गुर्दे के रोगों का उपचार: नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) गुर्दे के कार्य को स्वतः नियंत्रित कैसे करता है?

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भाग : गुर्दे के नियमन और कार्डियोमेटाबोलिक स्वास्थ्य में नाइट्रिक ऑक्साइड संकेतन

मटियास कार्लस्ट्रॉमी

उच्च रक्तचाप, और टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस (T2DM) जैसे चयापचय संबंधी विकारों सहित हृदय संबंधी विकारों की व्यापकता दुनिया भर में बढ़ रही है। ये विकार के विकास और प्रगति के साथ निकटता से जुड़े हुए हैंगुर्दे की बीमारी, जो रोगी रुग्णता और मृत्यु दर में काफी वृद्धि करता है। परिणामी सामाजिक आर्थिक बोझ बहुत अधिक है और उपन्यास निवारक और चिकित्सीय पोषण और औषधीय रणनीतियों के विकास को सक्षम करने के लिए अंतर्निहित पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र की और समझ की तत्काल आवश्यकता है।गुर्दा, कार्डियोवस्कुलर और मेटाबॉलिक फेनोटाइप्स (अर्थात,गुर्दे की बीमारी, हृदय रोग, और T2DM) परस्पर जुड़े हुए हैं, यह सुझाव देते हुए कि विकारों का यह त्रय सामान्य अंतर्निहित रोग तंत्र साझा करता है। इन विकारों के सटीक कारण, अंग प्रणालियों के बीच परस्पर क्रिया, और जटिल पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र (ओं) जो रोग की शुरुआत, रखरखाव और प्रगति के अंतर्गत आते हैं, जटिल हैं और पूरी तरह से समझ में नहीं आते हैं।

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संभावित तंत्र जो के विकास में योगदान कर सकते हैंगुर्दे की बीमारी, हृदय रोग, और T2DM में हाइपरग्लाइसेमिया, परिवर्तित लिपिड चयापचय, निम्न-श्रेणी की सूजन, रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (RAAS) की अधिकता, सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि में वृद्धि, और परिवर्तित माइक्रो-बायोटा 3-6 शामिल हैं। इसके अलावा, कई अध्ययनों ने एनएडीपीएच ऑक्सीडेज-व्युत्पन्न और माइटोकॉन्ड्रिया-व्युत्पन्न प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की बढ़ी हुई पीढ़ी और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने के लिए पर्याप्त योगदान का सुझाव दिया है।नाइट्रिक ऑक्साइड(NO) बायोएक्टिविटी और एंडोथेलियल डिसफंक्शन 7-1। ना (नाइट्रिक ऑक्साइड) एक अल्पकालिक द्विपरमाणुक संकेतन अणु है जो पर अनेक प्रभाव डालता हैगुर्दा, कार्डियोवैस्कुलर और चयापचय कार्यों, जिसमें मॉड्यूलेशन शामिल हैगुर्देऑटोरेग्यूलेशन, ट्यूबलर तरल पदार्थ और इलेक्ट्रोलाइट परिवहन, संवहनी स्वर, रक्तचाप, प्लेटलेट एकत्रीकरण, प्रतिरक्षा सेल सक्रियण, इंसुलिन-ग्लूकोज होमियोस्टेसिस, और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन। शास्त्रीय दृष्टिकोण यह है किनाइट्रिक ऑक्साइडसिंथेज़ (NOS) प्रणालियाँ अंतर्जात NO . का मुख्य स्रोत हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)गठन। हालाँकि, एक वैकल्पिक मार्ग मौजूद है जिससे NO . के कथित रूप से निष्क्रिय ऑक्सीकरण उत्पाद मौजूद हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड), अर्थात्, अकार्बनिक नाइट्रेट और नाइट्राइट, NO और अन्य निकट से संबंधित बायोएक्टिव नाइट्रोजन ऑक्साइड प्रजातियों को बनाने के लिए क्रमिक कमी से गुजरते हैं-1।

NO . की अहम भूमिका (नाइट्रिक ऑक्साइड)के नियमन मेंगुर्दास्वास्थ्य और रोग में कार्डियोवैस्कुलर और चयापचय कार्यों ने चिकित्सीय रूप से NO . को संशोधित करने के तरीकों की पहचान में पर्याप्त रुचि पैदा की है (नाइट्रिक ऑक्साइड)जैव सक्रियता इस समीक्षा में, मैं NO . की शारीरिक भूमिकाओं पर चर्चा करता हूं (नाइट्रिक ऑक्साइड), प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष प्रभाव जिससे यह अणु प्रभावित होता हैगुर्दासमारोह, और कार्डियोमेटाबोलिक जटिलताओं के साथ इसका संबंध। मैं NO . को पुनर्स्थापित करने के लिए उपन्यास दृष्टिकोण पर भी प्रकाश डालता हूं (नाइट्रिक ऑक्साइड)वैकल्पिक नाइट्रेट-नाइट्राइट-NO . पर ध्यान देने के साथ NOS की कमी के दौरान होमोस्टैसिस (नाइट्रिक ऑक्साइड)पथ, जिसे आहार सेवन के माध्यम से बढ़ाया जा सकता है, खासकर हरी पत्तेदार सब्जियां खाने से।

गुर्दे के कार्य को विनियमित और सुधारें: नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) और सिस्टैंच

