प्रचलित बीमारियों और मृत्यु के लिए उम्र प्रमुख जोखिम कारक है। हालाँकि, उम्र से संबंधित शारीरिक परिवर्तनों और जीवनकाल के बीच संबंध को कम समझा गया है। हमने अनुदैर्ध्य माप के बड़े सेटों में उम्र बढ़ने की प्रक्रिया का वर्णन करने के लिए विश्लेषणात्मक और मशीन लर्निंग टूल को संयोजित किया। यह मानते हुए कि उम्र बढ़ने का परिणाम जीव अवस्था की गतिशील अस्थिरता से होता है, हमने ऑटो-एनकोडर और ऑटो-रिग्रेशन (एआर) घटकों सहित एक गहरा कृत्रिम तंत्रिका नेटवर्क डिजाइन किया है। एआर मॉडल ने शारीरिक स्थिति की गतिशीलता को एक एकल चर, "गतिशील कमजोरी संकेतक" (डीएफआई) के स्टोकेस्टिक विकास के साथ जोड़ा। माउस फिनोम डेटाबेस से रक्त परीक्षणों के एक सबसेट में, डीएफआई में तेजी से वृद्धि हुई और शेष जीवनकाल की भविष्यवाणी की गई। सीमित डीएफआई का अवलोकन देर से जीवन मृत्यु दर में गिरावट के अनुरूप था। डीएफआई उम्र बढ़ने के लक्षणों के साथ-साथ बदल गया, जिसमें कमजोरी सूचकांक, सूजन के आणविक मार्कर, बुढ़ापा कोशिका संचय, और जीवन-छोटा करने (उच्च वसा वाले आहार) और जीवन-विस्तारित (रैपामाइसिन) उपचारों की प्रतिक्रिया शामिल है।

सिस्टैंच का ग्लाइकोसाइड हृदय और यकृत के ऊतकों में एसओडी की गतिविधि को भी बढ़ा सकता है, और प्रत्येक ऊतक में लिपोफसिन और एमडीए की सामग्री को काफी कम कर सकता है, विभिन्न प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन रेडिकल्स (ओएच-, एच₂ओ₂, आदि) को प्रभावी ढंग से हटा सकता है और डीएनए क्षति से बचा सकता है। ओएच-रेडिकल्स द्वारा। सिस्टैंच फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स में मुक्त कणों की एक मजबूत सफाई क्षमता होती है, विटामिन सी की तुलना में उच्च कम करने की क्षमता होती है, शुक्राणु निलंबन में एसओडी की गतिविधि में सुधार होता है, एमडीए की सामग्री कम होती है, और शुक्राणु झिल्ली समारोह पर एक निश्चित सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। सिस्टैंच पॉलीसेकेराइड डी-गैलेक्टोज के कारण प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों के एरिथ्रोसाइट्स और फेफड़ों के ऊतकों में एसओडी और जीएसएच-पीएक्स की गतिविधि को बढ़ा सकते हैं, साथ ही फेफड़ों और प्लाज्मा में एमडीए और कोलेजन की सामग्री को कम कर सकते हैं और इलास्टिन की सामग्री को बढ़ा सकते हैं। डीपीपीएच पर एक अच्छा सफाई प्रभाव, वृद्ध चूहों में हाइपोक्सिया का समय बढ़ाना, सीरम में एसओडी की गतिविधि में सुधार करना, और प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों में फेफड़ों के शारीरिक अध: पतन में देरी करना, सेलुलर रूपात्मक अध: पतन के साथ, प्रयोगों से पता चला है कि सिस्टैंच में अच्छी एंटीऑक्सीडेंट क्षमता है और त्वचा की उम्र बढ़ने वाली बीमारियों को रोकने और उनका इलाज करने के लिए एक दवा बनने की क्षमता रखती है। साथ ही, सिस्टैंच में इचिनाकोसाइड में डीपीपीएच मुक्त कणों को साफ़ करने की एक महत्वपूर्ण क्षमता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों को साफ़ करने और मुक्त कट्टरपंथी-प्रेरित कोलेजन गिरावट को रोकने की क्षमता है, और थाइमिन मुक्त कट्टरपंथी आयन क्षति पर भी अच्छा मरम्मत प्रभाव पड़ता है।

सिस्टैंच टैबलेट के फायदे पर क्लिक करें

【अधिक जानकारी के लिए: david.deng@wecistanche.com / व्हाट्सएप:86 13632399501】

उम्र बढ़ना जीव के संगठन के कई स्तरों पर प्रकट होता है। तदनुसार, शारीरिक स्थिति चर के विविध सेट, जैसे डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न या रक्त संरचना मार्कर1-5, का उपयोग उम्र बढ़ने की मात्रा निर्धारित करने के लिए किया जा सकता है। उम्र बढ़ने के अत्याधुनिक बायोमार्कर पर्यवेक्षित मॉडल से सामने आए हैं जिन्हें प्रशिक्षण के लिए लेबल के रूप में कालानुक्रमिक आयु या मृत्यु आयु की आवश्यकता होती है (उदाहरण के लिए, सबसे हालिया 6 देखें)। वैकल्पिक रूप से, संचित स्वास्थ्य घाटे की संख्या7 या समग्र कमजोरी सूचकांक8,9 रोग के बोझ और मनुष्यों और जानवरों के शेष जीवनकाल9,10 से संबंधित हैं और प्रयोगशाला प्रयोगों और एंटी-एजिंग हस्तक्षेपों के नैदानिक ​​​​परीक्षणों3,11,12 में आवेदन पाते हैं। उम्र बढ़ने वाले बायोमार्कर का भविष्य में उपयोग उम्र बढ़ने के हॉलमार्क, जैविक उम्र के भविष्यवक्ताओं, कमजोर सूचकांक और शेष जीवन काल के बीच संबंध की बेहतर समझ पर निर्भर करेगा।

यहां, हम आधुनिक मशीन लर्निंग तकनीकों और गतिशील सिस्टम सिद्धांत से उधार लिए गए दृष्टिकोणों का एक संयोजन प्रदर्शित करते हैं, जो उम्र बढ़ने की अभिव्यक्तियों को नियंत्रित करने वाले मात्रात्मक नियमों और बड़े अनुदैर्ध्य बायोमेडिकल डेटा में सभी-कारण मृत्यु दर के साथ उनके संबंध की पहचान करने के लिए मिलकर काम करते हैं। हम यह मानकर शुरू करते हैं कि उम्र बढ़ना एक जटिल प्रणाली की गतिशीलता का एक विशेष मामला है जो एक द्विभाजन या गतिशील स्थिरता क्षेत्र की सीमा पर एक टिपिंग बिंदु के पास प्रकट होता है। इन परिस्थितियों में, जीव की स्थिति में उतार-चढ़ाव को बहुत कम की गतिशीलता द्वारा संचालित किया जाना चाहिए, यदि अस्थिर चरण 13-15 के अनुरूप ऑर्डर पैरामीटर का अर्थ रखने वाली एक भी सामूहिक विशेषता नहीं है। जैविक विज्ञान में इस तरह की आयामी कमी के उदाहरणों में विकास, उम्र बढ़ना और मृत्यु दर में तेजी शामिल है।

