एकल चर की गतिशीलता में उम्र बढ़ने की कमी स्टोकेस्टिक समीकरण के रूप में उम्र बढ़ने का मात्रात्मक मॉडल बनाती है। (1) रेफरी से। 18 और यह अध्ययन शारीरिक स्थिति की गतिशीलता से मृत्यु दर प्राप्त करने के पिछले प्रस्तावों से अलग है58,59। ऐसे मॉडल बहुत उच्च आयामी स्थानों में यादृच्छिक चलने के गणितीय रूपक हैं और इस प्रकार अतिरिक्त मान्यताओं के बिना जैविक संकेतों की व्याख्या करना या अनुमान लगाना मुश्किल हो सकता है। हमारा मानना ​​है कि आलोचनात्मकता एक सहायक सैद्धांतिक अवलोकन है और गहन शिक्षण एक महान व्यावहारिक उपकरण है, जिसका उपयोग मॉडल मापदंडों और जीव गुणों के साथ उनके संबंधों की पहचान को सरल बनाने के लिए एक साथ किया जा सकता है। हम ध्यान दें कि मृत्यु दर के गोम्पर्ट्ज़ नियम की व्याख्या उम्र बढ़ने के सिद्धांत का अपर्याप्त प्रमाण है। एक मॉडल भविष्यवाणी के लिए शारीरिक सूचकांकों की स्टोकेस्टिक अनुदैर्ध्य गतिशीलता का मिलान करना एक बहुत कठिन चुनौती है और इसे मॉडल सत्यापन के लिए एक प्रभावी उपकरण के रूप में उपयोग किया जाना चाहिए।

सिस्टैंच का ग्लाइकोसाइड हृदय और यकृत के ऊतकों में एसओडी की गतिविधि को भी बढ़ा सकता है, और प्रत्येक ऊतक में लिपोफसिन और एमडीए की सामग्री को काफी कम कर सकता है, विभिन्न प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन रेडिकल्स (ओएच-, एच₂ओ₂, आदि) को प्रभावी ढंग से हटा सकता है और डीएनए क्षति से बचा सकता है। ओएच-रेडिकल्स द्वारा। सिस्टैंच फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स में मुक्त कणों की एक मजबूत सफाई क्षमता होती है, विटामिन सी की तुलना में उच्च कम करने की क्षमता होती है, शुक्राणु निलंबन में एसओडी की गतिविधि में सुधार होता है, एमडीए की सामग्री कम होती है, और शुक्राणु झिल्ली समारोह पर एक निश्चित सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। सिस्टैंच पॉलीसेकेराइड डी-गैलेक्टोज के कारण प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों के एरिथ्रोसाइट्स और फेफड़ों के ऊतकों में एसओडी और जीएसएच-पीएक्स की गतिविधि को बढ़ा सकते हैं, साथ ही फेफड़ों और प्लाज्मा में एमडीए और कोलेजन की सामग्री को कम कर सकते हैं और इलास्टिन की सामग्री को बढ़ा सकते हैं। डीपीपीएच पर एक अच्छा सफाई प्रभाव, वृद्ध चूहों में हाइपोक्सिया का समय बढ़ाना, सीरम में एसओडी की गतिविधि में सुधार करना, और प्रयोगात्मक रूप से वृद्ध चूहों में फेफड़ों के शारीरिक अध: पतन में देरी करना, सेलुलर रूपात्मक अध: पतन के साथ, प्रयोगों से पता चला है कि सिस्टैंच में अच्छी एंटीऑक्सीडेंट क्षमता है और त्वचा की उम्र बढ़ने वाली बीमारियों को रोकने और उनका इलाज करने के लिए एक दवा बनने की क्षमता रखती है। साथ ही, सिस्टैंच में इचिनाकोसाइड में डीपीपीएच मुक्त कणों को साफ़ करने की एक महत्वपूर्ण क्षमता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों को साफ़ करने और मुक्त कट्टरपंथी-प्रेरित कोलेजन गिरावट को रोकने की क्षमता है, और थाइमिन मुक्त कट्टरपंथी आयन क्षति पर भी अच्छा मरम्मत प्रभाव पड़ता है।