शास्त्रीय NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)सिंथेज़ सिस्टम

ना (नाइट्रिक ऑक्साइड)तीन अलग-अलग NOS सिस्टम (FIG.1)1-1 के माध्यम से पूरे शरीर में कई कोशिकाओं द्वारा अंतर्जात रूप से उत्पन्न होता है। न्यूरोनल एनओएस (एनएनओएस; एनओएस1 के रूप में भी जाना जाता है) और एंडोथेलियल एनओएस (ईएनओएस; एनओएस3 के रूप में भी जाना जाता है) को संवैधानिक रूप से व्यक्त किया जाता है, जबकि इंड्यूसिबल एनओएस (आईएनओएस; एनओएस2 के रूप में भी जाना जाता है) मुख्य रूप से भड़काऊ स्थितियों से जुड़ा है। ऑक्सीजन, एनएडीपीएच और टेट्राहाइड्रोबायोप्टेरिन (बीएच) समान रूप से महत्वपूर्ण सब्सट्रेट या सह-कारक हैं जो NO की विषुव पीढ़ी की ओर ले जाते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)और एल-सिट्रूलाइन18,19। एंडोथेलियम में, eNOS-व्युत्पन्न NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)रक्त प्रवाह के नियमन और एंडोथेलियल अखंडता के रखरखाव में केंद्रीय भूमिका है। ईएनओएस और एनएनओएस की गतिविधि इंट्रासेल्युलर कैल्शियम द्वारा नियंत्रित होती है, जो शांतोडुलिन को सक्रिय करती है। बदले में, शांतोडुलिन एनओएस एंजाइम गतिविधि को बांधता है और बढ़ाता है। इस प्रक्रिया के परिणामस्वरूप NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)घुलनशील गनीलेट साइक्लेज (sGC) की मध्यस्थता सक्रियण और चक्रीय GMP (cGMP) का बढ़ा हुआ गठन, जो cGMP-निर्भर प्रोटीन किनेसेस को सक्रिय करता है। यह NO-sGC-cGMP सिग्नलिंग मार्ग NO . के कई प्रभावों की मध्यस्थता करता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)कार्डियोवैस्कुलर, बी, और चयापचय कार्यों पर बायोएक्टिविटी 20। हालांकि, NO . की प्रतिक्रियाओं द्वारा गठित अन्य बायोएक्टिव नाइट्रोजन ऑक्साइड प्रजातियां (नाइट्रिक ऑक्साइड)अन्य महत्वपूर्ण शारीरिक संकेत-मार्गों को प्रेरित कर सकता है, जिसमें प्रोटीन के बाद के अनुवाद संबंधी संशोधन शामिल हैं, cGMP सिग्नलिंग से स्वतंत्र 21-23 (अंजीर। 1)। इन बायोएक्टिव नाइट्रोजन ऑक्साइड प्रजातियों में मोबाइल नाइट्रोसिल-हीम (हेम-एनओ .) शामिल हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड))2, डाइनिट्रोसिलिरोन कॉम्प्लेक्स²5, एस-नाइट्रोसोथिओल्स,nइट्रोजन डाइऑक्साइडNO）7, डाइनिट्रोजन ट्रायऑक्साइड, नाइट्रोसोपरसल्फाइड्स8, नाइट्रोक्सिल और पेरोक्सीनाइट्राइट3। NO . का ऑक्सीकरण (नाइट्रिक ऑक्साइड)अधिक स्थिर आयनों को बनाने के लिए नाइट्राइट और नाइट्रेट भी अधिक दूर NO . प्रदान करते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)-जैसी सक्रियता।

एनओएस को जटिल पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों के माध्यम से भी संशोधित किया जाता है, जिसमें विभिन्न साइटों पर एसाइलेशन, नाइट्रोसिलेशन, फॉस्फोराइलेशन, एसिटिलिकेशन, ग्लाइकोसिलेशन और ग्लूटाथिओनायलेशन शामिल हैं, साथ ही प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन और उप-कोशिकीय स्थानीयकरण के विनियमन के माध्यम से, जो उनकी एंजाइमेटिक गतिविधि को बढ़ा या घटा सकता है। {2}}. वाहिका में nNOS और eNOS गतिविधि में तीव्र परिवर्तन औरगुर्दामुख्य रूप से पोस्ट-ट्रांसलेशनल मैकेनिज्म के माध्यम से संशोधित होते हैं, जबकि एनओएस संश्लेषण में पुराने परिवर्तन परिवर्तित ईएनओएस या एनएनओएस ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन 183435 द्वारा नियंत्रित होते हैं। आईएनओएस का सक्रियण भड़काऊ प्रक्रियाओं से जुड़ा है और NO . के उच्च स्तर की ओर जाता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)उन लोगों की तुलना में जो अन्य एनओएस आइसोफॉर्म के संवैधानिक सक्रियण द्वारा उत्पादित होते हैं। NO . में परिणामी तीव्र वृद्धि (नाइट्रिक ऑक्साइड)बैक्टीरिया, वायरस और कवक के खिलाफ लाभकारी रोगाणुरोधी प्रभाव पड़ता है। हालांकि, iNOS को शामिल करना कार्डियोवैस्कुलर, मेटाबोलिक, और में पुरानी निम्न-श्रेणी की सूजन से भी जुड़ा हुआ हैगुर्दा विकारों*.

संवैधानिक एनओएस सिस्टम को आम तौर पर अंतर्जात NO . का मुख्य स्रोत माना जाता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)सामान्य, स्वस्थ परिस्थितियों में उत्पादन और संकेतन, लेकिन कार्डियोवैस्कुलर विकारों सहित रोग संबंधी स्थितियों में अक्सर खराब हो जाते हैं औरदीर्घकालिक गुर्दाबीमारी(सीकेडी) 7,8। यह शिथिलता कम NO . से जुड़ी है (नाइट्रिक ऑक्साइड)जैव सक्रियता तंत्र जो NO . को कम करने में योगदान करते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)गठन और समझौता संकेतन बहुक्रियात्मक हैं और इसमें एनओएस अभिव्यक्ति में कमी, सीमित सब्सट्रेट उपलब्धता, एनओएस का अनप्लगिंग, अंतर्जात एनओएस अवरोधकों का ऊंचा स्तर जैसे असममित डाइमिथाइलार्जिनिन और आरओएस द्वारा सीधे मैला ढोने या हीम समूह के ऑक्सीकरण के कारण ऑक्सीडेटिव तनाव के राज्यों में समझौता संकेत शामिल हैं। sGC（Fe² से Fe plus ), जो इसे NO9,9 द्वारा सक्रियण के प्रति असंवेदनशील बनाता है।