हमने इस सैद्धांतिक अवधारणा पर निर्माण किया और एक डीनोइज़िंग ऑटोएनकोडर (एई) और एक ऑटो-रिग्रेसिव (एआर) मॉडल से बना एक गहरा कृत्रिम तंत्रिका नेटवर्क तैयार किया - ऑर्डर पैरामीटर के स्टोकेस्टिक गतिशीलता के लिए एक कम्प्यूटेशनल रूपक। दृष्टिकोण का परीक्षण करने के लिए, हमने फेनोटाइपिक डेटा के सबसे बड़े ओपन-एक्सेस स्रोत, माउस फेनोम डेटाबेस (एमपीडी) 19 से पूर्ण रक्त गणना (सीबीसी) माप के आधार पर उम्र बढ़ने का एक विवरणक तैयार करने के लिए नेटवर्क का उपयोग किया। नेटवर्क आउटपुट वैरिएबल, जिसे इसके बाद डायनेमिक फ्रैल्टी इंडिकेटर (डीएफआई) के रूप में जाना जाता है, जीव की स्थिति के विघटन से जुड़े ऑर्डर पैरामीटर के लिए सबसे अच्छा संख्यात्मक अनुमान है और इसलिए किसी भी दिए गए डेटा से उम्र बढ़ रही है। हमने प्रदर्शित किया कि डीएफआई की गतिशीलता मृत्यु दर में तेजी लाती है और गोम्पर्ट्ज़ मृत्यु कानून से देर से जीवन विचलन की व्याख्या करती है। डीएफआई ने जैविक आयु मार्कर के सबसे वांछनीय गुणों को प्रदर्शित किया: यह उम्र के साथ तेजी से बढ़ा, जानवरों के शेष जीवनकाल की भविष्यवाणी की, उम्र बढ़ने के कई लक्षणों के साथ सहसंबद्ध किया, और तेजी लाने (उच्च वसा वाले आहार) और धीमा करने के लिए ज्ञात हस्तक्षेपों का जवाब दिया। रैपामाइसिन) चूहों में उम्र बढ़ना।

परिणाम

एमपीडी में सीबीसी का प्रमुख घटक विश्लेषण

हमने सार्वजनिक रूप से उपलब्ध सबसे बड़े अनुदैर्ध्य फेनोटाइपिक डेटा स्रोत, एमपीडी19 का उपयोग किया। पहले के अध्ययनों के साथ सर्वोत्तम संभव संगतता प्राप्त करने के लिए, हमने रेफरी में शारीरिक कमजोरी सूचकांक (पीएफआई) के निर्माण में उपयोग किए जाने वाले सामान्य उपलब्ध मापों की संख्या को अधिकतम करने के लिए डेटाबेस रिकॉर्ड को स्कैन किया। 3. परिणामस्वरूप, हमने नौ डेटासेट में से 12 सीबीसी मापों का एक उपसमूह चुना, जिसमें कुल मिलाकर 6693 जानवर शामिल थे (इस काम में मॉडलों को प्रशिक्षित करने के लिए उपयोग किए जाने वाले डेटासेट की पूरी सूची के लिए पूरक डेटा 1 देखें)।

एमपीडी से आयामी सीबीसी डेटा की कल्पना करने के लिए, हमने प्रमुख घटक विश्लेषण (पीसीए) किया। एमपीडी स्लाइस का पीसीए जो पूरी तरह से विकसित जानवरों का प्रतिनिधित्व करता है (सप्ताह की आयु से अधिक, प्रासंगिक आयु-सीमा निर्धारण के बारे में विवरण के लिए तरीके देखें) विशेष रूप से सरल निकला। इस मामले में, डेटा में अधिकांश भिन्नता (31 प्रतिशत) को पहले पीसी स्कोर, z0 द्वारा समझाया गया है, बाद के पीसी स्कोर (z1, z2, आदि) के साथ, प्रत्येक 19 प्रतिशत, 16 प्रतिशत, आदि को समझाता है। क्रमशः डेटा में कुल भिन्नता)। सीबीसी सुविधाओं के पदानुक्रमित क्लस्टरिंग ने सुझाव दिया कि पहले दो पीसी स्कोर मुख्य रूप से लाल और सफेद रक्त कोशिका गिनती से जुड़े हो सकते हैं, जैसा कि क्रमशः चित्र 1 ए में दिखाया गया है।

केवल पहला पीसी स्कोर, z0, कालानुक्रमिक आयु के साथ एक सराहनीय सहसंबंध प्रदर्शित करता है (संबंधित पियर्सन के सहसंबंध गुणांक r=0.59 (p < 10−5 ) और r=0 थे पहले दो पीसी स्कोर के लिए क्रमशः .08 (पी {{7%).003 (चित्र 1 बी)। पीसी स्कोर का विचरण उम्र के साथ बढ़ता गया (चित्र 1 बी में इनसेट देखें), जो कि एक हस्ताक्षर है एक स्टोकेस्टिक प्रक्रिया.

जीव की अवस्था की उम्र बढ़ना और महत्वपूर्ण गतिशीलता (सैद्धांतिक परिणामों का सारांश)

सबसे धीमी गतिशील प्रक्रिया (हमारे मामले में उम्र बढ़ने) के साथ प्रमुख पीसी के उतार-चढ़ाव का संबंध गतिशील सिस्टम सिद्धांत और महत्वपूर्ण घटनाओं में गहरी जड़ें रखता है। विशिष्ट समरूपता न रखने वाले नेटवर्क ग्राफ़ के साथ नेटवर्क में स्थिरता से अस्थिरता की ओर संक्रमण आम तौर पर कोडिमेंशन 1 (या सैडल-नोड) द्विभाजन20,21 से जुड़ा होता है। इस तरह के संक्रमणों को राज्य वेक्टर स्थान में एक ही दिशा में स्थिरता के नुकसान की विशेषता होती है, जो लगभग पहले प्रमुख घटक के साथ मेल खाता है। इसके विपरीत, अन्य सभी प्रमुख घटकों का योगदान स्थिर रहता है (और इसलिए आयु-स्वतंत्र होता है)। तदनुसार, पर्याप्त रूप से लंबे समय के पैमाने पर, शारीरिक सूचकांकों (जैसे सीबीसी फीचर्स) के उतार-चढ़ाव, xi, से अस्थिरता से जुड़े ऑर्डर पैरामीटर, z की गतिशीलता का पालन करने की उम्मीद की जाती है: xi ≈ biz प्लस ξi। यहां ξi शोर है, bi एक वेक्टर है, और पूर्णांक सूचकांक मैं मापी गई विशेषताओं की गणना करता हूं।

चरम बिंदु के करीब, शारीरिक स्थिति की गतिशीलता धीमी और लगभग रैखिक होती है। इसलिए चर z उपेक्षित उच्च-क्रम समय व्युत्पन्न शर्तों के साथ स्टोकेस्टिक लैंग्विन समीकरण को संतुष्ट करता है:

यहां समीकरण के दाईं ओर रैखिक शब्द, z, नियामक नेटवर्क कठोरता के प्रभाव को दर्शाता है जो छोटे तनावों के प्रति जीव की प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है और जीव की स्थिति को उसकी सबसे स्थिर स्थिति से थोड़ा विचलन उत्पन्न करता है। निम्नलिखित शब्द, gz2, नियामक इंटरैक्शन के निम्नतम-क्रम वाले गैर-रेखीय युग्मन प्रभावों का प्रतिनिधित्व करता है।

स्टोकेस्टिक बल एफ बाहरी तनावों और अंतर्जात कारकों के प्रभावों का प्रतिनिधित्व करते हैं जो प्रभावी समीकरण द्वारा वर्णित नहीं हैं। (1). स्वाभाविक रूप से, हम मानते हैं कि जीव की स्थिति की यादृच्छिक गड़बड़ी क्रमिक रूप से असंबंधित है, इसलिए ðtÞf ðt0 Þi ~ Bδðt0 tÞ, जहां B शोर की शक्ति है, δ डिराक का डेल्टा-फ़ंक्शन है , और 〈…〉 उम्र बढ़ने के प्रक्षेप पथ के साथ औसत के लिए खड़ा है। Eq. (1) समीकरण के बाईं ओर जीव अवस्था चर, z_=dz{6}}dt के परिवर्तन की दर और नियतात्मक (z, gz2) के प्रभावों के बीच एक गणितीय संबंध है। और स्टोकेस्टिक बल (एफ), दाहिनी ओर।