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उम्र के साथ डीएफआई में तेजी से वृद्धि हुई, जो कि प्रति सप्ताह {0}}.02 की विशिष्ट दोगुनी दर पर है। यह अनुमान एसडब्ल्यूआर/जे स्ट्रेन के लिए प्रति सप्ताह 0.037 की अपेक्षित गोम्पर्ट्ज़ मृत्यु दर त्वरण दर से कुछ छोटा है (लेकिन अभी भी उसी क्रम का है)। चूहों में देखी गई डीएफआई दोहरीकरण दर को देखते हुए, टी ~ 3 और इसलिए नियतात्मक फेनोटाइपिक परिवर्तन 3 के कारक द्वारा यादृच्छिक प्रभावों पर हावी होते हैं (समीकरण (2) और चित्र 3 देखें)।

अधिक दिलचस्प बात यह है कि क्रॉस-सेक्शनल डेटासेट में, डीएफआई एक सीमित मूल्य पर संतृप्त होता है, जो समूह में औसत जीवनकाल के अनुरूप उम्र तक पहुंचता है। हालाँकि, हमने देखा कि डीएफआई सीमा वर्तमान प्रयोगशाला प्रोटोकॉल के तहत अत्यधिक रुग्णता के कारण इच्छामृत्यु के लिए निर्धारित जानवरों के समूहों में डीएफआई स्तर से मेल खाती है, जो प्राकृतिक कारणों से मृत्यु के उतना ही करीब है जितना कि आधुनिक प्रयोगशाला में जानवर हो सकते हैं।

एमपीडी में उम्र बढ़ने के प्रक्षेप पथ की दोनों विशेषताएं समीकरण के विश्लेषणात्मक समाधानों के साथ संगत हैं। (1) ऑर्डर पैरामीटर की गतिशीलता के लिए। रेफरी में. 18, हमने समझाया कि जीवन की शुरुआत में डीएफआई तेजी से बढ़ता है (समीकरण (2) देखें)। जनसंख्या में औसत जीवन काल के लगभग अनुरूप उम्र में, गैर-रेखीय प्रभाव डीएफआई की गतिशीलता पर हावी हो जाते हैं, और जीव अवस्था अपनी युवा अवस्था से तेजी से भी तेजी से भटक जाती है। ऐसी स्थिति जीवित रहने के साथ असंगत है और इसलिए इसे डेटा में नहीं देखा जा सकता है। हमारे मॉडल और प्रयोग में, जानवर के जीवन इतिहास में किसी बिंदु पर अधिकतम डीएफआई स्तर तक पहुंचने पर मृत्यु जल्दी होती है।

स्टोकेस्टिक समीकरण. (1) जीव की शारीरिक स्थिति के लिए "गति का नियम" स्थापित करता है और पठारी स्तर पर मृत्यु दर की संतृप्ति के रूप में देर से जीवन मृत्यु दर में गिरावट की भविष्यवाणी करता है, Mðt ≫ tÞ ≈ । विभिन्न प्रजातियों में सीमित मृत्यु दर और मृत्यु दर के दोगुने होने के समय के बीच अनुमानित संबंध और एक ही प्रजाति में कई स्थितियों में प्रयोग, जैसे कि नेमाटोड42। यहां हम रेफरी से चूहों के बहुत बड़े समूहों में सीमित मृत्यु दर की भविष्यवाणी की पुष्टि की रिपोर्ट करते हैं। 25.

बड़े प्रयोगों में अनुभवजन्य मृत्यु दर घटता और सैद्धांतिक भविष्यवाणी के बीच अच्छा अर्ध-मात्रात्मक समझौता, उम्र बढ़ने वाले जानवरों से जुड़े प्रयोगों में डेटा विश्लेषण के लिए यहां प्रस्तावित एक सैद्धांतिक ढांचे के रूप में महत्वपूर्णता मॉडल पर उम्र बढ़ने का एक स्वतंत्र और संवेदनशील परीक्षण प्रदान करता है। अधिक विशेष रूप से, देर से जीवन मृत्यु दर में गिरावट की भविष्यवाणी के लिए प्रयोगात्मक पुष्टि बुनियादी स्टोकेस्टिक समीकरण को मान्य करती है। (1) और डीएफआई के रूप में इसके समाधान और सर्व-कारण मृत्यु दर के बीच संबंध। हम यह भी ध्यान देते हैं कि मॉडल में मृत्यु दर में गिरावट ऑर्डर पैरामीटर गतिशीलता की स्टोकेस्टिक प्रकृति से उत्पन्न होती है और आनुवंशिक रूप से समान जानवरों के समूह में भी इसकी उम्मीद की जानी चाहिए (संदर्भ 61 में चर्चा देखें)।