अंजीर। 1|NoS मार्ग और हृदय, गुर्दे और चयापचय कार्यों पर No के संभावित प्रभाव।

नाइट्रिक ऑक्साइड(NO) अंतर्जात रूप से तीन अलग-अलग नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (NOS) आइसोफोर्म्स द्वारा निर्मित होता है: न्यूरोनल NOS (nNOS), इंड्यूसिबल (iNOS) और एंडोथेलियल NOS (eNOS)। इन एंजाइमों की गतिविधि ऑक्सीजन पर निर्भर है और इसके लिए एल-आर्जिनिन और कई सह-कारकों (शांतोडुलिन, निकोटीनैमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच), टेट्राहाइड्रोबायोप्टेरिन (बीएच 4), फ्लेविन एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एफएडी) और फ्लेविन मोनोन्यूक्लियोटाइड (एफएमएन)) की आवश्यकता होती है। ना (नाइट्रिक ऑक्साइड)घुलनशील ग्वानिल साइक्लेज (sGC) की घटी हुई हीम साइट (Fe2 plus) से बंधता है, जो इस एंजाइम को सक्रिय करता है, जिससे GTP से दूसरा मैसेंजर साइक्लिक GMP (cGMP) बनता है। ना (नाइट्रिक ऑक्साइड)एक अल्पकालिक अणु है जो नाइट्राइट (NO3-), नाइट्रेट (NO2-) और अन्य जैव सक्रिय नाइट्रोजन प्रजातियों को बनाने के लिए रक्त और ऊतकों में ऑक्सीकृत होता है। ना (नाइट्रिक ऑक्साइड)बायोएक्टिविटी कार्डियोवैस्कुलर में कई अनुकूल प्रभावों से जुड़ी हुई है,गुर्देऔर चयापचय प्रणाली, मुख्य रूप से cGMP-निर्भर तंत्रों के माध्यम से, हालांकि cGMP-स्वतंत्र तंत्र भी बताए गए हैं। ये तंत्र बहुक्रियाशील हैं और इसमें प्रोटीन फ़ंक्शन और प्रतिरक्षा कोशिकाओं का मॉड्यूलेशन, एंजियोटेंसिन II (Ang II) सिग्नलिंग में कमी, ऑक्सीडेटिव तनाव और सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन का मॉड्यूलेशन शामिल है। जीएफआर, ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर।

NOS isoforms की गुर्दा अभिव्यक्ति

में तीनों NOSisoforms और sGC की अभिव्यक्ति की सूचना दी गई हैगुर्दा, हालांकि मानव और पशु अध्ययनों से डेटा की तुलना करते समय नेफ्रॉन के साथ अभिव्यक्ति के स्तर के संबंध में कुछ विसंगतियां मौजूद हैं। इसके अलावा, एनएनओएस और आईएनओएस 40,41 के अलग-अलग प्रकार उनकी गतिविधि और कार्य को प्रभावित कर सकते हैं। मैक्युला डेंसा में, स्प्लिस वेरिएंट (ए, और वाई आइसोफोर्म्स) को एनएनओएस के कार्य पर पर्याप्त प्रभाव डालने की सूचना मिली है, इस प्रकार रेनिन स्राव और ऑटोरेगुलेटरी तंत्र को संशोधित करता है।

मैक्युला डेंसा और ईएनओएस में एनएनओएस की अभिव्यक्तिगुर्दावास्कुलचर को लगातार प्रलेखित किया गया है; कुछ लेकिन सभी अध्ययनों ने ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में ईएनओएस अभिव्यक्ति की भी सूचना नहीं दी है। सामान्य तौर पर, स्वस्थ मानवगुर्दाऊतक के नमूने, एनएनओएस प्रोटीन और एमआरएनए अभिव्यक्ति नेफ्रॉन के अधिकांश खंडों में पाए गए, जिनमें मैक्युला डेंसा, समीपस्थ नलिका, हेनले के लूप का मोटा आरोही अंग (टीएएल), डिस्टल ट्यूब्यूल और एकत्रित वाहिनी शामिल हैं। eNOS केवल एंडोथेलियम में व्यक्त किया गया था और किसी भी परीक्षण खंड में iNOS का पता नहीं चला था। एनओएस की अभिव्यक्ति, जिसे एंजाइम गतिविधि अध्ययनों का उपयोग करके पुष्टि की गई थी, आम तौर पर मज्जा की तुलना में प्रांतस्था में अधिक पाई गई थी। मानव प्रोटीन एटलस के डेटा इन निष्कर्षों का समर्थन करते हैं, यह दर्शाता है कि एनएनओएस कॉर्टिकल नलिकाओं में व्यक्त किया जाता है, लेकिन ग्लोमेरुली में नहीं और यह कि ईएनओएस ग्लोमेरुली में व्यक्त किया जाता है, लेकिन नलिकाओं में नहीं। इसके अलावा, iNOS नलिकाओं में निम्न स्तर पर व्यक्त किया जाता है लेकिन ग्लोमेरुली में नहीं। स्वस्थ में संवैधानिक iNOS अभिव्यक्ति की कार्यात्मक भूमिका है या नहींगुर्दाविवादास्पद है, लेकिन सबूतों का एक पर्याप्त निकाय सूजन से जुड़ी रोग स्थितियों के दौरान बढ़ी हुई आईएनओएस अभिव्यक्ति और गतिविधि को प्रदर्शित करता है, जैसे कि इस्किमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी (IRI) 4, मूत्रवाहिनी रुकावट 4, लिपोपॉलेसेकेराइड-प्रेरित एंडोटॉक्सिमिया या सेप्सिस, और CKD47,48