कठोरता गुणांक के संकेत के आधार पर, जीव की स्थिति गतिशील रूप से स्थिर हो सकती है (यदि <{0}}) या अस्थिर (यदि > 0)। बाद के मामले में, जीव की स्थिति में मामूली विचलन समय के साथ तेजी से बढ़ जाते हैं, इसलिए कोई संतुलन संभव नहीं है। इस मामले में, समीकरण का समाधान. (1) एक उम्रदराज़ जीव का वर्णन करता है। आमतौर पर, छोटा होता है, और इसलिए, शारीरिक सूचकांकों का विकास गंभीरता के लक्षण प्रदर्शित करता है: ऑर्डर पैरामीटर की गतिशीलता धीमी होती है (महत्वपूर्ण धीमी गति से), जबकि z में भिन्नता के बाद शारीरिक स्थिति में उतार-चढ़ाव बड़े होते हैं, z2 ~ B expð2 tÞ=2 ≫1 (महत्वपूर्ण उतार-चढ़ाव)।

जीवन में बहुत पहले, महत्वपूर्ण बिंदु से विचलन छोटे होते हैं, और जीव की स्थिति के विकास में प्रसार हावी होता है। बाद में जीवन में, रैखिक शब्द इस तरह हावी हो जाता है कि युवा अवस्था से विचलन तेजी से बढ़ जाता है:

जहां z ~ ðB{{0}} Þ 1=2 और z0 क्रमशः यादृच्छिक और नियतात्मक बलों के संचित प्रारंभिक प्रभावों का प्रतिनिधित्व करने वाले स्थिरांक हैं।

अंत में, एक बार ऑर्डर पैरामीटर पर्याप्त रूप से बड़ा हो जाने पर, z ≳ Z=/g, गैर-रैखिक शब्द हावी हो जाते हैं, जीव अवस्था का विघटन घातीय से अधिक दर पर होता है, और जानवर एक सीमित समय में मर जाता है समय। Eq. (1) आयु t तक जीवित रहने वाले जानवरों के अंश के लिए सरल विश्लेषणात्मक अभिव्यक्ति प्राप्त करने के लिए हल किया जा सकता है: SðtÞ ≈ ErfðZ=z expð tÞÞ, जहां Erf(x) त्रुटि फ़ंक्शन18 है। सैद्धांतिक उत्तरजीविता कार्य गोम्पर्ट्ज़ मृत्यु दर कानून से भिन्न है, जिसका अर्थ है कि सभी उम्र में मृत्यु दर में तेजी से वृद्धि होती है।

मॉडल में सर्व-कारण मृत्यु दर, MðtÞ =  _ SðtÞ=SðtÞ, पहले प्रसार-प्रधान शासन में तेजी से बढ़ती है और फिर उम्र के साथ धीमी हो जाती है, लगभग औसत जीवनकाल t {{4) के साथ मेल खाती है }} लॉगðZ=zÞ. सबसे बड़े जानवरों में, गोम्पर्ट्ज़ मृत्यु दर कानून के साथ असहमति सबसे मजबूत है: मॉडल में मृत्यु दर कम हो जाती है और Mðt ≫ tÞ ≈ के पठार तक पहुंच जाती है।

अंत में, हम देखते हैं, कि अस्थिर शासन में जीव अवस्था चर का नमूना सहप्रसरण मैट्रिक्स ऑर्डर पैरामीटर की गतिशीलता पर हावी है:

जहां 〈…〉 नमूना औसत के लिए है। कमजोर गैर-रैखिकता सीमा में, टी ≫ 1, ऐसे सिग्नल का पीसीए बीआई के साथ मेल खाने वाले पहले पीसी स्कोर के अनुरूप लोडिंग वेक्टर को प्रकट करेगा। पहला पीसी स्कोर z0=(b, x) तो ऑर्डर पैरामीटर z ≈ z0 का ही सन्निकटन है।

अनुदैर्ध्य डेटा से उम्र बढ़ने वाले वर्णनकर्ताओं को गहराई से सीखना

गंभीरता पर उम्र बढ़ना एक उपयोगी सैद्धांतिक अवधारणा हो सकती है। हालाँकि, यह पीसीए के अनुमानित अनुप्रयोग के अलावा ऑर्डर पैरामीटर की पहचान करने के लिए एक व्यावहारिक एल्गोरिदम प्रदान नहीं करता है। माप से उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को चिह्नित करने के लिए, हमने एक कृत्रिम तंत्रिका नेटवर्क की मदद से नौ एमपीडी डेटासेट (तरीके और पूरक डेटा 1 देखें) में 6,693 नमूनों से सीबीसी माप के अनुदैर्ध्य उम्र बढ़ने के प्रक्षेपवक्र का विश्लेषण किया। एल्गोरिदम में आयामीता में कमी के लिए एक गहरे ऑटो-एनकोडर (एई) का संयोजन और ईक्यू के समाधान पर बाद के मापों के नेटवर्क प्रतिनिधित्व के फिट के लिए एक सरल एआर मॉडल शामिल था। (1) (एई-एआर; विधियां देखें)।

एआर समस्या का समाधान, जेड, एल्गोरिदम का आउटपुट है और उपलब्ध डेटा से जीव की स्थिति के विघटन और इसलिए उम्र बढ़ने से जुड़े ऑर्डर पैरामीटर का सबसे उपयुक्त अनुमान है। नीचे हम उम्र बढ़ने, कमजोरी और मृत्यु दर के लक्षणों के साथ z का संबंध स्थापित करते हैं। तदनुसार, हमने डीएफआई को संदर्भित करना चुना। z को dFI के रूप में।

एआर मॉडल के प्रदर्शन को डीएफआई की ऑटो-सहसंबंध संपत्ति की साजिश रचकर प्रदर्शित किया गया था, जो परीक्षण डेटासेट एमए में 14 और 28 सप्ताह से अलग आयु बिंदुओं पर एक ही चूहों के उम्र बढ़ने के प्रक्षेपवक्र के साथ मापा गया डीएफआई मूल्यों के बीच सहसंबंध है। } 072 (चित्र 2)। संबंधित आयु-समायोजित डीएफआई अनुमानों के बीच संबंधित पियर्सन सहसंबंध गुणांक r=0.71 (p < 0.{{20}}01) और r=0 थे। .70 (पी <0.001)। डीएफआई ऑटो-सहसंबंध समान चूहों के लिए पहले पीसी स्कोर z0 के ऑटो-सहसंबंध से बेहतर थे, पूरक चित्र 2 देखें; संबंधित पियर्सन के सहसंबंध मान r=0.55 (p <0.001) और r=0.71 (p <0.001) थे, 14- और 28-सप्ताह समय अंतराल के लिए, तदनुसार .