मानव समूहों में गोम्पर्ट्ज़ कानून से विचलन भी होते हैं, लेकिन औसत जीवनकाल से अधिक उम्र में जब मृत्यु दर पहले से ही लगभग परिमाण 60 के क्रम से मृत्यु दर दोगुनी होने की दर के अनुरूप सैद्धांतिक सीमा से काफी आगे है। इसका मतलब यह है कि मानव उम्र बढ़ने के दौरान जीव की अवस्था की गतिशीलता का चरित्र चूहों या नेमाटोड की तुलना में गुणात्मक रूप से भिन्न होता है। रेफरी में. 5, हमने देखा कि मनुष्यों में शारीरिक सूचकांकों के उतार-चढ़ाव पर भी एक सामूहिक चर का प्रभुत्व होता है जो अपेक्षाकृत लंबे लेकिन सीमित ऑटो-सहसंबंध समय (कुछ हफ्तों की सीमा में) की विशेषता रखता है और उम्र और सर्व-कारण मृत्यु दर से जुड़ा होता है। गतिशील स्थिरता के नुकसान के लक्षण प्रदर्शित करने वाले व्यक्तियों की संख्या (अत्यधिक लंबे ऑटो-सहसंबंध समय द्वारा मापी गई) उम्र के साथ गोम्पर्टज़ मृत्यु दर कानून 61 से मृत्यु दर दोगुनी होने की दर से तेजी से बढ़ी।

शारीरिक स्थिति चर के ऑटो-सहसंबंध गुणों और उम्र बढ़ने के संकेतों के बीच घनिष्ठ संबंध से पता चलता है कि गहन शिक्षा द्वारा बढ़ाया गया एआर विश्लेषण मानव उम्र बढ़ने और पुरानी बीमारी की प्रगति के संकेतों की खोज करने में मदद कर सकता है। लाभ विशेष रूप से उन अध्ययनों में बहुत बड़ा हो सकता है जिनमें अनुदैर्ध्य माप के बड़े सेट शामिल हैं लेकिन अक्सर अनुवर्ती मृत्यु दर और रुग्णता जानकारी का अभाव होता है। जबकि चूहों में उम्र बढ़ने के लक्षण सहसंबद्ध होते हैं और मुख्य रूप से प्रतिवर्ती होते हैं, मनुष्यों में उम्र बढ़ने से जुड़े शारीरिक परिवर्तनों का एक बड़ा हिस्सा स्टोकेस्टिक होता है और थर्मोडायनामिक रूप से अपरिवर्तनीय62 हो सकता है। इसलिए, हम उम्मीद करते हैं कि बायोमेडिकल डेटा विश्लेषण के लिए गतिशील सिस्टम सिद्धांत सिद्धांतों के व्यवस्थित अनुप्रयोग से कार्रवाई योग्य उम्र बढ़ने वाले फेनोटाइप की पहचान करने में मदद मिलेगी और इस प्रकार एंटी-एजिंग उपचारों की खोज और विकास में मदद मिलेगी जो स्थायी कायाकल्प प्रभाव पैदा करते हैं।

