन को उत्प्रेरित करते हैं। पी300/सीबीपी, विशेष रूप से, लाइसिन 27 (एच3के27) पर हिस्टोन 3 को एसिटिलेट करने के लिए प्रोटीन के ट्राइथोरैक्स समूह के साथ सहयोग करता है, एक संशोधन जो अंततः विकास के दौरान विशिष्ट जीन के सक्रियण को बढ़ावा देता है [7]। हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ (एचडीएसी) हिस्टोन पूंछ में लाइसिन अवशेषों से एसिटाइल समूहों को हटाकर एचएटी के प्रभावों को रोकता है, जिसके परिणामस्वरूप ट्रांसक्रिप्शनल दमन होता है। एचडीएसी में शास्त्रीय परिवार के सदस्य शामिल हैं, जिनके पास जिंक-निर्भर उत्प्रेरक साइट है, और "मूक सूचना नियामक 2-संबंधित प्रोटीन" (सिर्टुइन्स) [8], जो एनएडी प्लस पर निर्भर हैं। हिस्टोन का मिथाइलेशन दमनकारी या सक्रिय हो सकता है, यह अवशेष के मिथाइलेटेड होने पर निर्भर करता है।

लाइसिन 27 (H3K27me3) पर हिस्टोन H3 का ट्राइमेथिलेशन, जेस्ट होमोलॉग 2 (EZH2) के हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ (HMT) एन्हांसर द्वारा मध्यस्थ, पॉलीकॉम्ब दमनकारी कॉम्प्लेक्स 2 का एक सदस्य, ट्रांसक्रिप्शनल दमन [9] से जुड़ा हुआ है। ये संशोधन प्रतिलेखन कारकों (टीएफ) सहित प्रोटीन की भर्ती को प्रभावित करते हैं, और क्रोमैटिन घनत्व और पहुंच को नियंत्रित करने वाले प्रोटीन परिसरों के बंधन में हस्तक्षेप करते हैं [10]। ग्वानिन अवशेषों (सीपीजी साइटों) से सटे साइटोसिन अवशेषों पर डीएनए मिथाइलेशन पूरे जीनोम में अक्सर होता है। यह प्रतिक्रिया डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ (डीएनएमटी) जैसे डीएनएमटी3ए और डीएनएमटी3बी द्वारा उत्प्रेरित होती है, जो अनमेथिलेटेड डीएनए के डे नोवो मिथाइलेशन के लिए जिम्मेदार हैं। टीएफ को प्रमोटरों से जुड़ने से रोकने के अलावा, डीएनए मिथाइलेशन डीएनए मिथाइल-बाइंडिंग डोमेन-युक्त प्रोटीन के बंधन को जन्म दे सकता है, जो एचडीएसी और एचएमटी युक्त दमनकारी परिसरों की भर्ती करके जीन प्रतिलेखन को रोकता है [11]।

प्रतिरक्षा प्रणाली कैंसर की शुरुआत और प्रगति का समर्थन या दमन कर सकती है। एपिजेनेटिक परिवर्तन, जो डीएनए अनुक्रम में बदलाव के बिना क्रोमैटिन संरचना और जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन होते हैं, ट्यूमर दबाने वाले जीन को शांत करके या ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंग को सक्रिय करके ट्यूमरजेनसिस में एक मौलिक भूमिका निभाते हैं। पुरानी सूजन से प्रभावित उपकला कोशिकाएं और कैंसर कोशिकाएं डीएनए मिथाइलेशन और हिस्टोन संशोधनों को बदल देती हैं, जो दर्शाता है कि सूजन के परिणामस्वरूप एपिजेनेटिक परिवर्तन होते हैं। इसके अलावा, एपिजेनेटिक संशोधन प्रतिरक्षा कोशिका विभेदन, सक्रियण और विशेष रूप से स्मृति विकास के दौरान होते हैं और सूजन संबंधी साइटोकिन्स के उत्पादन पर स्पष्ट प्रभाव डालते हैं। इसके अलावा, यह भी देखा गया कि कैंसर कोशिकाएं प्रतिरक्षा पहचान और अस्वीकृति से बचने के लिए प्रतिरक्षा संबंधी जीनों को स्वदेशी रूप से शांत कर देती हैं।

सूजन-प्रेरित एपिजेनेटिक परिवर्तनों के अंतर्निहित आणविक तंत्र

पर्याप्त मात्रा में महामारी विज्ञान डेटा, साथ ही इन विवो और इन विट्रो अध्ययन हैं, जो सूजन और एपिजेनेटिक परिवर्तनों के बीच संबंध की पुष्टि करते हैं [12-17]। एक तंत्र जिसके द्वारा सूजन एपिजेनोम को प्रभावित कर सकती है वह है कोशिका की चयापचय स्थिति में परिवर्तन करना। इसके अलावा, दीर्घायु, कैंसर और प्रतिरक्षा प्रणाली पर आहार या कैलोरी प्रतिबंध के प्रभाव इन कारकों की हिस्टोन संशोधन क्षमताओं से जुड़े हुए हैं [18-20]। सक्रिय होने पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं का चयापचय बदल जाता है, और बदले में, सक्रिय प्रतिरक्षा कोशिकाएं आसपास के ऊतकों में चयापचय प्रक्रियाओं को नियंत्रित करती हैं [21]। परिवर्तित डीएनए मिथाइलेशन, हिस्टोन संशोधन, और अव्यवस्थित miRNA अभिव्यक्ति प्रत्येक को ग्लूकोज/लिपिड होमियोस्टेसिस में सक्रिय रूप से शामिल अंगों में बिगड़ा चयापचय कार्यों से जोड़ा गया है [22]।