परीक्षण डेटासेट में सीबीसी सुविधाओं के सहप्रसरणों की एक अर्ध-मात्रात्मक श्रेणीबद्ध क्लस्टरिंग ने प्रतिरक्षा प्रणाली (श्वेत रक्त कोशिका गिनती और संबंधित मात्रा), चयापचय दर / ऑक्सीजन की खपत (लाल रक्त कोशिका गिनती और हीमोग्लोबिन सांद्रता) से जुड़ी विशेषताओं में सहसंबंध उत्पन्न किया ), और प्लेटलेट्स द्वारा गठित एक स्वतंत्र उपप्रणाली (पूरक चित्र 6)।

परीक्षण और प्रशिक्षण सेट (क्रमशः चित्र 3 और अनुपूरक चित्र 3) दोनों में जानवरों की उम्र के साथ डीएफआई में वृद्धि हुई। जैसा कि समीकरण के गुणात्मक समाधान से अपेक्षित है। (1), डीएफआई औसत पशु जीवन काल (हमारे मामले में ~100 सप्ताह) के अनुरूप उम्र तक बढ़ गया। हमने समीकरण के रूप में एक घातांकीय फिट का प्रदर्शन किया। (2) परीक्षण डेटासेट से डेटा पर (उन जानवरों को छोड़कर जो स्ट्रेन के औसत जीवनकाल से अधिक समय तक जीवित रहे और डेटासेट MA0073 से उनके जीवन के अंत में जानवर)। गणना ने प्रति सप्ताह=0.02 का डीएफआई वृद्धि प्रतिपादक लौटाया।

प्रशिक्षण और परीक्षण डेटासेट में औसत जीवनकाल से परे डीएफआई की संतृप्ति ने एक सीमित मूल्य का खुलासा किया जो जानवरों के अस्तित्व के साथ असंगत है। इस संभावना को उजागर करने के लिए, हमने MA0073 प्रयोग से "अस्वस्थ" चूहों के एक अलग समूह से डीएफआई श्रेणियों की योजना बनाई, जो प्रयोगशाला आवश्यकताओं (चित्र 3, लाल सितारे) के तहत इच्छामृत्यु के लिए निर्धारित जानवरों का प्रतिनिधित्व करते हैं।

उम्र के साथ डीएफआई त्वरण का चरित्र और मृत्यु दर त्वरण दर से मेल खाने वाली डीएफआई दोहरीकरण दर (प्रति सप्ताह 037.037 के बराबर) डीएफआई और मृत्यु दर के बीच संबंध के अच्छे संकेतक हैं। डीएफआई "त्वरण" (यानी, किसी जानवर के डीएफआई और संबंधित उम्र और लिंग-मिलान वाले समूहों में इसके औसत मूल्य के बीच का अंतर) और मृत्यु के क्रम के बीच स्पीयरमैन के रैंक सहसंबंध की गणना करके अवलोकन को और अधिक समर्थित किया जा सकता है। समान उम्र और लिंग के जानवरों के बीच घटनाएँ (तालिका 1 देखें)। हमने सभी समूहों के लिए डीएफआई और शेष जीवन काल के बीच महत्वपूर्ण सहसंबंध प्राप्त किए।

एक बेंचमार्क के रूप में, हमने उसी डेटा में जानवरों के जीवित रहने की भविष्यवाणी करने वाला एक पर्यवेक्षित कॉक्स आनुपातिक खतरा (पीएच) मॉडल भी तैयार किया। विशेष रूप से, आयु और लिंग-समायोजित डीएफआई ने शेष जीवनकाल की भविष्यवाणी उसी डेटा में प्रशिक्षित पर्यवेक्षित मॉडल से लॉग-खतरा अनुपात भविष्यवक्ता की तुलना में समान रूप से अच्छी तरह से या मामूली रूप से बेहतर की है (तालिका में "डीएफआई" और "एचआरसीबीसी" के अनुरूप पंक्तियों को देखें) 1).

डीएफआई ने भविष्यवाणी की है कि जीवन में बाद में शेष जीवनकाल शरीर के वजन (बीडब्ल्यू) या इंसुलिन-जैसे विकास कारक 1 (आईजीएफ1) सीरम स्तर से बेहतर होगा। दोनों कारकों को पहले रेफरी में मृत्यु दर से जुड़ा हुआ दिखाया गया था। 23 और 24. जैसा कि संदर्भ में बताया गया है। 24 और यहां जांच की गई, सीरम में आईजीएफ1 की सांद्रता महत्वपूर्ण रूप से जीवनकाल (आर=− 0.28, पी=0.008) से संबंधित थी, जो केवल युवाओं के एक समूह में थी, {{ 12}}सप्ताह के नर चूहे। रेफरी के अनुसार. 23 और हमारी गणना के अनुसार, बीडब्ल्यू सबसे कम उम्र के जानवरों (उम्र 26 और 52 सप्ताह) में मृत्यु दर से बेहतर जुड़ा हुआ है।

देर से जीवन मृत्यु दर में कमी और मृत्यु दर को सीमित करना

एमपीडी में दर्ज जीवनकाल वाले जानवरों की संख्या गोम्पर्टज़ मृत्यु दर कानून से मृत्यु दर के विचलन को समझने के लिए अपर्याप्त थी, जैसा कि सबसे उन्नत उम्र में गंभीरता मॉडल पर उम्र बढ़ने की भविष्यवाणी की गई थी। सौभाग्य से, हजारों चूहों से जुड़े एक बड़े प्रयोग में गैर-उपचारित नियंत्रणों के डेटा का उपयोग करके देर से मृत्यु दर का एक मात्रात्मक विश्लेषण किया जा सकता है। गोम्पर्ट्ज़ मृत्यु दर फिट ने जीवनकाल के लिए निम्नलिखित अनुमान तैयार किए, टी, गोम्पर्ट्ज़ प्रतिपादक, और प्रारंभिक मृत्यु दर, एम 0 पुरुषों के लिए अलग से: टी=100:3 सप्ताह,=0। 0385 ± 0.0002 प्रति सप्ताह, एम0=(4.1 ± 0.1)⋅ 10−4 प्रति सप्ताह; और महिलाओं के लिए: t=115:8 सप्ताह,=0.0568 ± 0.0003 प्रति सप्ताह, एम0=(3.4 ± 0.1)⋅ 10−5 प्रति सप्ताह।

दोनों लिंगों के जीवन में देर से, अनुभवजन्य उत्तरजीविता वक्र गोम्पर्टज़ मृत्यु दर कानून की भविष्यवाणियों की तुलना में धीमी गति से गिरते हैं (चित्र 4 ए और अनुपूरक चित्र 4 ए में क्रमशः ठोस नीली और नारंगी धराशायी रेखाएं देखें)। यह मृत्यु दर में कमी का एक हस्ताक्षर है। चित्र 4बी और अनुपूरक चित्र 4बी में नीली रेखाएं अनुभवजन्य मृत्यु दर वक्र हैं। ग्रे धराशायी रेखाएं पठार पर मृत्यु दर के स्तर के लिए सैद्धांतिक अपेक्षा के अनुरूप हैं, जो सैद्धांतिक सीमित मृत्यु दर Mðt ≫ tÞ=के अनुरूप है, जहां गोम्पर्टज़ फिट से मृत्यु दर दोगुनी होने की दर है।

महिला समूहों में मृत्यु दर का स्तर बेहतर ढंग से स्पष्ट है (चित्र 4) और यह हमारे मॉडल में देर से जीवन पठार मृत्यु दर की सैद्धांतिक भविष्यवाणी के अनुरूप है। नर समूहों में, जानवर पठार तक पहुंचने से पहले ही समाप्त हो जाते हैं (पूरक छवि 4), संभवतः जीवन में पहले 40 और 100 सप्ताह के बीच उच्च पृष्ठभूमि मृत्यु दर के कारण। फिर भी, अधिकतम देखी गई मृत्यु दर अभी भी बहुत दूर नहीं है (और) निश्चित रूप से उसी क्रम का है) पुरुष समूहों में भी अनुमानित सीमित मूल्य।