तरीकों

डेटासेट

प्रशिक्षण डेटा सेट MPD19 में उपलब्ध नौ डेटा स्रोतों से तैयार किया गया था। शामिल स्रोतों की एक सूची लिंग और आयु समूहों द्वारा समूहीकृत शामिल और गायब रिकॉर्ड के संदर्भ में पूरक डेटा 1 में प्रस्तुत की गई है। हमने केवल सीबीसी डेटा प्रदान करने वाली परखों का उपयोग किया, नमूनों की अपर्याप्त संख्या के कारण अन्य बायोमार्कर वाली परखों पर विचार नहीं किया गया। हमारे मॉडल को सभी स्रोतों से उपलब्ध सीबीसी सुविधाओं के सर्वोत्तम ओवरलैप का उपयोग करके प्रशिक्षित किया गया था। अंतिम सूची में 12 सीबीसी विशेषताएं शामिल थीं: ग्रैन्यूलोसाइट्स डिफरेंशियल (जीआर प्रतिशत), ग्रैन्यूलोसाइट्स काउंट (जीआर), हीमोग्लोबिन (एचबी), हेमटोक्रिट (एचसीटी प्रतिशत), लिम्फोसाइट डिफरेंशियल (एलवाई प्रतिशत), लिम्फोसाइट काउंट (एलवाई), मीन कॉर्पस्क्यूलर हीमोग्लोबिन सामग्री ( एमसीएचसी), माध्य हीमोग्लोबिन सांद्रता (एमसीएच), माध्य कणिका आयतन (एमसीवी), प्लेटलेट गिनती (पीएलटी), लाल रक्त कोशिका गिनती (आरबीसी) और सफेद रक्त कोशिका गिनती (डब्ल्यूबीसी)। सभी संक्षिप्ताक्षरों की सूची के लिए अनुपूरक डेटा 2 देखें। यदि डेटा स्रोत में ग्रैन्यूलोसाइट्स माप की कमी है, तो इसे सूत्रों का उपयोग करके पुनर्प्राप्त किया गया था:

एक या अधिक लापता मापदंडों वाले सभी जानवरों को प्रशिक्षण से बाहर रखा गया था। बहिष्कृत अभिलेखों का प्रतिशत था<2% and should not have affected the results.

जानवरों

सभी पशु प्रयोगों को रोसवेल पार्क कैंसर इंस्टीट्यूट की संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति या एक्सप्लोरा बायोलैब्स, इंक पशु उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था।

हमें चार्ल्स रिवर लैबोरेट्रीज़ (विलमिंगटन, एमए) से 4-5-सप्ताह पुराने एनआईएच स्विस नर और मादा चूहे प्राप्त हुए। उन्हें रोसवेल पार्क कॉम्प्रिहेंसिव कैंसर सेंटर (आरपीसीसीसी) पशु सुविधा के भीतर उम्र बढ़ाने की अनुमति दी गई थी। इस दौरान चूहों को प्रति पिंजरे में 1-3 रखा गया और उन्हें मानक चाउ (टेकलैंड ग्लोबल 18 प्रतिशत प्रोटीन रोडेंट डाइट) के साथ एड-लिब खिलाया गया। पीएफआई3 के निर्माण के हिस्से के रूप में विभिन्न उम्र में रक्त के नमूने प्राप्त किए गए थे। ईडीटीए-उपचारित वैक्यूटेनर ट्यूब (20 उल की कुल मात्रा) में एक सबमांडिबुलर नस के रक्तस्राव से रक्त के नमूने एकत्र किए गए और हेमावेट 950 विश्लेषक (ड्रू साइंटिफिक) का उपयोग करके पूरे रक्त कोशिका की गिनती और ग्लूकोज माप के लिए उपयोग किया गया। अन्य 75 यूएल रक्त ली-हेपरिन उपचारित प्लाज्मा विभाजक ट्यूबों में एकत्र किया गया था; प्लाज्मा को 5 मिनट के लिए 5000×g पर सेंट्रीफ्यूजेशन द्वारा शुद्ध किया गया था और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और ट्राइग्लिसराइड्स के प्रसार की एकाग्रता को मापने के लिए उपयोग किया गया था।