इस तरह के परिवर्तन मोटे और टाइप 2 मधुमेह (टी2डीएम) व्यक्तियों [23, 24] में भी पाए गए हैं, जिनमें उन्हें पुरानी सूजन और कैंसर के विकास में सहायता करते देखा गया है। हेपेटिक स्टीटोसिस सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (एसटीएटी) 3 सक्रियण के सक्रियकर्ताओं से जुड़ा हुआ है, और सक्रिय एसटीएटी 3 एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस को प्रेरित करके और माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि को कम करके चयापचय को नियंत्रित कर सकता है [25]। कई एपिजेनेटिक एंजाइमों को अपनी गतिविधि के लिए चयापचय मध्यवर्ती की आवश्यकता होती है [26]। एस-एडेनोसिल मेथिओनिन (एसएएम) डीएनएमटी और एचएमटी के लिए एक आवश्यक सहकारक है, जबकि एस-एडेनोसिल होमोसिस्टीन एक अवरोधक है। एसएएम का उत्पादन कार्बन चयापचय और मिथाइल समूह दाताओं (यानी, फोलेट) के आहार सेवन के माध्यम से होता है। हाल ही में, यह दिखाया गया कि कैंसर कोशिकाएं मेथियोनीन का सेवन करके सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं में मेथियोनीन चयापचय को बाधित करती हैं और मेथियोनीन ट्रांसपोर्टर एसएलसी43ए2 की उच्च अभिव्यक्ति के माध्यम से इस अमीनो एसिड के लिए टी कोशिकाओं से प्रतिस्पर्धा करती हैं। CD8 प्लस T कोशिकाओं में मेथिओनिन और मिथाइल डोनर SAM के कम इंट्रासेल्युलर स्तर के परिणामस्वरूप H3K79me2 का नुकसान हुआ, जिससे STAT5 का स्तर कम हो गया और T-सेल प्रतिरक्षा ख़राब हो गई [27]।

एचडीएम और टेन-इलेवन ट्रांसलोकेशन मिथाइलसिटोसिन डाइअॉॉक्सिनेज प्रोटीन एक सहकारक के रूप में अल्फा-कीटोग्लूटारेट, एक टीसीए चक्र मध्यवर्ती का उपयोग करते हैं [28, 29]। एसिटाइल-सीओए (एसी-सीओए) ग्लूकोज चयापचय द्वारा निर्मित होता है और एचएटी के लिए एक महत्वपूर्ण सहकारक है। NAD प्लस HDAC SIRT1 के लिए एक आवश्यक सहकारक है, और SIRT1 को चयापचय संबंधी विकारों से जोड़ा गया है। इस संबंध में, एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस का समर्थन करने और आईएफएन उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए सक्रिय टी कोशिकाओं में लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज ए (एलडीएचए) प्रेरित होता है। एलडीएचए हिस्टोन एसिटिलीकरण और आईएफएनजी प्रतिलेखन को बढ़ाने के लिए एसी-सीओए की उच्च सांद्रता बनाए रखता है [30]।

इसके अलावा, डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए ब्रेक की शुरूआत, जो उम्र बढ़ने और पुरानी सूजन के दौरान जमा होती है, जिसके परिणामस्वरूप डीएनए क्षति की साइटों पर एपिजेनेटिक मॉड्यूलेटर SIRT1, EZH2, DNMT1 और DNMT3b की भर्ती होती है [9, 17, 31, 32]।

ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण घटकों का स्वदेशी विनियमन

जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं, मैक्रोफेज और एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं

संक्रमण, कोशिका क्षति, या ऊतक संरचना में गड़बड़ी की तत्काल प्रतिक्रिया जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा तय की जाती है, जिसमें उपकला कोशिका बाधाएं और प्रतिरक्षा कोशिकाएं शामिल होती हैं, जिनमें मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल, डेंड्राइटिक कोशिकाएं (डीसी), और प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिकाएं शामिल हैं। . इस प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप शास्त्रीय सूजन होती है, जिसमें ऊपर वर्णित पांच लक्षण शामिल हैं [33-35]। ऊतक-निवासी मैक्रोफेज, डीसी और मस्तूल कोशिकाएं आमतौर पर कीमोअट्रेक्टेंट्स, साइटोकिन्स और सूजन मध्यस्थों के उत्पादन के माध्यम से टोल-जैसे और नोड-जैसे रिसेप्टर्स (एनएलआर) द्वारा रोगज़नक़ या क्षति-संबंधित आणविक पैटर्न की पहचान पर तीव्र सूजन प्रतिक्रियाएं शुरू करती हैं। जो सूजन के प्रमुख लक्षणों को प्रेरित करते हैं और चोट या संक्रमण के स्थल पर जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती करते हैं [36]। ये कोशिकाएं, विशेष रूप से डीसी, एंटीजन लेने के बाद अंतर करती हैं, जिसे बाद में अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं में प्रस्तुत किया जा सकता है, जिससे उन कोशिकाओं की सक्रियता और भर्ती हो सकती है। इस बिंदु पर, सूजन संबंधी प्रतिक्रिया अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा कायम रखी जा सकती है, जो प्रतिरक्षा स्मृति को भी बनाए रखती हैं। एपिजेनेटिक प्रोग्राम आणविक तंत्र को नियंत्रित करते हैं जो प्रतिरक्षाविज्ञानी स्मृति को नियंत्रित करते हैं। हाल ही में, यह दिखाया गया कि एपिजेनेटिक प्रोग्रामिंग जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं में मेमोरी-जैसे फेनोटाइप को भी नियंत्रित कर सकती है।