डीएफआई और उम्र बढ़ने के लक्षण

उम्र बढ़ने के बायोमार्कर के रूप में डीएफआई को और अधिक मान्य करने के लिए, हमने पीएफआई के साथ इसके संबंध की जांच की, जो हाल ही में रेफरी में प्रस्तावित उम्र बढ़ने और कमजोरी का एक मात्रात्मक उपाय है। 3. डीएफआई और पीएफआई को दृढ़ता से सहसंबंधित पाया गया (पियर्सन का आर=0.64, पी <{3}}.001), चित्र 5ए। पीएफआई एक समग्र कमजोर स्कोर है और इसके निर्धारण के लिए सीबीसी उपायों पर भी निर्भर करता है। हालाँकि, पीएफआई की गणना में अधिक कारक शामिल हैं, जिनमें जानवरों और मनुष्यों में कमजोरी के पारंपरिक उपाय शामिल हैं, जैसे पकड़ शक्ति, हृदय स्वास्थ्य, सूजन मार्कर, आदि। उल्लेखनीय रूप से, लिंग और उम्र के समायोजन के बाद पीएफआई और डीएफआई के बीच संबंध महत्वपूर्ण बना हुआ है ( अनुपूरक चित्र 5, पियर्सन की आर=0.59, पी < 0.001)।

जैसा कि चित्र 5 बी और अनुपूरक चित्र 6, 7 में दिखाया गया है, हमने देखा कि डीएफआई स्वतंत्र कार्यात्मक उपप्रणालियों में सीबीसी सुविधाओं के एक विस्तारित सेट के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था (विशेष रूप से, लेकिन माइलॉयड सेल वंश तक सीमित नहीं)। प्रशिक्षण सेट में डीएफआई और माइलॉयड सेल सुविधाओं के बीच सहसंबंध कम गहरा था, जिसमें कई उपभेद शामिल थे (पूरक चित्र 7)। सहसंबंध गुणांक व्यक्तिगत सीबीसी विशेषताओं में भिन्नता के लिए डीएफआई की प्रतिक्रिया का एक माप है और विभिन्न माउस उपभेदों में भिन्न (कभी-कभी विपरीत चिह्न का भी) होता है (पूरक चित्र 8)। व्यक्तिगत विशेषताओं और डीएफआई के संघों की भिन्नता किसी भी रैखिक मॉडल के लिए एक महत्वपूर्ण चुनौती होगी और यह एई के गैर-रेखीय चरित्र का प्रदर्शन है।

डीएफआई लाल रक्त कोशिका वितरण चौड़ाई (आरडीडब्ल्यू) और बीडब्ल्यू (छवि 5 बी) के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ था, जो चूहों और मनुष्यों दोनों में कमजोरी के ज्ञात भविष्यवक्ता थे। डीएफआई सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी,आर=0.39, पी <{6}}.001) और म्यूरिन केमोकाइन सीएक्ससीएल1 (केसी, आर {{) के स्तर के साथ भी दृढ़ता से जुड़ा हुआ था। 9}}.28, पी <0.001), ये दोनों प्रणालीगत सूजन और मृत्यु दर28,29 के ज्ञात मार्कर हैं।

बुढ़ापा बुढ़ापा कोशिकाओं के बढ़ते बोझ के साथ जुड़ा हुआ है30-32, जिसे व्यापक रूप से पुरानी बाँझ प्रणालीगत सूजन का स्रोत माना जाता है, "सूजन" 33. बुढ़ापा कोशिकाएं (एससी) आमतौर पर विवो में पी 16/इंक 4 ए-पॉजिटिव कोशिकाओं की आबादी के रूप में पाई जाती हैं जो संचित होती हैं उम्र की पहचान p16/Ink4a प्रमोटर-संचालित पत्रकारों34 की गतिविधि से की गई। हमने जुगनू लूसिफ़ेरेज़ सीडीएनए35 के साथ जुड़े एक पी16/इंक4ए एलील के साथ समयुग्मजी पी16/इंक4ए रिपोर्टर चूहों का उपयोग किया। चित्र 6ए जानवरों की उम्र और वृद्ध कोशिकाओं की उपस्थिति के बीच संबंध को दर्शाता है, जैसा कि पी16/इंक4ए प्रमोटर-संचालित ल्यूसिफरेज गतिविधि (आर=0.54, पी=0.008) से प्रवाह द्वारा मापा जाता है।

डीएफआई के साथ इस एससी प्रॉक्सी (कुल ल्यूसिफेरेज फ्लक्स) का सहसंबंध और भी मजबूत था (आर {{0}}.69, पी <0.001; चित्र 6बी)। अवलोकन हमारी सैद्धांतिक भविष्यवाणी के साथ अच्छी तरह से फिट बैठता है: ऑर्डर पैरामीटर (डीएफआई) के लिए गतिज समीकरण स्वायत्त है (इसके गुणांक समय पर निर्भर नहीं होते हैं)। इसका मतलब यह है कि जीव अवस्था के चर, जिसमें सेन्सेंट सेल बोझ के उपाय भी शामिल हैं, स्पष्ट रूप से उम्र पर निर्भर नहीं हो सकते हैं, इसलिए उम्र पर निर्भरता केवल डीएफआई पर निर्भरता के माध्यम से आ सकती है।

डीएफआई जीवनकाल-मॉड्यूलेटिंग हस्तक्षेपों का जवाब देता है

उम्र बढ़ने पर हस्तक्षेपों के प्रभावों के विश्लेषण के लिए डीएफआई की उपयोगिता का आकलन करने के लिए, हमने पहले प्रयोग से डेटा का उपयोग करके उच्च वसा वाले आहार (एचएफडी) के जवाब में डीएफआई और शेष जीवन काल के संबंध में पूर्वव्यापी मूल्यांकन किया। नर चूहों को 50 सप्ताह की उम्र से नियमित आहार (आरडी) के बजाय एचएफडी खिलाया गया, जिससे उनका जीवनकाल काफी कम हो गया (पूरक चित्र 9 ए) और सप्ताह 78 (पी {{5%) में मापी गई औसत डीएफआई में भी उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई। 05, छात्र का दो-पूंछ वाला टी-परीक्षण; चित्र 6सी) आरडी-पोषित पुरुषों को नियंत्रित करने की तुलना में। इसके विपरीत, मादा चूहों को एचएफडी खिलाने से जीवनकाल या औसत डीएफआई (पूरक चित्र 9 बी और चित्र 6 डी) प्रभावित नहीं हुआ। इस प्रकार, डीएफआई एचएफडी के जीव में लिंग-निर्भर मतभेदों का एक अच्छा भविष्यवक्ता प्रतीत होता है, जिसके अंतर्निहित कारणों को स्पष्ट किया जाना बाकी है।

हमारी गणना से पता चला है कि डीएफआई द्वारा कैप्चर की गई उम्र बढ़ने की गति पुरुष में पीएफआई (छात्र के टी-टेस्ट के अनुसार पी=0.02) में पहले बताए गए लाभ से मेल खाती है और सप्ताह 78 में महिला चूहों पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। प्रयोग। यह डीएफआई की संवेदनशीलता के संबंध में एक उल्लेखनीय बयान है क्योंकि पीएफआई को MA0071 प्रयोग में विकसित (प्रशिक्षित) किया गया था और इसके निर्धारण के लिए केवल सीबीसी की तुलना में अधिक (18 बनाम 12) चर का उपयोग किया जाता है। इसके विपरीत, हमने डीएफआई मॉडल को प्रशिक्षित करने के लिए एमए 0071-73 डेटासेट से किसी भी डेटा का उपयोग नहीं किया। चित्र 6सी, डी एक बाहरी डेटासेट में स्वतंत्र रूप से विकसित पीएफआई के सापेक्ष डीएफआई प्रदर्शन को प्रदर्शित करता है।