नाइट्रेट-नाइट्राइट-NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)मार्ग

अन्य रेडिकल और संक्रमण धातुओं के साथ रेडॉक्स प्रतिक्रियाएं, जैसे कि हीम प्रोटीन में, तेजी से NO . का चयापचय करते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)(t~0.05-1 s) नाइट्राइट और नाइट्रेट051 सहित अन्य अधिक स्थिर नाइट्रोजन ऑक्साइड प्रजातियों को बनाने के लिए। चूंकि ये आयन मुख्य रूप से उत्सर्जित होते हैंगुर्दे, a24-h अवधि के दौरान उनके कुल मूत्र उत्सर्जन (जिसे NOx कहा जाता है) का योग अक्सर पूरे शरीर की NOS गतिविधि का अनुमान लगाने के लिए उपयोग किया जाता है। हालाँकि, परिसंचारी नाइट्रेट और नाइट्राइट को भी वापस बायोएक्टिव NO . में परिवर्तित किया जा सकता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)अंतर्जात सीरियल कमी के माध्यम से प्रजातियां, यानी नाइट्रेट-नाइट्राइट-NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)पाथवे1-13 (अंजीर।2)।

इसके अलावा, आहार का सेवन नाइट्रेट और नाइट्राइट के शरीर के पूल में महत्वपूर्ण योगदान देता है-5। अंतर्ग्रहण नाइट्रेट जो परिसंचरण में प्रवेश करता है, लार ग्रंथियों द्वारा सक्रिय रूप से लिया जाता है और फिर लार में केंद्रित और उत्सर्जित होता है (इस प्रक्रिया को नाइट्रेट के एंटरोसैलिवरी परिसंचरण के रूप में जाना जाता है)45. संचित साक्ष्य से पता चलता है कि नाइट्रेट को नाइट्राइट में कम करने के पहले चरण में मौखिक गुहा में कॉमेन्सल बैक्टीरिया की महत्वपूर्ण भूमिका होती है। अम्लीय गैस्ट्रिक वातावरण में, निगल लिया नाइट्राइट तेजी से प्रोटॉन होता है और गैर-एंजाइम रूप से NO बनाता है। (नाइट्रिक ऑक्साइड)और नाइट्रोसेटिंग और नाइट्रेटिंग गुणों वाली अन्य नाइट्रोजन प्रजातियां 7. हालांकि, अधिकांश निगले गए नाइट्रेट/नाइट्राइट गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल सिस्टम में तेजी से और कुशलता से पुन: अवशोषित हो जाते हैं और परिसंचरण में प्रवेश करते हैं जहां कई गैर-एंजाइमी (डीऑक्सीहीमोग्लोबिन, ऑक्सीमायोग्लोबिन) और एंजाइमेटिक सिस्टम (एक्सथिन ऑक्सीडोरक्टेज (एक्सओआर), माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स, और लीवर साइटोक्रोम) आगे नाइट्राइट को कम करके NO (नाइट्रिक ऑक्साइड) 859. नाइट्रेट और नाइट्राइट न केवल शास्त्रीय NO-sGC-cGMP पथ-मार्ग के माध्यम से संकेत कर सकते हैं, बल्कि नाइट्रेशन और नाइट्रस (yl) क्रिया तंत्र के माध्यम से भी संकेत कर सकते हैं जो sGC-cGMP सिग्नलिंग (FIG.3) से स्वतंत्र रूप से अन्य जैव सक्रिय नाइट्रोजन प्रजातियों के माध्यम से मध्यस्थ होते हैं। . ये बायोएक्टिव नाइट्रोजन प्रजातियां प्रोटीन, लिपिड, न्यूक्लियोसाइड, धातु, और ट्रांजिट रोटेशन/ट्रांसनिट्रोसिलेशन के संशोधन के माध्यम से विभिन्न सेलुलर कार्यों को प्रभावित कर सकती हैं।

NOS पर निर्भर NO . के विपरीत (नाइट्रिक ऑक्साइड)पीढ़ी, नाइट्रेट-नाइट्राइट-NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)मार्ग ऑक्सीजन-स्वतंत्र है और कम ऑक्सीजन तनाव (यानी हाइपोक्सिया और इस्किमिया) और कम पीएच- की स्थितियों के दौरान प्रबल होता है। इस प्रभाव को अधिक अम्लीय परिस्थितियों में प्रोटॉन द्वारा नाइट्राइट की अधिक कुशल गैर-एंजाइमी कमी द्वारा समझाया जा सकता है। हाइपोक्सिक स्थितियों के दौरान, एक्सओआर जैसे एंजाइमों की बढ़ी हुई गतिविधि और डीऑक्सीहीमोग्लोबिन का निर्माण भी NO की बढ़ी हुई जैव-सक्रियता में योगदान देता है। (नाइट्रिक ऑक्साइड)नाइट्राइट, और संभावित रूप से नाइट्रेट को भी NO . तक कम करने की सुविधा द्वारा (नाइट्रिक ऑक्साइड) 34. हालांकि, नाइट्रेट और नाइट्राइट-व्युत्पन्न बायोएक्टिव प्रजातियों द्वारा संकेतन भी मनुष्यों में नॉर्मोक्सिया के दौरान होता है, जैसा कि रक्तचाप में कमी और वासोडिलेटेशन द्वारा क्रमशः नाइट्रेट और नाइट्राइट के साथ उपचार के बाद (नीचे चर्चा की गई है)।