जन्मजात कोशिकाओं द्वारा उत्पन्न प्रारंभिक भड़काऊ प्रतिक्रिया आसपास के सूक्ष्म वातावरण में उपकला, एंडोथेलियल और मेसेनकाइमल कोशिकाओं को भी प्रभावित करती है और उन कोशिकाओं में क्रोमैटिन रिप्रोग्रामिंग में योगदान करती है [2, 3, 37]। साइटोकिन्स एपिथेलियल और मेसेनकाइमल कोशिकाओं में विशिष्ट सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करते हैं जिसके परिणामस्वरूप अधिक केमोकाइन और साइटोकिन्स का उत्पादन होता है और साथ ही एपिथेलियल या मेसेनकाइमल कोशिका प्रसार होता है। प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियां प्रभावित उपकला कोशिकाओं के भीतर लिपिड, प्रोटीन और डीएनए को नुकसान पहुंचाती हैं, जिससे विभिन्न तनाव प्रतिक्रिया पथ सक्रिय हो जाते हैं। इन प्रतिक्रिया मार्गों द्वारा सक्रिय किए गए मुख्य टीएफ bZIP प्रोटीन के एपी -1 और सीआरईबी परिवारों के सदस्य हैं, एसटीएटी जैसे एसटीएटी1 और एसटीएटी3, और एनएफ-κबी परिवार के सदस्य हैं, जो एचडीएसी और एचएटी द्वारा विनियमित और अक्सर विनियमित होते हैं। . इसके अलावा, एपिजेनेटिक प्रक्रियाएं जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विकास और भेदभाव में मौलिक भूमिका निभाती हैं, हालांकि इन भूमिकाओं से संबंधित ज्ञान उन भूमिकाओं की तुलना में सीमित है जो अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विकास और भेदभाव को प्रभावित करते हैं। दो उदाहरण हैं मैक्रोफेज ध्रुवीकरण में एपिजेनेटिक कारकों की भूमिका [31, 38] और जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं में मेमोरी-जैसे फेनोटाइप का विकास, जिसे एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग [1] के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। सक्रिय और दमनकारी क्रोमैटिन चिह्न मैक्रोफेज ध्रुवीकरण फेनोटाइप [39] के अनुसार प्रमुख साइटोकिन जीन की अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए जाने जाते हैं।

एक अन्य अध्ययन में सुझाव दिया गया है कि मोटापे में एम{{0}जैसे फेनोटाइप से एम1-जैसे फेनोटाइप में रूपांतरण को डीएनएमटी3बी द्वारा नियंत्रित किया जाता है [40]। विशेष रूप से, स्टीयरिक एसिड के जवाब में, DNMT3b अभिव्यक्ति मैक्रोफेज में प्रेरित होती है और इसके बाद DNMT3b को पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर गामा 1 (PPAR 1) के प्रमोटर से बांध दिया जाता है, जो मैक्रोफेज ध्रुवीकरण का एक प्रमुख नियामक है। यह Ppar 1 प्रमोटर के हाइपरमेथिलेशन की ओर जाता है और संभवतः फेनोटाइपिक स्विच में योगदान देता है [40]।

इसके अलावा, मैक्रोफेज में, ऑर्निथिन डिकार्बोक्सिलेज़, जो पॉलीमाइन संश्लेषण में एक आवश्यक एंजाइम है, हेलिकोबैक्टर पाइलोरी और सिट्रोबैक्टर रोडेंटियम संक्रमण के दौरान रोगाणुरोधी एम 1- जैसी प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है, जो कि प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन जीन के संवर्धक और प्रवर्तक दोनों में हिस्टोन संशोधनों को विनियमित करता है। 41]। ग्लूकोज की उपलब्धता की कमी साइटोप्लाज्मिक एनएडीएच: एनएडी प्लस अनुपात को कम कर देती है और एनएडी (एच)-संवेदनशील ट्रांसक्रिप्शनल कोरप्रेसर सीटीबीपी को पी300 से जोड़ने को बढ़ावा देती है, जो बदले में पी65/ के विनियमन के माध्यम से प्रिनफ्लेमेटरी जीन प्रमोटरों के लिए पी300 और एनएफ-κबी के बंधन को अवरुद्ध कर देती है। रिले एसिटिलीकरण[42]। एनएडी प्लस स्तर भी सिर्टुइन (उदाहरण के लिए, एसआईआरटी 1 और एसआईआरटी 2) गतिविधि को नियंत्रित करता है, जो लाइसिन 310 [43, 44] पर पी 65 / रिले के डीएसेटाइलेशन के माध्यम से एनएफ-κबी पी 65 / रिले सक्रियण को प्रभावित करता है। ये संशोधन, जो एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम गतिविधि को भी प्रभावित करते हैं, दर्शाते हैं कि कैसे मेटाबोलाइट्स एपिजेनेटिक तंत्र के माध्यम से जन्मजात प्रतिरक्षा को नियंत्रित करते हैं [31, 44]।

अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाएँ: टी कोशिकाएँ और बी कोशिकाएँ

अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं अत्यधिक विशिष्ट होती हैं और प्रतिरक्षा स्मृति के कारण दीर्घकालिक सुरक्षा प्रदान करती हैं जो प्रतिक्रियाओं को याद करने में सक्षम बनाती है। एंटीजन रिसेप्टर्स (क्रमशः बीसीआर और टीसीआर) व्यक्त करने वाले भोले बी और टी लिम्फोसाइट्स लिम्फ नोड्स में रहते हैं। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं प्रस्तुत एंटीजन के लिए विशिष्ट लिम्फोसाइटों को सक्रिय करती हैं, जिससे लिम्फोसाइटों का प्रसार होता है और प्रभावकारी कोशिकाओं में उनका विभेदन होता है। Naive CD4 प्लस और CD8 प्लस T कोशिकाएं एंटीजन को पहचानती हैं जो क्रमशः प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (MHC) II या I द्वारा प्रस्तुत किए जाते हैं। जब भोली सीडी4 प्लस टी कोशिकाएं एमएचसी II-बाउंड एंटीजन का सामना करती हैं, तो घटनाओं का एक सिलसिला शुरू हो जाता है, जिसमें विभिन्न टीएफ का सक्रियण और स्थानांतरण शामिल है। जीन अभिव्यक्ति में ये परिवर्तन यह निर्धारित करते हैं कि क्या भोली टी सहायक (एच) कोशिकाएं Th1, Th2, Th17, या Treg कोशिकाएं बन जाती हैं। यद्यपि ईटीएफ टी-सेल भाग्य निर्धारण में महत्वपूर्ण हैं, इन ट्रांसक्रिप्शनल परिवर्तनों का अधिक स्थिर नियंत्रण डीएनए मिथाइलेशन, हिस्टोन संशोधनों, एनसीआरएनए और क्रोमैटिन रीमॉडलिंग सहित एपिजेनेटिक तंत्र के माध्यम से प्राप्त किया जाता है। [45] भोले CD4 प्लस T कोशिकाओं और Th2 कोशिकाओं को IFng लोकस पर H3K27me3, एक दमनकारी हिस्टोन संशोधन की उपस्थिति की विशेषता है, जबकि Th1 कोशिकाएं H3K4me2 के बढ़े हुए स्तर को दिखाती हैं, जो एक हिस्टोन मार्कर है जो सक्रिय रूप से हस्तांतरित क्रोमैटिन से जुड़ा होता है, उसी लोकस पर। ].