एक अन्य प्रयोग में, हमने एक स्थापित जीवन-विस्तार एजेंट, रैपामाइसिन36,37 के साथ एक संक्षिप्त उपचार के लिए डीएफआई की प्रतिक्रिया का परीक्षण किया। यहां हम सप्ताह पुराने C57BL/6 नर चूहों के एक समूह के साथ एक प्रयोग के परिणाम प्रस्तुत करते हैं। 48 जानवरों (उपचार समूह) को 8 सप्ताह तक प्रतिदिन 12 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर रैपामाइसिन से उपचारित किया गया। अन्य 12 जानवरों (नियंत्रण समूह) को उसी समय पर वाहन प्राप्त हुआ।

बीडब्ल्यू को हर हफ्ते मापा गया और नियंत्रण समूह में अपेक्षा के अनुरूप वृद्धि की गई (चित्र 6ई)। इसके विपरीत, रैपामाइसिन-उपचारित समूह में बीडब्ल्यू 10 सप्ताह की अवलोकन अवधि के दौरान प्रारंभिक मूल्य के करीब लगभग स्थिर रहा। नियंत्रण समूह 3,38 की तुलना में रैपामाइसिन-उपचारित चूहों के लिए कम बीडब्ल्यू विशिष्ट है। इस प्रयोग में चूहों के लिए डीएफआई मान उत्पन्न करने के लिए, हमने हर दो सप्ताह में प्रत्येक जानवर के रक्त के नमूनों से सीबीसी एकत्र किया और उसका उत्पादन किया (चित्र 6एफ)।

प्रयोग में नमूने का अनुदैर्ध्य चरित्र हमें डीएफआई की गतिशीलता और इसलिए उम्र बढ़ने पर दवा के संभावित प्रभावों का पता लगाने के लिए ऑटोरेग्रेशन विश्लेषण का उपयोग करने की अनुमति देता है। जब भी कोई गैर-यादृच्छिक बल (जो कि दवा का प्रभाव है) Eq में मौजूद होता है। (1), एक ही जानवर से किसी भी परिणामी माप के बीच डीएफआई में उछाल को संशोधित समीकरण को संतुष्ट करना चाहिए। (7):

जहां J माप के बीच उम्र बढ़ने के प्रक्षेपवक्र के साथ दवा का संचित प्रभाव है। समय अंतराल आमतौर पर बहुत छोटा होता है, Δt ≪ 1, और इसलिए ऑटोरिग्रेशन गुणांक r ≈ 1. इसलिए, हमें dFI वृद्धि, ΔdFI=z(t) के वितरण की तुलना करके रैपामाइसिन के प्रभाव की पहचान करने की उम्मीद है प्लस Δt) - z(t), जानवरों में उपचारित और नियंत्रण समूहों दोनों में माप के बीच उपचार प्राप्त करना या नहीं करना (सांख्यिकीय विश्लेषण के विवरण के लिए तरीके देखें)। डीएफआई वृद्धि के सांख्यिकीय विश्लेषण ने रैपामाइसिन उपचार (छवि 6जी, पी=0.05, छात्र का दो-पूंछ परीक्षण) से जुड़े एक महत्वपूर्ण उम्र बढ़ने की मंदी का प्रदर्शन किया।

बहस

हमने अनुदैर्ध्य माप से जुड़े बड़े बायोमेडिकल डेटा से उम्र और कमजोरी के बायोमार्कर को प्रकट करने का एक नया तरीका पेश किया, यानी, उम्र बढ़ने के पथ के साथ एकत्र किए गए एक ही जानवर के कई नमूने। यह दृष्टिकोण अप्रशिक्षित शिक्षण एल्गोरिदम के वर्ग से संबंधित है, जिसमें उम्र, मृत्यु दर और रुग्णता से जुड़े लेबल की आवश्यकता नहीं होती है। इसका उदाहरण सीबीसी के पारंपरिक और स्वचालित मापों से चूहों में उम्र बढ़ने के बायोमार्कर, डीएफआई की खोज और लक्षण वर्णन और एमपीडी के डेटा से प्रशिक्षित किया जा सकता है।

उम्र बढ़ना एक बहुत धीमी प्रक्रिया है जो किसी जीव की आणविक प्रक्रियाओं या कार्यात्मक उप-प्रणालियों के संचालन से कहीं अधिक विशिष्ट समय के पैमाने पर घटित होती है। आमतौर पर, तराजू का ऐसा पदानुक्रम आलोचनात्मकता से उत्पन्न होता है, जो एक गतिशील प्रणाली का एक विशेष मामला है जो स्थिर और अस्थिर क्षेत्र15-17,39 को अलग करने वाले एक टिपिंग बिंदु के करीब संचालित होता है। रेफरी में. 18, हमने प्रस्तावित किया कि उम्र बढ़ने का परिणाम अंतर्निहित नियामक नेटवर्क की अंतर्निहित गतिशील अस्थिरता से होता है और जीव अवस्था चर (शारीरिक सूचकांक) के छोटे विचलन के रूप में प्रकट होता है जो तेजी से बढ़ता है और मृत्यु दर में तेजी से वृद्धि करता है। पहला प्रमुख घटक स्कोर तब अस्थिर चरण को चिह्नित करने वाले ऑर्डर पैरामीटर का एक अनुमान है और जानवर के जीवन के दौरान जमा हुई नियामक त्रुटियों की कुल संख्या का अर्थ रखता है17। इसलिए, हमारा मानना ​​है कि आलोचनात्मकता पर उम्र बढ़ने का अनुमान उम्र बढ़ने के अनुसंधान40-42 में एक अर्ध-मात्रात्मक उपकरण के रूप में प्रधान घटक विश्लेषण (पीसीए) की सफलता के लिए एक अच्छा स्पष्टीकरण प्रदान करता है।

अस्थिरता से जुड़े ऑर्डर पैरामीटर का विचार थर्मोडायनामिक्स में चरण संक्रमणों का वर्णन करने के लिए गिन्ज़बर्ग-लैंडौ सिद्धांत में शुरू की गई अवधारणा का सामान्यीकरण है। इस विचार को "ग़ुलाम बनाने के सिद्धांत" 13 के रूप में गैर-संतुलन प्रणालियों को खोलने के अनुप्रयोगों के लिए विकसित किया गया था, जिसमें कहा गया है कि महत्वपूर्ण बिंदु के आगे, एक प्रणाली के तेजी से आराम करने वाले (स्थिर) घटकों की गतिशीलता पूरी तरह से निर्धारित होती है केवल कुछ 'ऑर्डर-पैरामीटर्स' की 'धीमी' गतिशीलता। ऑर्डर पैरामीटर के सन्निकटन के रूप में पहचाना गया डीएफआई विशिष्ट भविष्यवाणियों के लिए विकसित एक मात्र मशीन लर्निंग टूल नहीं है, बल्कि एक गैर-संतुलन प्रणाली के रूप में उम्र बढ़ने वाले जीव की एक मौलिक मैक्रोस्कोपिक संपत्ति है।