अंजीर। 2|बायोएक्टिव NO . की पीढ़ी (नाइट्रिक ऑक्साइड)स्तनधारियों में। नाइट्रिक ऑक्साइड(NO) को शास्त्रीय रूप से NO सिंथेज़ (NOS) मार्ग के माध्यम से बनने के लिए देखा जाता है, लेकिन इसे मौलिक रूप से भिन्न तंत्र, नाइट्रेट (NO3−) –नाइट्राइट (NO2−) –NO मार्ग के माध्यम से भी उत्पन्न किया जा सकता है। सामान्य ऑक्सीजन तनाव और पीएच की स्थितियों के दौरान, NO और अन्य जैव सक्रिय नाइट्रोजन प्रजातियों को रक्त और ऊतकों में अकार्बनिक नाइट्राइट और नाइट्रेट बनाने के लिए ऑक्सीकरण किया जाता है। परिसंचारी NO3− और NO2− को गैर-एंजाइमी और एंजाइमी प्रणालियों के माध्यम से वापस NO और अन्य बायोएक्टिव नाइट्रोजन प्रजातियों में कम किया जा सकता है। कम ऑक्सीजन तनाव (यानी, इस्किमिया और हाइपोक्सिया) और अम्लीय स्थितियों के दौरान NO पीढ़ी के इस वैकल्पिक मार्ग का विशेष महत्व है। NOS-व्युत्पन्न NO3− के अलावा, जो NO के ऑक्सीकरण के बाद बनता है, आहार अकार्बनिक नाइट्रेट शरीर में इस आयन के पूल में एक प्रमुख योगदानकर्ता है। विशेष रूप से, हरी पत्तेदार सब्जियों और चुकंदर में अकार्बनिक नाइट्रेट का उच्च स्तर होता है। कॉमेन्सल ओरल बैक्टीरिया NO3− से NO2− की कमी के लिए महत्वपूर्ण हैं, जबकि NO2− से NO का रूपांतरण पेट के अम्लीय वातावरण में होता है और गैर-एंजाइमी और एंजाइमेटिक सिस्टम (उदाहरण के लिए, डीऑक्सीहीमोग्लोबिन (डीऑक्सी) के परिणामस्वरूप परिसंचरण होता है। -एचबी), डीऑक्सीमायोग्लोबिन (डीऑक्सी-एमबी), ज़ैंथिन ऑक्सीडोरक्टेज़ (एक्सओआर) और माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स)। ईएनओएस, एपिथेलियल एनओएस; आईएनओएस, इंड्यूसिबल एनओडी; एनएनओएस, न्यूरोनल एनओएस।

अंजीर। 3|बायोएक्टिव नाइट्रोजन प्रजातियों के माध्यम से cgMp-स्वतंत्र सिग्नलिंग। नाइट्रिक ऑक्साइडसिंथेज़ (NOS) सिस्टम और नाइट्रेट (NO3−) और नाइट्राइट (NO2−लीड से नाइट्रिक ऑक्साइड (NO•) और अन्य बायोएक्टिव नाइट्रोजन प्रजातियों का निर्माण होता है। ये प्रजातियां चक्रीय जीएमपी से स्वतंत्र नाइट्रेशन या नाइट्रोसेशन/नाइट्रोसिलेशन प्रतिक्रियाओं से गुजर सकती हैं। (cGMP) प्रोटीन, लिपिड, न्यूक्लियोसाइड और धातुओं को संकेत और संशोधित करने के साथ-साथ लिप्यंतरण को प्रेरित करता है, जो जीन अभिव्यक्ति, रिसेप्टर सिग्नलिंग, एंजाइम गतिविधि और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को बदल सकता है और एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटीफिब्रोटिक और इनोट्रोपिक प्रभाव प्राप्त कर सकता है। डीएनआईसी, डाइनिट्रोसिलिरोन कॉम्प्लेक्स ; ईएनओएस, एपिथेलियल एनओएस; हीम-एनओ, नाइट्रोसिल-हेम; आईएनओएस, इंड्यूसिबल एनओएस; एन2ओ3, डाइनाइट्रोजन ट्राइऑक्साइड; एनएनओएस, न्यूरोनल एनओएस; NO2•, नाइट्रोजन डाइऑक्साइड; ONOO−, पेरोक्सीनाइट्राइट; एसएनओ, एस-नाइट्रोसोथिओल्स।

NO . की भूमिका (नाइट्रिक ऑक्साइड)गुर्दे के ऑटोरेग्यूलेशन में

गुर्देऑटोरेगुलेटरी मैकेनिज्म में भिन्नता के बावजूद अपेक्षाकृत स्थिर रक्त प्रवाह और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (जीएफआर) को बनाए रखने के लिए एक साथ काम करते हैंगुर्देएक विस्तृत श्रृंखला (80-180mmHg) पर छिड़काव दबाव। बैरोट्रॉमा को रोकने के लिए ये तंत्र महत्वपूर्ण हैं।

मायोजेनिक प्रतिक्रिया और ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक ऑटोरेग्यूलेशन काफी हद तक मायोजेनिक प्रतिक्रिया, मैक्युला डेंसा-व्युत्पन्न ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक (टीजीएफ), और उनकी बातचीत द्वारा मध्यस्थता है। दोनों तंत्र मुख्य रूप से अभिवाही धमनी व्यास में परिवर्तन के माध्यम से पूर्व-ग्लोमेरुलर टोन को विनियमित करते हैं, जो कि प्रभावकारी साइट है। इसके अलावा, अभिवाही धमनी के स्वर और सिकुड़न को NO सहित कई अंतर्जात वासोएक्टिव पदार्थों की एकाग्रता और परस्पर क्रिया द्वारा नियंत्रित किया जाता है। (नाइट्रिक ऑक्साइड), एंजियोटेंसिन II (आंग II), और एडीनोसिन, जुक्सटाग्लोमेरुलर तंत्र के भीतर, साथ ही साथ सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की गतिविधि द्वारा-7।