मेमोरी सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं में भोले सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं की तुलना में आईएफएनजी लोकस पर डायएसिटिलेटेड हिस्टोन एच3 का स्तर बढ़ गया है, जिसमें जीन-विशिष्ट एसिटिलेशन की डिग्री सीधे रिकॉल प्रतिक्रिया की दक्षता के लिए आनुपातिक है [47]। इसके अलावा, डीएनएमटी अवरोधक 5-एज़ासीटिडाइन के साथ टी-सेल लाइनों के उपचार से आईएल-2 और आईएफएन- [48, 49] का उत्पादन होता दिखाया गया है। टी-बेट को आईएफएनजी प्रमोटर से बांधने से एचडीएसी का विस्थापन होता है और एचएटी की भर्ती होती है, जिससे आईएफएनजी प्रतिलेखन की अनुमति मिलती है और Th1 सेल भेदभाव में योगदान होता है [50]। Th17 सेल वंश के बारे में, STAT3 को Il17a और Il17b प्रमोटरों से जुड़ते और हिस्टोन एसिटिलीकरण को प्रेरित करते हुए दिखाया गया है, जिससे इन जीनों के प्रतिलेखन को उत्तेजित किया जाता है [51]। बी सेल प्रसार और विभेदन को हिस्टोन संशोधनों द्वारा भी नियंत्रित किया जाता है, जैसा कि ल्यूपस-प्रोन माउस मॉडल [52, 53] में बी सेल संख्या को नियंत्रित करने के लिए एचडीएसी अवरोधक (एचडीएसीआई) पैनोबिनोस्टेट की क्षमता द्वारा सुझाया गया है। इसके अलावा, EZH2 जर्मिनल सेंटर निर्माण, बी सेल विभेदन विनियमन, प्लाज्मा सेल चयापचय और एंटीबॉडी उत्पादन के लिए आवश्यक है [54, 55]। पोषण और ऊर्जा की स्थिति भी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के एपिजीनोम को प्रभावित करती है। विभिन्न मेटाबोलाइट्स के परिवर्तनीय स्तर क्रोमैटिन संशोधक और डीएनएमटी की एंजाइमेटिक गतिविधि को प्रभावित करके क्रोमैटिन स्थिति और डीएनए मिथाइलेशन को प्रभावित करते हैं। प्रतिरक्षा कोशिकाओं में ग्लाइकोलाइसिस और -ऑक्सीकरण बढ़ने से एसी-सीओए का इंट्रासेल्युलर स्तर बढ़ जाता है, जिसे जब एचएटी द्वारा समूह दाता के रूप में उपयोग किया जाता है, तो एक आरामदायक, अधिक ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय क्रोमैटिन अवस्था का कारण बनता है।[53] इसके अलावा, EZH2 एपिजेनेटिक रूप से टी-सेल भेदभाव और ट्रेग सेल फ़ंक्शन को नियंत्रित करता है, और टी कोशिकाओं में इसके मॉड्यूलेशन को प्रतिरक्षा जांच बिंदु थेरेपी (आईसीटी) की प्रभावकारिता में सुधार करने के लिए दिखाया गया है [56-58]।

टी-सेल थकावट में क्रोमैटिन संगठन की भी केंद्रीय भूमिका होती है। क्रोनिक एलसीएमवी संक्रमण मॉडल के अलावा, ट्यूमर मॉडल ने टी-सेल थकावट में एपिजेनेटिक संशोधनों की भूमिका की पुष्टि की है। ATAC-seq ने दिखाया कि एक सुसंगत क्रोमेटिन रीमॉडलिंग प्रोग्राम प्रभावकारी टी कोशिकाओं को समाप्त हो चुकी टी कोशिकाओं में बदलने पर हावी रहा, जो मेमोरी टी-सेल निर्माण कार्यक्रम से अनुपस्थित था।[59] दो अलग-अलग थकावट-संबंधित क्रोमैटिन अवस्थाएँ हैं, एक जिसमें टी-सेल थकावट को उलटा किया जा सकता है और एक जिसमें टी-कोशिकाएँ स्थायी रूप से समाप्त हो जाती हैं [59]।