डेटासेट MA0071 को नर और मादा NIH स्विस चूहों का उपयोग करके एक क्रॉस-सेक्शनल प्रयोग में बनाया गया था। नर चूहों से रक्त 26 (n=20), 64 (n {{5 }}), 78 (n {{7 }}), 92 (n {{9 }}), वर्ष की आयु में एकत्र किया गया। और 132 (एन=6) सप्ताह। महिला आयु समूहों का प्रतिनिधित्व 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 की आयु द्वारा किया गया। (एन=18), 108 (एन=20), और 136 (एन=7) सप्ताह। डेटासेट MA0072 एक अनुदैर्ध्य प्रयोग से प्राप्त किया गया था। रक्त के नमूने 66 (एन=27), 81 (एन=22), 94 (एन=21), 109 (एन=16), और 130 वर्ष की आयु में एकत्र किए गए। (एन=7) सप्ताह। डेटासेट MA0073 में अलग-अलग उम्र के 97 नर और 127 मादा चूहों से एकत्र किए गए रक्त के नमूने शामिल हैं, जब जानवर अनुमोदित प्रयोगात्मक समापन बिंदु और आवश्यक मानवीय इच्छामृत्यु तक पहुंच गए थे। सभी पशु प्रक्रियाएं अनुमोदित संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति (IACUC) प्रोटोकॉल के अनुसार की गईं। उम्र से संबंधित विकृति के विकास के लिए चूहों की प्रतिदिन निगरानी की गई। जब भी स्वास्थ्य संबंधी समस्याएं रिपोर्ट की गईं, अनुसंधान कर्मचारियों ने पशुचिकित्सक कर्मचारियों से संपर्क किया और उपचार या इच्छामृत्यु के लिए उनकी सिफारिशों का पालन किया। प्रोटोकॉल में वर्णित प्रत्येक स्वास्थ्य स्थिति के अंतिम बिंदु तक पहुंचने पर स्थिति में सुधार या इच्छामृत्यु होने तक चूहों का इलाज किया गया था। इच्छामृत्यु CO2 श्वासावरोध के बाद गर्भाशय ग्रीवा अव्यवस्था द्वारा की गई थी। इन डेटासेट में जानवरों की कुल संख्या के लिए पूरक डेटा 3 देखें।

44 से 106 सप्ताह की उम्र की p16/INK4a-LUC मादा चूहों (p16-Luc) को उत्तरी कैरोलिना विश्वविद्यालय (चैपल हिल, NC) में N. शार्पलेस प्रयोगशाला से प्राप्त किया गया था। सभी जानवरों को आरपीसीसीसी में प्रयोगशाला पशु साझा संसाधन में 12:12 प्रकाश: अंधेरे परिस्थितियों (12 घंटे की रोशनी के बाद 12 घंटे के अंधेरे) में रखा गया था। सभी पशु प्रयोगों को रोसवेल पार्क कैंसर संस्थान के IACUC द्वारा अनुमोदित किया गया था। आईवीआईएस स्पेक्ट्रम इमेजिंग सिस्टम (कैलिपर लाइफसाइंसेज, इंक, वाल्थम, एमए) का उपयोग करके बायोल्यूमिनसेंस इमेजिंग का प्रदर्शन किया गया था। पी16/इंक4ए-ल्यूक प्लस/- चूहों को डी-ल्यूसिफ़ेरिन (150 मिलीग्राम/किग्रा, गोल्ड बायोटेक्नोलॉजी) के साथ इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन दिया गया, 3 मिनट बाद आइसोफ्लुरेन के साथ एनेस्थेटाइज़ किया गया और 20-सेकंड एकीकरण समय और मध्यम बिनिंग का उपयोग करके छवि बनाई गई। लिविंग इमेज सॉफ़्टवेयर (पर्किन एल्मर, वाल्थम, एमए) का उपयोग करके प्रत्येक माउस के दोनों तरफ से रिकॉर्ड किए गए फोटॉन फ्लक्स के योग के रूप में छवियों को संसाधित और मात्राबद्ध किया गया था।