हालाँकि, उम्र बढ़ने के सटीक गतिशील विवरण को जानने के लिए पीसीए जैसी रैखिक रैंक कटौती तकनीकों की क्षमताएं निम्नलिखित कारणों से सीमित हैं। सबसे पहले, यह मानने का कोई कारण नहीं है कि विभिन्न गतिशील उपप्रणालियों के बीच गैर-रैखिक इंटरैक्शन के प्रभाव छोटे हैं। इसीलिए इस तरह के रैखिक विश्लेषण से उत्पन्न बायोमार्कर से विभिन्न जैविक संदर्भों (उपभेदों, प्रयोगशाला स्थितियों, या दवाओं जैसे चिकित्सीय हस्तक्षेप) में अच्छा प्रदर्शन करने की उम्मीद नहीं की जा सकती है। दूसरा, जैविक माप अक्सर शोर वाले होते हैं। इसलिए, कुशल नियमितीकरण की कमी वाली सरल तकनीकें अव्यक्त चर के स्थान को सही ढंग से पुनर्निर्माण करने में विफल हो सकती हैं जब तक कि निषेधात्मक रूप से बड़ी संख्या में नमूने प्राप्त न हो जाएं। अंत में, ऑर्डर पैरामीटर के साथ पहले प्रमुख घटक का जुड़ाव केवल एक अनुमानित विवरण है। मौलिक रूप से, डेटा से सिस्टम की गतिशीलता की पहचान करने का कोई तरीका नहीं है, जिसमें उम्र बढ़ने के प्रक्षेपवक्र के साथ एक ही जीव के कई मापों में गतिशीलता शामिल नहीं है।

पीसीए की कमियों की भरपाई करने और डेटा से डीएफआई का सटीक अनुमान लगाने का एक कुशल तरीका प्रदर्शित करने के लिए, हमने एक कृत्रिम तंत्रिका नेटवर्क, एक गहरी डीनोइज़िंग एई और एक एआर मॉडल का संयोजन नियोजित किया। एल्गोरिथ्म का एई भाग पीसीए का एक गैर-रेखीय सामान्यीकरण है और इसका उपयोग सहसंबद्ध और आवश्यक रूप से शोर वाले जैविक मापों को अव्यक्त चर के एक कॉम्पैक्ट सेट में संपीड़ित करने के लिए किया गया था, जो जीव की स्थिति का एक कम-आयामी प्रतिनिधित्व है। नेटवर्क की एआर शाखा और कुछ नहीं बल्कि वर्तमान मापों से उसी जानवर की भविष्य की स्थिति की सर्वोत्तम संभव भविष्यवाणी है। नेटवर्क द्वारा प्रदान की गई एआर समस्या का समाधान दिए गए डेटा, डायनेमिक फ्रैल्टी इंडिकेटर (डीएफआई) से ऑर्डर पैरामीटर का अनुमान है।

यहां लागू किया गया नेटवर्क आर्किटेक्चर डीप रैंक रिडक्शन आर्किटेक्चर से प्रेरित था, जिसका उपयोग हाल ही में बड़े गैर-रेखीय गतिशील सिस्टम44,45 के संख्यात्मक समाधानों को चिह्नित करने के लिए किया गया था। व्यापक अर्थों में, हम पूरी तरह से व्याख्या करने योग्य (मॉडल-आधारित) एल्गोरिदम के विकास और लक्षण वर्णन की रिपोर्ट करते हैं, जो गहन शिक्षण46,47 की मदद से डेटा से अंतर्निहित गतिशील प्रणाली की गति के समीकरणों की पहचान करने का एक विशेष उदाहरण है। भौतिक विज्ञान के मानक के अनुसार, चूहों में उम्र बढ़ना "बिल्कुल हल करने योग्य" होता है। हमने एक विश्लेषणात्मक रूप से ट्रैक्टेबल मॉडल का प्रदर्शन किया जो शारीरिक स्थिति की गतिशीलता और एकल आयु-निर्भर मात्रा के विकास, अस्थिर चरण के ऑर्डर पैरामीटर और एक सरल प्रथम-क्रम स्टोकेस्टिक अंतर समीकरण का पालन करते हुए सभी-कारण अस्तित्व को जोड़ता है।

सीबीसी विशेषताओं और डीएफआई के बीच गहरा संबंध पूरे जीव की उम्र का निर्धारण करने में हेमेटोपोएटिक ऊतक की उम्र बढ़ने में महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शा सकता है। रक्त के सार्वभौमिक प्रणालीगत शारीरिक कार्य को देखते हुए यह अवधारणा सहज रूप से स्वीकार्य है। एक वैकल्पिक स्पष्टीकरण के रूप में, रक्त मापदंडों में उम्र-निर्भर परिवर्तन जीव के शेष हिस्से (यानी, विभिन्न ठोस ऊतकों) की उम्र बढ़ने से प्रेरित माध्यमिक घटनाएं हो सकती हैं। हालाँकि, संचित प्रायोगिक साक्ष्य इसके विरुद्ध तर्क देते हैं। कई रिपोर्ट अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण या पैराबायोसिस (संदर्भ 48 में समीक्षा) द्वारा वितरित बूढ़े जानवरों पर युवा हेमेटोपोएटिक प्रणाली के "कायाकल्प" प्रभावों का प्रदर्शन कर रही हैं। इसके अलावा, युवा बनाम वृद्ध दाताओं से हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल (एचएससी) के प्रत्यारोपण के माध्यम से माउस हेमटोपोइजिस की बहाली से पता चला है कि वृद्ध एचएससी को एक युवा शरीर के वातावरण द्वारा पुनर्जीवित नहीं किया जा सकता है। इसके अलावा, उम्र बढ़ने के द्वितीयक प्रभावों के रूप में एचएससी-व्युत्पन्न विशेषताओं की उम्र पर निर्भरता की व्याख्या को औपचारिक कठिनाइयों का सामना करना पड़ेगा क्योंकि ऐसे कारकों की गतिशीलता को कम प्रदर्शित करना चाहिए, वास्तव में कम से कम दो बार कम, डीएफआई की तुलना में दोगुना और मृत्यु दर दोगुनी होनी चाहिए।

हमारे विश्लेषण का एक अनोखा परिणाम यह है कि हमारा डेटा दृढ़ता से माइलॉयड वंश की ओर इशारा करता है जो लिम्फोइड वंश मापदंडों की तुलना में जैविक आयु के अधिक सटीक भविष्यवक्ता प्रदान करता है। यह उल्टा है क्योंकि उम्र बढ़ने को आम तौर पर प्रतिरक्षा में अच्छी तरह से प्रलेखित सामान्य गिरावट के साथ जुड़ा हुआ माना जाता है जिसे इम्यूनोसेन्सेंस50 के रूप में जाना जाता है, यह घटना टीकाकरण की कम दक्षता51 और पुराने जीवों में संक्रामक रोगों और कैंसर की बढ़ी हुई आवृत्ति और घातकता52 से स्पष्ट होती है। फिर भी, ऐसे मजबूत प्रयोगात्मक सबूत हैं जो हमारी खोज का समर्थन करते हैं और एक यंत्रवत स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि माइलॉयड पैरामीटर जैविक आयु संकेतक के रूप में लिम्फोइड पैरामीटर की तुलना में अधिक भारी होते हैं। एचएससी उम्र बढ़ने के एपिजेनेटिक तंत्र के एक व्यापक अध्ययन में, बीरमैन एट अल.49 ने उम्र-निर्भर एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग का वर्णन किया है जो वृद्ध एचएससी49,53 की संतानों के माइलॉयड वंश भेदभाव की दिशा में एक महत्वपूर्ण बदलाव की ओर ले जाता है। यह बदलाव चूहों की उम्र बढ़ने के दौरान होने वाले एचएससी के डीएनए के मिथाइलेशन में विशिष्ट परिवर्तनों से प्रेरित है। आश्चर्यजनक रूप से, मिथाइलेशन में ये परिवर्तन, जो जीन अभिव्यक्ति को बदलते हैं, जीनोम के उस हिस्से में नहीं होते हैं जो एचएससी फेनोटाइप को नियंत्रित करते हैं, बल्कि डीएनए क्षेत्रों को एन्कोड करने वाले जीन को संशोधित करते हैं जो डाउनस्ट्रीम भेदभाव चरणों को नियंत्रित करते हैं। उल्लेखनीय रूप से, एचएससी की उम्र बढ़ने के साथ जुड़े डीएनए मिथाइलेशन परिवर्तनों का पैटर्न उसी प्रक्रिया का प्रतिनिधित्व करता है जिसे पहले डीएनए मिथाइलेशन-आधारित घड़ी 1,49 के रूप में वर्णित किया गया था, और इसलिए, उसी एपिजेनेटिक रूप से नियंत्रित मौलिक उम्र बढ़ने तंत्र का हिस्सा हो सकता है। एक अन्य कारक जो जैविक आयु मार्करों के रूप में लिम्फोइड वंश-संबंधित मापदंडों के प्रभाव को कम कर सकता है, वह हेमटोपोइजिस की इस शाखा की प्रतिक्रियाशील प्रकृति है, जो वायरल या बैक्टीरियल संक्रमण, घाव और अन्य प्रकार के तनाव की आवश्यकता वाली छिटपुट घटनाओं पर तेजी से प्रतिक्रिया करने का कार्य करता है। एक आपातकालीन प्रतिक्रिया आमतौर पर तीव्र सूजन के रूप में होती है। चूंकि ऐसी घटनाओं के घटित होने का समय अप्रत्याशित है, इसलिए लिम्फोइड डिब्बे में बड़े पैमाने पर उम्र-असंबंधित उतार-चढ़ाव से आने वाले शोर से उम्र से संबंधित परिवर्तन छिप सकते हैं।