fibroblasts

ऊतक-निवासी फ़ाइब्रोब्लास्ट प्रमुख कोशिका प्रकारों में से एक के रूप में उभर रहे हैं जो लगातार संक्रमण, सूजन और कैंसर के दौरान स्थानीय प्रतिरक्षा कोशिका प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं [60-62]। फ़ाइब्रोब्लास्ट कार्यात्मक रूप से भिन्न आबादी वाली विषम कोशिकाएं हैं। दिलचस्प बात यह है कि प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने की उनकी व्यापक क्षमता संदर्भ-निर्भर तरीके से भिन्न होती है। इसके अलावा, उनके फेनोटाइप उनके मूल ऊतक, रोग और सूजन के प्रकार के अनुसार भिन्न होते हैं। फ़ाइब्रोब्लास्ट के प्रतिरक्षाविज्ञानी गुण भी विविध हैं, जिनमें पुरानी सूजन में सूजन वाले वातावरण का रखरखाव, प्रतिरक्षा कोशिका भर्ती, और प्रतिरक्षादमन के लिए एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की सक्रियता, प्रतिरक्षा कोशिका बहिष्करण और संक्रमित कोशिकाओं का एनकैप्सुलेशन शामिल है [60, 63-66] . कैंसर से जुड़े फ़ाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) सीसी-केमोकाइन लिगैंड (सीसीएल) 2, सीसीएल5, सीएक्ससी केमोकाइन लिगैंड (सीएक्ससीएल) 8, सीएक्ससीएल12, चिटिनास जैसे केमोकाइन और साइटोकिन्स का उत्पादन करके ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में अनुकूली और जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती कर सकते हैं। 14}}जैसे प्रोटीन 1 (सीएचआई3एल1) और आईएल-6 [61, 62, 67-69]। सीएएफ एंटीजन-निर्भर विलोपन के माध्यम से टी-सेल डिसफंक्शन में योगदान कर सकते हैं, जिसमें सीएएफ एमएचसी वर्ग I के माध्यम से एंटीजन पेश करते हैं, जबकि उनके पीडी-एल 1/2 और एफएएस लिगैंड को क्रमशः पीडी {28}} और टी कोशिकाओं पर एफएएस के साथ जोड़ते हैं। सीएएफ परिवर्तनकारी वृद्धि कारक और सीएक्ससीएल12 [61, 67, 70] का उत्पादन करके सक्रिय रूप से टी कोशिकाओं को ट्यूमर से बाहर कर देता है। अंत में, सीएएफ नियामक टी कोशिकाओं (ट्रेग्स) और आईजीए प्लस कोशिकाओं को बनाए रखने और भर्ती करके, एक दमनकारी फेनोटाइप की ओर मैक्रोफेज को ध्रुवीकृत करके, और एंटीजन पेश करने और अनुकूली प्रतिरक्षा को सक्रिय करने के लिए डीसी की क्षमता को कम करके इम्यूनोस्प्रेसिव ट्यूमर वातावरण में योगदान देता है [61, 68]। इसके अलावा, हाइपोक्सिया प्रोस्टेट कैंसर फ़ाइब्रोब्लास्ट्स [67] द्वारा केमोकाइन अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है और स्तन कैंसर में सामान्य फ़ाइब्रोब्लास्ट्स के एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप एक प्रोग्लाइकोलाइटिक, सीएएफ-जैसा ट्रांस्क्रिप्टोम [71] होता है।

ये सीएएफ लैक्टेट और पाइरूवेट उत्पादन और कैंसर कोशिकाओं के ईंधन बायोसिंथेटिक मार्गों की ओर एक चयापचय बदलाव प्रदर्शित करते हैं। इसके अलावा, लैक्टेटेमेडियेटेड एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग मानव अग्न्याशय सीएएफ के गठन को नियंत्रित करता है और उनकी साइटोकिन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है [72]। सीएएफ आम तौर पर ऊतक-निवासी फ़ाइब्रोब्लास्ट की तुलना में जीन अभिव्यक्ति में गहरा परिवर्तन प्रदर्शित करता है, जिसे कैंसर के विकास के दौरान सीएएफ में एपिजेनेटिक परिवर्तनों के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है, क्योंकि आमतौर पर ठोस ट्यूमर से पृथक सीएएफ में कोई आनुवंशिक परिवर्तन नहीं पाया जाता है [73-75]। हालाँकि, बचपन और शिशु तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में, अस्थि मज्जा मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाओं में कुछ आनुवंशिक परिवर्तन देखे गए थे [76, 77]। जैसा कि सूजन संबंधी बीमारियों में देखा गया है, प्रत्येक सीएएफ उप-जनसंख्या की अनूठी विशेषताओं का रखरखाव ट्यूमर फ़ाइब्रोब्लास्ट के एपिजेनेटिक इंप्रिंटिंग द्वारा संचालित किया जा सकता है। दरअसल, सीएएफ अलग डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न प्रदर्शित करते हैं, जो उनके रोग संबंधी गुणों को बनाए रखते हैं [78, 79]। इसलिए, एपिजेनेटिक संशोधक का उपयोग करके सीएएफ को लक्षित करना सीएएफ फेनोटाइप को इम्यूनोसप्रेसिव से इम्यूनोस्टिमुलेटरी में बदलने के लिए एक आशाजनक उपकरण हो सकता है।

कैंसर कोशिकाओं का एपिजेनेटिक विनियमन

एबरैंट एपिजेनेटिक परिवर्तन कैंसर सहित विभिन्न बीमारियों के रोगजनन में योगदान करते हैं [80]। एबर्रैंट डीएनए मिथाइलेशन कैंसर की शुरुआत और प्रगति में शामिल है। विशेष रूप से, कैंसर कोशिकाओं में डीएनए मिथाइलेशन के साथ-साथ फोकल हाइपरमेथिलेशन का वैश्विक नुकसान होता है, विशेष रूप से प्रमोटर सीपीजी द्वीपों पर [81-83]। ट्यूमर को दबाने वाले जीनों में सीपीजी द्वीपों के हाइपरमेथिलेशन से वे शांत हो सकते हैं और अंततः कैंसर के विकास में योगदान कर सकते हैं। हालाँकि, यहाँ, हमने अपनी चर्चा एपिजेनेटिक परिवर्तनों पर केंद्रित की है जो कैंसर कोशिकाओं को प्रतिरक्षा निगरानी और अस्वीकृति से बचने की अनुमति देती है। प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा विनाश से बचने की क्षमता एक कैंसर पहचान है[84,85]। जन्मजात और अनुकूली दोनों प्रतिरक्षा कोशिकाएं कैंसर कोशिकाओं को सीधे मारने में संलग्न हो सकती हैं। तथाकथित कैंसर-प्रतिरक्षा चक्र [86, 87] में कई प्रक्रियाओं के लिए एपिजेनेटिक तंत्र महत्वपूर्ण हैं। यहां, हम कैंसर कोशिका-आंतरिक एपिजेनेटिक संशोधनों के प्रभाव पर चर्चा करते हैं। प्रतिरक्षा कोशिका-मध्यस्थ हत्या के लिए कैंसर कोशिकाओं को कुछ आणविक विशेषताओं को व्यक्त करने की आवश्यकता होती है, जिसमें मृत्यु रिसेप्टर्स, तनाव-प्रेरित लिगेंड, एमएचसी-आई अणु, अक्षुण्ण एंटीजन प्रस्तुति मशीनरी और ट्यूमर से जुड़े एंटीजन शामिल हैं। प्रतिरक्षा कोशिका-मध्यस्थता वाले कैंसर कोशिका हत्या में एंटीजन-निर्भर और एंटीजन-स्वतंत्र प्रक्रियाएं शामिल होती हैं। पूर्व को मुख्य रूप से सीडी8 प्लस और सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं द्वारा निष्पादित किया जाता है, जबकि बाद को मुख्य रूप से एनके कोशिकाओं द्वारा निष्पादित किया जाता है [32, 88]। टी कोशिकाओं को प्रभावी ढंग से कैंसर कोशिका को मारने के लिए, बाद वाले को एमएचसी-आई अणुओं के माध्यम से इसकी सतह पर ट्यूमर से जुड़े इम्युनोजेनिक पेप्टाइड्स को संसाधित करना और प्रस्तुत करना होगा। ऐसा करने के लिए, कैंसर कोशिकाओं में पूरी तरह से सक्रिय एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति मशीनरी (एजीपीपीएम) होनी चाहिए। एनके कोशिका-मध्यस्थता कैंसर कोशिका हत्या तब सक्रिय होती है जब एक कैंसर कोशिका एमएचसीआई नकारात्मक होती है और कैंसर कोशिका को मृत्यु रिसेप्टर्स, जैसे फास लिगैंड रिसेप्टर और टीएनएफ रिसेप्टर, और इसकी सतह पर विभिन्न तनाव-प्रेरित लिगैंड को व्यक्त करने की आवश्यकता होती है [89]। एपिजेनेटिक प्रक्रियाएं कैंसर कोशिकाओं की प्रतिरक्षा पहचान और हत्या से बचने की क्षमता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं।