रैपामाइसिन उपचार प्रयोग के लिए, जैक्सन लैबोरेट्रीज़ (यूएसए) से सप्ताह पुराने C57BL/6J नर चूहों को प्राप्त किया गया था। सप्ताह पुराने C57BL/6 नर चूहों के समूह को डीएफआई के अप्रभेद्य वितरण उत्पन्न करने के लिए एक स्तरीकृत यादृच्छिकीकरण तकनीक का उपयोग करके उपचार (एन=12) ​​और नियंत्रण (एन=48) समूहों में विभाजित किया गया था। प्रयोग से पहले मूल्य. रक्त के नमूने (कुल मात्रा 120 μL) एक लैंसेट का उपयोग करके सबमांडिबुलर या चेहरे की नस के माध्यम से EDTA ट्यूबों में एकत्र किए गए थे। सभी पशु प्रक्रियाओं को एक्सप्लोरा बायोलैब्स, इंक. पशु उपयोग समिति (आईएसीयूसी एसपी17-004-035बी) द्वारा अनुमोदित किया गया था और प्रयोगशाला जानवरों की देखभाल, कल्याण और उपचार पर एक्सप्लोरा बायोलैब्स, इंक. की नीतियां थीं। रैपामाइसिन को एलसी लेबोरेटरीज (एमए, यूएसए) से खरीदा गया था। रैपामाइसिन को 8 सप्ताह तक मौखिक गैवेज के माध्यम से प्रतिदिन 12 मिलीग्राम/किलोग्राम दिया गया। नियंत्रण समूह का उपचार वाहन (5 प्रतिशत ट्वीन-80, 5 प्रतिशत पीईजी-400, 3 प्रतिशत डीएमएसओ) के साथ किया गया।

पीसीए के साथ आयाम में कमी

हमने पायथन और स्किकिट-लर्न पैकेज63 की मदद से पीसीए का प्रदर्शन किया। सबसे पहले, हमने संपूर्ण प्रशिक्षण डेटासेट में पीसीए परिवर्तन लागू किया। हालाँकि, चूहों के उपभेदों में अंतर मुख्य घटकों पर हावी था। हमने इस स्ट्रेन के लिए सभी जानवरों की सीबीसी विशेषताओं के मूल्यों से चयनित स्ट्रेन के लिए उपलब्ध प्रारंभिक आयु के लिए गणना की गई सीबीसी सुविधाओं के औसत मूल्यों को घटाकर तनाव अंतर को हटा दिया:

जहां सूचकांक i और j क्रमशः सीबीसी विशेषताओं और उपभेदों की गणना करते हैं, और एक जानवर की उम्र है। सरलता के लिए, हमने माउस स्ट्रेन को फ़िल्टर कर दिया, जो पीटर्स4 डेटासेट64 में प्रस्तुत नहीं किए गए थे।

संपूर्ण डेटासेट का प्रतिनिधित्व करने वाले डेटा में अधिकांश भिन्नताएं जानवरों की वृद्धि और परिपक्वता से जुड़ी थीं। जानवरों की उम्र के साथ पहला पीसी स्कोर 25 सप्ताह के बाद सबसे उल्लेखनीय रूप से बढ़ा (पूरक चित्र 1)। इसके विपरीत, दूसरे और तीसरे पीसी स्कोर 25 सप्ताह की समान आयु तक गैर-शून्य साधन प्राप्त कर लेते हैं। इससे पता चलता है कि चूहों में उम्र बढ़ना और प्रारंभिक विकास अलग-अलग फेनोटाइप हैं। इसके बाद, हमने 25 सप्ताह से अधिक पुराने जानवरों के डेटा का उपयोग करके अपनी सभी गणनाएँ कीं।

मृत्यु दर डेटा का सांख्यिकीय विश्लेषण

एमपीडी डेटासेट पीटर्स4 से जुड़े जानवरों की मौत के रिकॉर्ड एमपीडी में युआन223 नामक एक अलग डेटासेट के रूप में भी उपलब्ध थे। इन डेटासेट में विशाल ओवरलैप वाले जानवरों के विभिन्न समूह शामिल हैं। हमें पीटर्स4 डेटासेट में 487 जानवरों की मृत्यु के रिकॉर्ड मिले, जबकि 393 जानवर गायब थे। लापता होने का कारण अज्ञात है. सेंसरिंग रिकॉर्ड बनाने के लिए, हमने कम से कम दो अनुक्रमिक सीबीसी माप वाले सभी जानवरों को शामिल किया। हमने मान लिया कि एकल सीबीसी माप प्रदान किए गए जानवरों की संभवतः रक्त संग्रह के बाद बलि दी गई थी। इसलिए, यदि किसी जानवर के पास एक से अधिक सीबीसी माप है, तो हम मानते हैं कि यह अंतिम माप में खो गया है। कुल मिलाकर, हमने 79 जानवरों को इस शर्त को पूरा करते हुए पाया। अज्ञात मृत्यु तिथि वाले शेष 314 जानवरों को विश्लेषण से बाहर रखा गया था।