तंत्र जो मायोजेनिक और टीजीएफ प्रतिक्रियाओं में योगदान करते हैं और स्वास्थ्य, उच्च रक्तचाप में उनकी जटिल बातचीत,गुर्दे की बीमारी, और मधुमेह, NO . में परिवर्तन शामिल करते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)और आरओएस सिग्नलिंग। मायोजेनिक टीजीएफ के साथ-साथ उनकी अंतःक्रिया मॉड-प्रतिक्रिया और एनओएस-व्युत्पन्न NO . द्वारा अनुशासित है (नाइट्रिक ऑक्साइड). गैर-चयनात्मक और चयनात्मक NOS अवरोधकों का प्रभावगुर्देमायोजेनिक और टीजीएफ प्रतिक्रियाओं द्वारा मध्यस्थता वाले ऑटोरेग्यूलेशन का मूल्यांकन विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडल में किया गया है। चूहे मेंगुर्देविवो में, प्रारंभिक वृद्धिगुर्देछिड़काव दबाव में वृद्धि के बाद पहले 5s के दौरान संवहनी प्रतिरोध, जो कि मायोजेनिक प्रतिक्रिया से मेल खाती है, गैर-चयनात्मक एनओएस निषेध की सेटिंग में बहुत अतिरंजित था। हालांकि, TGF प्रतिक्रिया के अनुरूप छिड़काव दबाव में वृद्धि के बाद बाद के चरण (5-25 s) में NOS निषेध का कोई बड़ा प्रभाव नहीं देखा गया। विवो में चूहों में एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि एनओएस निषेध ने संवहनी चालन को कम कर दिया और मायोजेनिक प्रतिक्रिया को बढ़ाया, जैसा कि संवहनी प्रवेश लाभ में अधिक अचानक कमी (मायोजेनिक प्रतिक्रिया के अनुरूप क्षेत्र में) और आवृत्ति पर प्रवेश के एक तेज प्रतिगमन द्वारा इसका सबूत है। इसके अलावा, मैक्युला डेंसा में एनएनओएस के चयनात्मक निषेध ने पर्याप्त वाहिकासंकीर्णन को प्रेरित नहीं किया, लेकिन दो ऑटोरेगुलेटरी प्रतिक्रियाओं के बीच एक बातचीत का सुझाव देते हुए, मायोजेनिक प्रतिक्रिया को प्रबल किया। चूहे हाइड्रोनफ्रोटिक मेंगुर्दातैयारी, जिसमें कार्यात्मक टीजीई की कमी है, एनओएस निषेध का अभिवाही धमनी व्यास (अर्थात, मायोजेनिक प्रतिक्रिया) में दबाव-प्रेरित परिवर्तनों पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। पृथक और सुगंधित एकल धमनी का उपयोग करते हुए पूर्व विवो प्रयोगों ने ईएनओएस नॉकआउट चूहों और जंगली प्रकार के नियंत्रणों से जहाजों के बीच बढ़े हुए छिड़काव दबाव (अर्थात, मायोजेनिक प्रतिक्रिया) के बाद धमनी संबंधी प्रतिक्रियाओं में कोई अंतर नहीं दिखाया। इन विट्रो ब्लड-परफ्यूज्ड जक्सटेमेडुलरी नेफ्रॉन तैयारी का उपयोग करते हुए एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि एनएनओएस के निषेध ने बढ़े हुए छिड़काव दबाव के लिए धमनीविस्फार ऑटोरेगुलेटरी प्रतिक्रिया को बढ़ा दिया है।

ये निष्कर्ष स्पष्ट रूप से एनओएस-व्युत्पन्न एनओ की एक महत्वपूर्ण भूमिका का संकेत देते हैं (नाइट्रिक ऑक्साइड)मेंगुर्देस्वतः नियमन मायोजेनिक प्रतिक्रियाओं को संशोधित करने में ईएनओएस बनाम एनएनओएस के योगदान पर प्रायोगिक सेटिंग के आधार पर विभिन्न निष्कर्षों के कारण बहस होती है। हालाँकि, उपलब्ध डेटा मैक्युला डेंसा nNOS-व्युत्पन्न NO . की प्रमुख भूमिका का समर्थन करता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)गति और myogenic प्रतिक्रिया की ताकत को कम करने में 5। सटीक सेलुलर घटनाएँ जिसके द्वारा NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)मायोजेनिक प्रतिक्रियाओं के दौरान अभिवाही धमनीय संवहनी चिकनी पेशी कोशिका संकुचन को अपूर्ण रूप से समझा जाता है। NO, cGMP या इसका लक्ष्य प्रोटीन kinase G (PKG; PRKG1 के रूप में भी जाना जाता है) और चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट या प्रोटीन काइनेज A Ca2² सिग्नलिंग या संवेदनशीलता को कम कर सकता है, और इस तरह मध्यम धमनी टोन73, कई तंत्रों के माध्यम से, उदाहरण के लिए, वोल्टेज-संचालित को बाधित करके कैल्शियम चैनल या क्षणिक रिसेप्टर संभावित कटियन चैनल, बड़े-चालन कैल्शियम-सक्रिय पोटेशियम चैनलों को सक्रिय करके, एडीपी-राइबोसिल साइक्लेज गतिविधि को दबाकर और इस प्रकार कम राइनोडाइन रिसेप्टर-मध्यस्थता Ca2 * जुटाना या NO-मध्यस्थता बातचीत और / या मैला ढोने के लिए अग्रणी आरओएस