उदाहरण के लिए, डीएनए मिथाइलेशन और कुछ हिस्टोन संशोधन एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति में शामिल विभिन्न जीनों के साथ-साथ ट्यूमर से जुड़े एंटीजन जीन, एमएचसी वर्ग I और II जीन, और कॉस्टिम्युलेटरी अणु जीन को शांत करने में योगदान करते हैं [90, 91]। इस संबंध में, एचडीएसीआईएस या एचएटी एक्टिवेटर्स जैसे एपिजेनेटिक थेरेपी के साथ कैंसर कोशिकाओं के उपचार से एनके सेल लिगैंड्स [92] और एजीपीपीएम घटकों का विनियमन होता है, जिसमें ट्यूमर से जुड़े एंटीजन, कैंसर-वृषण एंटीजन, इम्यूनोप्रोटेसोम सबयूनिट, पेप्टाइड ट्रांसपोर्टर, एनएलआरसी5 शामिल हैं। , और एमएचसी वर्ग I और II अणु[90]। उदाहरण के लिए, डीएनएमटी की कमी वाले कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं में मिथाइलेशन में कमी और एमएचसी वर्ग I जीन और एनके सेल लिगेंड्स की अभिव्यक्ति में वृद्धि देखी गई है [93]। इसके अलावा, हमने पाया कि दो अलग-अलग डीएनए-हानिकारक दवाएं, प्लैटिनॉइड ऑक्सिप्लिप्टिन, और टोपोइज़ोमेरेज़ अवरोधक माइटॉक्सेंट्रोन, एमएचसी-आई एजीपीपीएम को एनएफ-κबी और पी300/सीबीपी की सक्रियता पर निर्भर तरीके से एक अपूर्ण रूप से समझे जाने वाले तंत्र के माध्यम से दृढ़ता से अपग्रेड करते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की रिहाई पर। NF-κB और p300 के पृथक्करण या निषेध ने कीमोथेरेपी-प्रेरित MHC-I AgPPM अपग्रेडेशन को रोका, CD8 प्लस CTL को पुन: सक्रिय करके कम MHC-I-व्यक्त करने वाले ट्यूमर की अस्वीकृति को निरस्त किया। मानव EP300 लोकस में फ़ंक्शन के नुकसान और लाभ दोनों उत्परिवर्तन को ट्यूमर की प्रगति को बढ़ाने के लिए वर्णित किया गया था, जो संदर्भ-निर्भर ट्यूमर-दमनकारी या ऑन्कोजेनिक कार्यों का सुझाव देता है [94, 95]। मानव कैंसर में EP300 का डाउनरेगुलेशन कम MHC-I AgPPM अभिव्यक्ति और नियोएंटीजन मात्रा और प्रस्तुति में परिवर्तन से जुड़ा था [90]। सामूहिक रूप से, ये अध्ययन पुष्टि करते हैं कि एपिजेनेटिक प्रक्रियाएं कैंसर कोशिकाओं की प्रतिरक्षा चोरी क्षमताओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं।

अन्य एपिजेनेटिक संशोधनों के परिणामस्वरूप कैंसर कोशिकाओं में डीएनए हाइपरमेथिलेशन या हाइपोमेथिलेशन होता है, जो विशेष रूप से मेलेनोमा रोगियों में डीएनएमटी और ईजेडएच 2 की अत्यधिक अभिव्यक्ति से जुड़े होते हैं, पीडी-एल 1 अभिव्यक्ति और टी-सेल फ़ंक्शन से संबंधित होते हैं और इम्यूनोथेरेपी की प्रतिक्रिया को नियंत्रित करते हैं [96]। EZH2 इम्यूनोजेनेसिटी और एंटीजन प्रस्तुति को भी नियंत्रित करता है [97]।