स्पीयरमैन का रैंक सहसंबंध परीक्षण चूहों के दो समूहों के लिए अलग-अलग किया गया था। पहले समूह में पीटर्स4 डेटासेट के सभी जानवरों को बिना सेंसर किए मृत्यु दर रिकॉर्ड के साथ शामिल किया गया था। दूसरे समूह में पीटर्स4 डेटासेट से बीडब्ल्यू और आईजीएफ1 सीरम स्तर के माप वाले जानवर शामिल थे, जो युआन1 24 नामक एमपीडी डेटासेट से लिए गए थे।

हमने पायथन और लाइफलाइन पैकेज 65 की मदद से कॉक्स पीएच प्रतिगमन विश्लेषण किया। सबसे पहले, हमने उम्र, लिंग और सीबीसी विशेषताओं को सहसंयोजक के रूप में उपयोग करके और पीटर्स 4 के सभी जानवरों के डेटा का उपयोग करके पर्यवेक्षित बहुभिन्नरूपी कॉक्स-पीएच मॉडल का उत्पादन किया। डेटासेट, जिसमें सेंसर और बिना सेंसर दोनों प्रकार की मृत्यु दर की घटनाएं शामिल हैं। मॉडल का आउटपुट, लॉग-खतरा अनुपात (एचआरसीबीसी) वेक्टर का डॉट उत्पाद है जिसमें सीबीसी विशेषताएं और कॉक्स-पीएच मॉडल से संबंधित गुणांक शामिल हैं। इसके बाद, हमने स्पीयरमैन के रैंक सहसंबंध परीक्षण के विकल्प के रूप में एक ही उम्र और लिंग के जानवरों के समूह में डीएफआई स्कोर के साथ एक यूनीवेरिएट कॉक्स-पीएच मॉडल में एचआरसीबीसी सुविधा के जुड़ाव का परीक्षण किया (पूरक डेटा 6 देखें)। दोनों परीक्षण एक-दूसरे के साथ अच्छे तालमेल में थे।

एई/एआर तंत्रिका नेटवर्क का प्रशिक्षण

हमने मोडल विश्लेषण (एई-एआर मॉडल) के लिए एक गहरे एई और एक सरल एआर मॉडल के संयोजन का उपयोग किया। इसकी अड़चन पर, एई की एनकोडर शाखा ने इनपुट का एक संपीड़ित 4-आयामी प्रतिनिधित्व y उत्पन्न किया, उपलब्ध सीबीसी मापों से निर्मित 12-आयामी शारीरिक स्थिति वेक्टर x। डिकोडर आर्म ने बॉटलनेक विशेषताओं से मूल 12-आयामी स्थिति ~x का पुनर्निर्माण किया।

एई के साथ-साथ, हमने नेटवर्क को एमपीडी के अनुदैर्ध्य स्लाइस को फिट करने के लिए प्रशिक्षित किया (जिसमें 26 से 104 सप्ताह की उम्र के पूर्ण विकसित जानवर भी शामिल हैं, जिसमें Δt=26 सप्ताह के नमूना अंतराल के साथ) को रैखिक (जी) के समाधान में फिट किया गया है।=0) समीकरण का संस्करण। (1),

जहां z, AE बॉटल-नेक विशेषताओं का सबसे अच्छा संभव रैखिक संयोजन है, r=expð ΔtÞ ≈ 1, और z0 क्रमशः ऑटोरिग्रेशन गुणांक और निरंतर बदलाव का सर्वोत्तम-फिट मान है। यहां, ξ फिट की त्रुटि है (सिस्टम के शोर और माप त्रुटियों का संयोजन)।