मैक्युला डेंसा पर बढ़े हुए ट्यूबलर सोडियम-क्लोराइड लोड द्वारा टीजीएफ तंत्र काफी हद तक सक्रिय होते हैं, जो एपिकल Na'-Kt-2Cl-cotransporter(NKCC2; जिसे SLC12A1 के रूप में भी जाना जाता है) और बदले में अन्य ट्यूबलर ट्रांसपोर्टरों की गतिविधि को बढ़ाता है। , एटीपी पीढ़ी और / या चयापचय और एडेनोसिन के गठन के लिए अग्रणी। एडीनोसिन ए, (आरईएफएस3,74) और/या प्यूरिनर्जिक पी, (आरईएफ7) रिसेप्टर्स के आसन्न संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं पर परिणामी सक्रियण कैल्शियम-निर्भर सिग्नलिंग और अभिवाही धमनी (FIG.4) के संकुचन को उत्तेजित करता है। उपलब्ध साक्ष्य बताते हैं कि एनएनओएस बड़े पैमाने पर मैक्युला डेंसा कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है और टीजीएफ के नियमन में और वॉल्यूम होमियोस्टेसिस के कम से कम अल्पकालिक विनियमन में एक कार्यात्मक भूमिका होती है। विवो की शुरुआत में, चूहों में माइक्रोपंक्चर अध्ययनों से पता चला है कि मैक्युला डेंसा में एनओएस का स्थानीय औषधीय निषेध ग्लोमेरुलर केशिका दबाव में कमी के साथ जुड़ा था, जो एक संवेदनशील और अतिरंजित टीजीएफ प्रतिक्रिया का संकेत देता है। एनओएस अवरोध के बाद ग्लोमेरुलर केशिका दबाव में कमी को एनकेसीसी 2 ब्लॉकर फ़्यूरोसेमाइड के एक साथ ट्यूबलर प्रशासन द्वारा समाप्त कर दिया गया था। विभिन्न दृष्टिकोणों का उपयोग करते हुए बाद के अध्ययनों (उदाहरण के लिए, पूर्व विवो डबल माइक्रोपरफ्यूजन जेजीए तैयारी और ट्रांसजेनिक एनएनओएस नॉकआउट चूहों 0) ने और सबूत प्रदान किए कि एनएनओएस टीजीएफ प्रतिक्रियाओं को कम कर देता है। मैक्युला डेंसा में समझौता किए गए एनएनओएस फ़ंक्शन को उच्च रक्तचाप में फंसाया गया है,गुर्दाबीमारीऔर मधुमेह 81. प्रारंभिक प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों और चूहों के मिलान उच्च रक्तचाप से ग्रस्त तनाव में असामान्य nNOS कार्य होता है और nNOS के पुराने निषेध ने TGF संवेदनशीलता को बढ़ा दिया, GFR और नमक और पानी के उत्सर्जन को कम कर दिया और बाद में उच्च रक्तचाप का कारण बना। हालांकि nNOS मानव में व्यक्त किया जाता हैगुर्दा3, के दौरान इसकी कार्यात्मक भूमिकागुर्देस्वास्थ्य और रोग में स्व-विनियमन अभी भी काफी हद तक अस्पष्टीकृत क्षेत्र है।

कुल मिलाकर, संवहनी और ट्यूबलर तंत्र के बीच बातचीत का शारीरिक महत्व जो ऑटोरेग्यूलेशन में मध्यस्थता करता हैगुर्दापकड़ में नहीं आता। ये इंटरैक्शन अभिवाही धमनी के वासोमोटर टोन के सकारात्मक और नकारात्मक न्यूनाधिक के संतुलन से प्रभावित होते हैं, जो मैक्युला डेंस और ट्यूबलर कोशिकाओं द्वारा उत्पन्न किया जा सकता है। ना (नाइट्रिक ऑक्साइड)को प्रभावितगुर्देमायोजेनिक प्रतिक्रिया और टीजीएफ के साथ-साथ उनकी बातचीत, लेकिन NO . का प्राथमिक स्रोत (नाइट्रिक ऑक्साइड)पीढ़ी अभी भी बहस कर रही है।

मेडुलरी रक्त प्रवाह और दबाव नैट्रियूरिसिस Theगुर्दामज्जा को कॉर्टिकल आर्टेरियोल्स और जक्सटेमेडुलरी नेफ्रॉन की वासा रेक्टा केशिका प्रणाली से सुगंधित किया जाता है। कॉर्टिकल रक्त प्रवाह के मापन की तुलना में मेडुलरी रक्त प्रवाह का मापन काफी अधिक जटिल है, जो आंशिक रूप से विभिन्न अध्ययनों और प्रजातियों में मेडुलरी ऑटोरेग्यूलेशन की दक्षता के संबंध में परिवर्तनशील परिणामों की व्याख्या कर सकता है। अवरोही वासा रेक्टा सिकुड़ा हुआ पेरिसाइट्स से घिरा हुआ है जो एक मायोजेनिक प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकता है। अलग-अलग व्यास के मानव बाहरी मेडुलरी अवरोही वासा रेक्टा में विभिन्न ऑटोरेगुलेटरी प्रतिक्रियाओं का वर्णन किया गया है। बड़े-व्यास वाले खंडों में, बढ़े हुए ल्यूमिनाल दबाव के जवाब में संकुचन देखे गए, जबकि NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)छोटे व्यास वाले लोगों में महत्वपूर्ण परिवर्तन देखा गया। इसी अध्ययन ने एंग II के जवाब में अवरोही वासा रेक्टा के एकाग्रता-निर्भर कसना को दिखाया। एनओएस अवरोध को एक अलग चूहे के अवरोही वासा रेक्टा के कसना को प्रेरित करने के लिए भी दिखाया गया है; इस वाहिकासंकीर्णन को NO . द्वारा उलटा किया जा सकता है (नाइट्रिक ऑक्साइड)दाता या एनओएक्स अवरोधक या सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज मिमेटिक87 का उपयोग करके ऑक्सीडेटिव तनाव के औषधीय निषेध द्वारा।

NO . सहित पैरासरीन एजेंट (नाइट्रिक ऑक्साइड), प्रोस्टाग्लैंडिंस और एटीपी को मेडुलरी ऑटोरेगुलेटरी और प्रेशर नैट्रियूरेटिक प्रतिक्रियाओं को संशोधित करने का प्रस्ताव दिया गया है। चूहे के जक्सटेमेडुलरी नेफ्रॉन की तैयारी में, मैक्युला डेंसा एनएनओएस के निषेध से बढ़े हुए छिड़काव दबाव के जवाब में अभिवाही धमनी मायोजेनिक संकुचन में उल्लेखनीय वृद्धि हुई। इसके विपरीत, NO . की उत्तेजना (नाइट्रिक ऑक्साइड)इन नेफ्रॉन तैयारियों में उत्पादन ने ऑटोरेगुलेटरी प्रतिक्रियाओं को कम करके कॉर्टिकल रेडियल धमनी और अभिवाही धमनी के दबाव-प्रेरित संकुचन को कम कर दिया।