समापन टिप्पणियाँ और कैंसर की रोकथाम और उपचार की प्रासंगिकता

प्रतिरक्षा-संबंधित जीनों की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग कैंसर जीनोम की एक महत्वपूर्ण विशेषता है जो शुरुआती ट्यूमर के विकास, मेटास्टैटिक प्रसार और इम्यूनोथेरेपी के प्रतिरोध के अधिग्रहण के दौरान प्रतिरक्षा चोरी को सक्षम बनाती है। यह घटना घातक कोशिकाओं द्वारा एंटीजन प्रसंस्करण और एंटीजन प्रस्तुति को प्रभावित करती है, जबकि इसका उलटा प्रतिरक्षा निगरानी और प्रतिरक्षा अस्वीकृति को प्रबल करता है, जो कैंसर की रोकथाम और कैंसर के उपचार दोनों में उपयोगी होगा। इम्यूनोस्प्रेसिव साइटोकिन्स की परिवर्तित अभिव्यक्ति द्वारा ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट का और अधिक मॉड्यूलेशन एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं और साइटोटॉक्सिक टी-सेल फ़ंक्शन को बाधित करता है। एपिजेनेटिक मॉड्यूलेशन द्वारा इम्यूनोसप्रेशन का संभावित उलट अंतर्जात प्रतिरक्षा पहचान और ट्यूमर लसीका को बहाल करने के लिए एक आशाजनक और बहुमुखी चिकित्सीय दृष्टिकोण है। यह निर्धारित करने के लिए हाल ही में प्रयास किए गए हैं कि क्या एपिजेनेटिक थेरेपी का उपयोग कैंसर इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए किया जा सकता है। ऑक्सिप्लिप्टिन और माइटोक्सेंट्रोन या एचडीएसीआईएस और एचएटी एक्टिवेटर जैसी दवाएं इम्यूनोथेरेपी की प्रतिक्रिया को प्रबल करने में सक्षम हो सकती हैं।

एपिजेनेटिक संशोधित यौगिक (ईएमसी) और कीमोथेराप्यूटिक्स ट्यूमर एंटीजन अभिव्यक्ति और अंतर्जात एंटीजन प्रसंस्करण को बढ़ावा दे सकते हैं, एमएचसी अणुओं द्वारा सतह एंटीजन की उपस्थिति बढ़ा सकते हैं, और कॉस्टिमुलिटरी अणुओं की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के माध्यम से टी-सेल प्राइमिंग को बढ़ावा दे सकते हैं। ईएमसी सेलुलर और साइटोकिन-मध्यस्थता प्रभावक टी-सेल कार्यों और ट्यूमर लसीका दोनों को बढ़ा सकते हैं। EMCs PD{3}}/PD-L1 और CTLA{6}}/CD28 अक्षों को लक्षित करके चेकपॉइंट अवरोध को बदल सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप अधिक कुशल प्रभावकारी टी-सेल फ़ंक्शन और बाद में ट्यूमर अस्वीकृति होती है। तालिका 1 चल रहे नैदानिक ​​​​परीक्षणों का सारांश प्रदान करती है जो हिस्टोन संशोधक और आईसीटी [98, 99] को जोड़ती है। इनमें से अधिकांश परीक्षण अभी भी भर्ती कर रहे हैं या अभी तक पूरे नहीं हुए हैं; इस प्रकार, यह निष्कर्ष निकालना जल्दबाजी होगी कि कौन सा संयोजन एंटीजन प्रस्तुति और टी-सेल सक्रियण को बढ़ाने और एक मजबूत एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का समर्थन करने में सबसे प्रभावी होगा। इसके अलावा, भोजन की संरचना में परिवर्तन, कैलोरी प्रतिबंध, और विशेष मेटाबोलाइट्स का उपयोग जो हिस्टोन संशोधन को नियंत्रित करते हैं [18-20] कैंसर के उपचार और रोकथाम और इम्यूनोथेरेपी में सुधार के लिए आशाजनक रणनीतियाँ प्रदान करते हैं। हालाँकि, इस जटिल परस्पर क्रिया को पूरी तरह से समझने के लिए गहन यंत्रवत अध्ययन की आवश्यकता है (चित्र 1)।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

1. नेटिया एमजी, जोस्टेन लैब, लैट्ज़ ई, मिल्स केएचजी, नटोली जी, स्टन्नेनबर्ग एचजी, एट अल। प्रशिक्षित प्रतिरक्षा: स्वास्थ्य और रोग में जन्मजात प्रतिरक्षा स्मृति का एक कार्यक्रम। विज्ञान। 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098।

2. नाइक एस, लार्सन एसबी, गोमेज़ एनसी, अलावेरडियन के, सेंडोएल ए, युआन एस, एट अल। सूजन संबंधी स्मृति त्वचा की उपकला स्टेम कोशिकाओं को ऊतक क्षति के प्रति संवेदनशील बनाती है। प्रकृति। 2017;550:475-80।

3. प्लासेक के, शुल्ट्ज़ जेएल, एशेंब्रेनर एसी। चोट, मरम्मत और समाधान में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग। जे क्लिन निवेश. 2019;129:2994-3005।

4. कॉसग्रोव एमएस, बोएके जेडी, वोल्बर्गर सी. विनियमित न्यूक्लियोसोम गतिशीलता और हिस्टोन कोड। नेट स्ट्रक्चर मोल बायोल। 2004;11:1037-43।

5. अख्तर ए, बेकर पीबी। एमओएफ द्वारा हिस्टोन एच4 एसिटिलीकरण के माध्यम से प्रतिलेखन का सक्रियण, ड्रोसोफिला में खुराक क्षतिपूर्ति के लिए आवश्यक एसिटाइलट्रांसफेरेज़। मोल सेल. 2000;5:367-75.

6. रेन क्यू, गोरोव्स्की एमए। हिस्टोन H2A.Z एसिटिलेशन एक आवश्यक चार्ज पैच को नियंत्रित करता है। मोल सेल. 2001;7:1329-35.

7. टाई एफ, बनर्जी आर, स्ट्रैटन सीए, प्रसाद-सिन्हा जे, स्टेपनिक वी, ज़्लोबिन ए, एट अल। हिस्टोन एच3 लाइसिन 27 का सीबीपी-मध्यस्थता एसिटिलेशन ड्रोसोफिला पॉलीकॉम्ब साइलेंसिंग का विरोध करता है। विकास। 2009;136:3131-41.