इन अवलोकनों का मतलब यह नहीं है कि रक्त उम्र बढ़ने का एकमात्र निर्धारक है (अन्यथा, जैविक उम्र एचएससी की उम्र से 100 प्रतिशत परिभाषित होगी), लेकिन कम से कम, इसे प्रक्रिया के प्रमुख चालकों में रखें और विश्वसनीय रूप से हमारी सफलता की व्याख्या करें रक्त परीक्षण डेटा से जैविक आयु का निर्धारण। हमारे मॉडल में उम्र बढ़ना सहकारी रूप से उभरता है ताकि ऑर्डर पैरामीटर या डेटा, डीएफआई से इसके अनुमान के रूप में "उम्र बढ़ने की घड़ी" की उपस्थिति के बावजूद, किसी जानवर में कोई विशिष्ट उपप्रणाली ट्रैकिंग समय (या उम्र) न हो।

जीव अवस्था की गतिशीलता को एक स्वायत्त समीकरण द्वारा वर्णित किया गया है। (1), जहां कोई भी मॉडल गुणांक स्पष्ट रूप से समय पर निर्भर नहीं करता है। तदनुसार, कोई भी शारीरिक अवस्था चर स्पष्ट रूप से जानवरों की उम्र पर निर्भर नहीं हो सकता है, केवल सामूहिक चर, डीएफआई पर निर्भरता के माध्यम से। यही कारण है कि हमने एक ओर डीएफआई और दूसरी ओर कई उम्र बढ़ने और कमजोरी के उपायों के बीच सहसंबंध देखा, जिन्हें आमतौर पर उम्र बढ़ने के लक्षण के रूप में जाना जाता है। इनमें पकड़ की ताकत, बीडब्ल्यू, आरडीडब्ल्यू और सूजन के मार्कर जैसे सीआरपी और केसी (आईएल-8) शामिल हैं। डीएफआई ने पी16-ल्यूसिफ़ेरेज़ फ्लक्स के साथ भी अच्छी तरह से संबंध बनाया है, जो वृद्ध चूहों में वृद्ध कोशिकाओं की संख्या के लिए एक प्रॉक्सी है। इसके विपरीत, हम अनुमान लगाते हैं कि डीएफआई को बदलने वाले एंटी-एजिंग उपचार को एक ही समय में उम्र बढ़ने के अन्य लक्षणों को काफी हद तक कम करना चाहिए। यह गुण संभावित जीवन-विस्तारकारी प्रभावों वाले हस्तक्षेपों के बीच असामान्य नहीं है55।

इसके अलावा, जीव की स्थिति की अस्थिरता का मतलब है कि जानवर थोड़ी सी गड़बड़ी के बाद भी किसी भी संतुलन में आराम नहीं कर सकते हैं (औपचारिक रूप से, यह संपत्ति विस्तारित अवधि में डीएफआई के मजबूत ऑटो-सहसंबंध के रूप में प्रकट होती है)। इसलिए, छोटे उपचारों का प्रभाव संभवतः जीवन के अंत तक बना रहना चाहिए। तदनुसार, ऐसे क्षणिक उपचारों के प्रभाव, सिद्धांत रूप में, कुछ ही हफ्तों में अनुदैर्ध्य डीएफआई माप से जुड़े छोटे प्रयोगों में पता लगाए जा सकते हैं। यद्यपि लघु परिप्रेक्ष्य रैपामाइसिन उपचार प्रयोग में प्रभाव का आकार और सिग्नल-टू-शोर अनुपात बहुत बड़ा नहीं है, इस काम में देखी गई उम्र बढ़ने की मंदी क्षणिक रैपामाइसिन उपचार37 के पहले बताए गए जीवन-पर्यंत-दीर्घायु प्रभावों के साथ संगत है।

उम्र बढ़ने के सामान्य बायोमार्कर किसी जीव के उसकी युवा अवस्था से विचलन के व्यक्तिगत या समग्र उपायों पर निर्भर करते हैं। उल्लेखनीय उदाहरण किसी भी उपलब्ध सिग्नल8,9 या अधिक विशेष रूप से रक्त परीक्षण डेटा9-11,56,57 में संचित घाटे के अनुपात के रूप में परिभाषित कमजोरी सूचकांक (एफआई) के रूप हैं। चूंकि हम ऑर्डर पैरामीटर पर निर्भरता के अलावा उम्र पर शारीरिक स्थिति चर की किसी भी निर्भरता की उम्मीद नहीं करते हैं, इसलिए उम्र बढ़ने के समग्र मार्करों और डीएफआई के बीच एक अच्छा सामंजस्य होना चाहिए। वास्तव में, हमने रेफरी से डीएफआई और पीएफआई के बीच बहुत उच्च स्तर की सहमति देखी। 3, जो वृद्ध से युवा अवस्था7 तक महालनोबिस दूरी का एक उदाहरण है और सीबीसी, शारीरिक फिटनेस, हृदय स्वास्थ्य और जैव रसायन सहित कई प्रकार की विशेषताओं से प्राप्त होता है।

ऐसे सभी उपायों में से, डीएफआई अकेले गति के एक स्थापित समीकरण (1) के साथ आता है और इसलिए व्यक्तिगत उम्र बढ़ने के प्रक्षेपवक्र के साथ सबसे अच्छा ऑटो-सहसंबंध गुण रखता है (उदाहरण के लिए, चित्र 2 में डीएफआई और पहले पीसी का ऑटो-सहसंबंध देखें)। और अनुपूरक चित्र 2, क्रमशः)। उपचार से पहले और उसके दौरान समान जानवरों के जीव की स्थिति की तुलना करने वाले प्रयोगों में उम्र बढ़ने पर दवाओं या अन्य हस्तक्षेपों के प्रभावों को निर्धारित करने के लिए यह संपत्ति सुविधाजनक है।

【अधिक जानकारी के लिए: david.deng@wecistanche.com / व्हाट्सएप:86 13632399501】