के बीच बातचीत के संबंध में दो मुख्य परिकल्पनाएं मौजूद हैंगुर्देवृद्धि के जवाब में ऑटोरेग्यूलेशन और प्रेशर नैट्रियूरेसिसगुर्देमेडुलरी रक्त प्रवाह के कुशल ऑटोरेग्यूलेशन की उपस्थिति या अनुपस्थिति में कॉर्टिकल रक्त प्रवाह के उत्कृष्ट ऑटोरेग्यूलेशन के साथ छिड़काव दबाव। इन परिकल्पनाओं के बीच प्रमुख अंतर मध्यस्थता कारक (कारकों) और प्राथमिक परिवर्तन के सापेक्ष महत्व से संबंधित हैगुर्देकोर-टिकल NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)पीढ़ी बनाम मेडुलरी रक्त प्रवाह में प्राथमिक परिवर्तन। सामान्य तौर पर, नैट्रियूरेटिक प्रतिक्रिया का ढलान बढ़ जाता हैगुर्देछिड़काव दबाव NOS के निषेध द्वारा क्षीण होता है। इसके अलावा, आरएएएस गतिविधि में वृद्धि, सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि और आरओएस का अत्यधिक गठन, विशेष रूप सेगुर्दामज्जा, दबाव natriuresis को रोक सकता है।

असामान्य नहीं (नाइट्रिक ऑक्साइड)होमोस्टैसिस Ang I और ROS में वृद्धि के साथ युग्मित और विसंगतिपूर्णगुर्देऑटोरेग्यूलेशन (या तो अति-तनाव में योगदान देने वाली गतिविधि या पुरानी अवस्था में घटी हुई गतिविधि) उच्च रक्तचाप के प्रायोगिक मॉडल में प्रदर्शित की गई है (उदाहरण के लिए, अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहा, चूहे का मिलान उच्च रक्तचाप से ग्रस्त तनाव, डाहल नमक-संवेदनशील चूहा, गोल्डब्लैट नवीकरणीय उच्च रक्तचाप, आंग II-प्रेरित उच्च रक्तचाप, DOCA- नमक उच्च रक्तचाप, भूरा नॉर्वे चूहा), CKD (उदाहरण के लिए, कमगुर्देमास मॉडल) और T2DM (उदाहरण के लिए, मोटे ज़कर डायबिटिक चूहे और क्रोनिक हाई फैट डाइट)। साथ में, इन अध्ययनों से पता चलता है कि संवर्धितगुर्देऑटोरेग्यूलेशन (विशेष रूप से टीजीएफ) उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान दे सकता है, जबकि घट गयागुर्देऑटोरेग्यूलेशन उच्च रक्तचाप-प्रेरित और मधुमेह-प्रेरित नेफ्रोपैथी दोनों को जन्म दे सकता है।

अंजीर। 4|No . के प्रभाव (नाइट्रिक ऑक्साइड)नेफ्रॉन में सोडियम ट्रांसपोर्टरों पर।

नाइट्रिक ऑक्साइड(NO) को आमतौर पर नेफ्रॉन के साथ ट्यूबलर सोडियम पुनर्अवशोषण को बाधित करने वाला माना जाता है। हालांकि, अलग-अलग प्रयोगात्मक सेटिंग्स (विवो बनाम पूर्व विवो या इन विट्रो में) और विभिन्न प्रजातियों में तीव्र और पुरानी स्थितियों में अलग-अलग परिणाम प्राप्त हुए हैं। इसके अलावा, NO . के प्रभाव (नाइट्रिक ऑक्साइड)ट्यूबलर सोडियम (ना प्लस) पर हैंडलिंग हार्मोनल गतिविधि पर निर्भर प्रतीत होती है, विशेष रूप से रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली के साथ बातचीत के माध्यम से। समीपस्थ नलिका में, न्यूरोनल NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)सिंथेज़ (एनएनओएस) और एंडोथेलियल एनओएस (ईएनओएस)-व्युत्पन्न एनओ को बेसोलैटल सोडियम-पोटेशियम पंप (ना प्लस / के प्लस -एटीपीस) और एपिकल सोडियम / हाइड्रोजन एक्सचेंजर 3 (एनएचई 3) को बाधित करने के साथ-साथ संशोधित करने के लिए सूचित किया गया है। आधारभूत Na plus /HCO3− cotransporter की गतिविधि। हेनले के लूप के मोटे आरोही अंग (TAL) में, eNOS-व्युत्पन्न NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)NHE3 को रोकता है और एपिकल Na plus -K plus -2Cl− कोट्रांसपोर्टर (NKCC2) को भी बाधित कर सकता है। eNOS-व्युत्पन्न NO मैक्युला डेंसा कोशिकाओं में NKCC2 को भी रोकता है। मैक्युला डेंसा में एनएनओएस का सक्रियण एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) और एडेनोसिन (एडीओ) के माध्यम से मध्यस्थता वाले पैरासरीन सिग्नलिंग को रोक सकता है, जो कि संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं पर स्थित प्यूरिनर्जिक पी 2 और / या एडेनोसिन ए 1 रिसेप्टर्स के सक्रियण के बाद ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक तंत्र का हिस्सा बनता है। अभिवाही धमनी। दूरस्थ नलिका में nNOS अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया गया है लेकिन NO . के संभावित प्रभाव (नाइट्रिक ऑक्साइड)नेफ्रॉन के इस खंड में विशिष्ट ट्रांसपोर्टरों पर (उदाहरण के लिए, Na plus /Cl− cotransporter) वर्तमान में स्पष्ट नहीं हैं। अंत में, वाहिनी कोशिकाओं को इकट्ठा करने में, nNOS-व्युत्पन्न NO (नाइट्रिक ऑक्साइड)उपकला सोडियम चैनल (ENaC) को बाधित कर सकता है।

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