8. यांग एक्सजे, सेटो ई. एचएटी, और एचडीएसी: संरचना, कार्य और विनियमन से लेकर चिकित्सा और रोकथाम के लिए नवीन रणनीतियों तक। ओंकोजीन. 2007;26:5310-8.

9. काओ आर, वांग एल, वांग एच, ज़िया एल, एर्डजुमेंट-ब्रोमेज एच, टेम्पस्ट पी, एट अल। पॉलीकॉम्ब-ग्रुप साइलेंसिंग में हिस्टोन एच3 लाइसिन 27 मिथाइलेशन की भूमिका। विज्ञान। 2002;298:1039-43।

10. टेस्सारज़ पी, कॉज़राइड्स टी। हिस्टोन कोर संशोधन न्यूक्लियोसोम संरचना और गतिशीलता को विनियमित करते हैं। नेट रेव मोल सेल बायोल। 2014;15:703–8.

11. किफ़र जे.सी. विकास में एपिजेनेटिक्स. विकासात्मक डायन. 2007;236:1144-56।

12. अबू-रेमाइलेह एम, बेंडर एस, रैडट्ज़ जी, अंसारी आई, कोहेन डी, गुटेकुन्स्ट जे, एट अल। पुरानी सूजन एक नवीन एपिजेनेटिक कार्यक्रम को प्रेरित करती है जो आंतों के एडेनोमा और कोलोरेक्टल कैंसर में संरक्षित होती है। कैंसर रेस. 2015;75:2120-30।

13. माएकिता टी, नकाज़ावा के, मिहारा एम, नकाजिमा टी, यानाओका के, इगुची एम, एट अल। हेलिकोबैक्टर पाइलोरी-संक्रमित गैस्ट्रिक म्यूकोसा में असामान्य डीएनए मिथाइलेशन का उच्च स्तर और गैस्ट्रिक कैंसर के खतरे के साथ इसका संभावित संबंध। क्लिन कैंसर रेस. 2006;12:989-95।

14. चिबा टी, मारुसावा एच, उशीजिमा टी। पाचन अंगों में सूजन से जुड़े कैंसर का विकास: आनुवंशिक और एपिजेनेटिक मॉड्यूलेशन के लिए तंत्र और भूमिकाएं। गैस्ट्रोएंटरोलॉजी. 2012;143:550-63।

15. वैंडेन बर्घे डब्ल्यू, एनडलोवु'मैटलाडी एन, होया-एरियस आर, डिजसेलब्लोएम एन, गेरलो एस, हेगमैन जी। एनएफ-κबी उपस्थिति बनाए रखना: प्रतिरक्षा या सूजन-ट्रिगर एपिजेनेटिक्स का एपिजेनेटिक नियंत्रण। बायोकेमिकल फार्माकोल. 2006;72:1114-31.

16. झांग आर, कांग केए, किम केसी, ना एसवाई, चांग वाई, किम जीवाई, एट अल। ऑक्सीडेटिव तनाव कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं में सीडीएक्स1 अभिव्यक्ति के एपिजेनेटिक परिवर्तन का कारण बनता है। जीन. 2013;524:214–9.

17. मैउरी एआर, ओ'हागन एचएम। कैंसर में सूजन और एपिजेनेटिक परिवर्तनों के बीच परस्पर क्रिया। प्रोग मोल बायोल अनुवाद विज्ञान। 2016;144:69-117।

18. मोलिना-सेरानो डी, क्यारीकौ डी, किर्मिज़िस ए। हिस्टोन आहार और दीर्घायु के बीच एक अंतरसंबंध के रूप में संशोधन करता है। सामने जेनेट. 2019;10:192.

19. डेलेज बी, डैशवुड आरएच। हिस्टोन संरचना और कार्य में आहार संबंधी हेरफेर। अन्नू रेव न्यूट्र. 2008;28:347-66.

20. फेरेरे जी, अलौ एमटी, लियू पी, गौबेट एजी, फिडेल एम, केप ओ, एट अल। कीटोजेनिक आहार और कीटोन बॉडीज पीडी -1 नाकाबंदी के कैंसर विरोधी प्रभाव को बढ़ाते हैं। जेसीआई इनसाइट। 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207।

21. कोमिन्स्की डीजे, कैंपबेल ईएल, कोलगन एसपी। प्रतिरक्षा और सूजन में चयापचय परिवर्तन। जे इम्यूनोल. 2010;184:4062-8.

22. एनजी एसएफ, लिन आरसीवाई, लेबट डीआर, बैरेस आर, ओवेन्स जेए, मॉरिस एमजे। पिता कार्यक्रमों में दीर्घकालिक उच्च वसायुक्त आहार - मादा चूहे की संतानों में कोशिका संबंधी शिथिलता। प्रकृति। 2010;467:963-6.

23. हर्म्सडॉर्फ एचएच, मानसेगो एमएल, कैंपियन जे, मिलाग्रो एफआई, ज़ुलेट एमए, मार्टिनेज जेए। परिधीय श्वेत रक्त कोशिकाओं में टीएनफाल्फा प्रमोटर मिथाइलेशन: युवा महिलाओं में परिसंचारी टीएनएफ, ट्रंकल वसा और एन -6 पीयूएफए सेवन के साथ संबंध। साइटोकाइन। 2013;64:265-71.

24. सिमर डी, वर्स्टेये एस, डोनकिन आई, लियू जे, हेसन एल, नाइलैंडर वी, एट अल। मोटे और टाइप 2 मधुमेह वाले मनुष्यों में बी और एनके लिम्फोसाइटों में डीएनए मिथाइलेशन बदल जाता है। उपापचय। 2014;63:1188-97।

25. डेमेरिया एम, जियोर्गी सी, लेबिएडज़िंस्का एम, एस्पोसिटो जी, डी'एंजेली एल, बार्टोली ए, एट अल। एक STAT3-मध्यस्थ चयापचय स्विच ट्यूमर परिवर्तन और STAT3 की लत में शामिल है। एजिंग (अल्बानी एनवाई)। 2010;2:823-42.

For more information:1950477648nn@gmail.com