हमने रेफरी में प्रस्तावित तंत्रिका नेटवर्क वास्तुकला को अपनाया। 45. हमारे कार्यान्वयन ने क्रॉस-सेक्शनल डेटा के पक्ष में असंतुलन के साथ क्रॉस-सेक्शनल और अनुदैर्ध्य माप को एक साथ संभाला, जो वास्तविक दुनिया के नैदानिक ​​​​डेटा के लिए विशिष्ट है। इनपुट के रूप में, नेटवर्क में सीबीसी मापदंडों द्वारा दर्शाए गए तीन 12-आयामी वैक्टर हैं: एक क्रॉस-सेक्शनल डेटासेट (x) के लिए, और दो अन्य वर्तमान (xn) और भविष्य (xn प्लस 1) के अनुरूप अनुदैर्ध्य डेटासेट के लिए ) एक नमूने की अवस्थाएँ (चित्र 7ए)।

क्रॉस-सेक्शनल नमूने एई में इनपुट के रूप में कार्य करते हैं। संपीड़ित प्रतिनिधित्व (yn, yn प्लस 1) में अनुदैर्ध्य नमूनों ने भी प्रशिक्षण ऑटोरिग्रेशन भाग में भाग लिया। तंत्रिका नेटवर्क में एई को शामिल करने का मुख्य लाभ इसकी प्रभावी गैर-रेखीय आयामी कमी 66 की क्षमता है, जो सीबीसी घटकों (छवि 1 ए) जैसी सहसंबद्ध मात्राओं के लिए आवश्यक है। अव्यक्त आयामों का कम आकार नियमितीकरण के रूप में काम करता है और बड़े क्रॉस-अनुभागीय डेटासेट से अधिक नमूनों का उपयोग करके छोटे अनुदैर्ध्य डेटासेट पर ओवरफिटिंग के बिना प्रशिक्षित करने में मदद करता है।

एई ब्लॉक इनपुट (x) को 4-डायमेंशनल वेक्टर y=ϕ(x) में एनकोड करता है और फिर मूल सिग्नल e x=ϕ 1 ðyÞ का पुनर्निर्माण करता है। AE को पूरी तरह से जुड़े सघन परतों और अवशिष्ट नेटवर्क ब्लॉक (ResNet)67 के ढेर के रूप में लागू किया गया था। सघन परतों में एक प्रशिक्षण योग्य भार मैट्रिक्स डब्ल्यू, बायस वेक्टर बी और डिफ़ॉल्ट रूप से एक रैखिक सक्रियण फ़ंक्शन होता है। रेसनेट ब्लॉक, चित्र 7 बी में दिखाया गया है, एक लीकी रेक्टिफाइड लीनियर यूनिट (लीकी रेएलयू) के सक्रियण फ़ंक्शन के साथ दो घनी परतों का एक ढेर है। इनपुट और आउटपुट को तत्व-वार जोड़ लगाकर जोड़ा जाता है। रेसनेट ब्लॉक मूल इनपुट में नॉनलाइनियर रेक्टिफिकेशन ट्रांसफॉर्मेशन जोड़ते हैं, जिससे नॉनलाइनियर ट्रांसफॉर्मेशन सीखने में मदद मिलती है। एई को क्रॉस-सेक्शनल और अनुदैर्ध्य डेटासेट पर एक साथ प्रशिक्षित किया जाता है।

प्रोजेक्टर ब्लॉक एक इनपुट के रूप में एक 4-आयामी वेक्टर लेता है और इसे एक स्केलर z=A ⋅ y में बदल देता है, जिसे हम dFI के रूप में संदर्भित करते हैं। प्रशिक्षण के दौरान, वैक्टर की एक जोड़ी को इनपुट में फीड किया जाता है: एक सिस्टम की वर्तमान स्थिति के लिए और एक yn प्लस 1 भविष्य की स्थिति के लिए। लीनियर डायनेमिक्स ब्लॉक ऑटोरिग्रेशन समस्या (7) को हल करता है और भविष्य की स्थिति Zn प्लस 1=ξ(rZn)=rzn प्लस b की भविष्यवाणी करता है। सहायक डिकोडर ब्लॉक, एई ब्लॉक से डिकोडर ϕ−1 का उपयोग करके रैखिक डायनेमिक्स ब्लॉक ezn प्लस 1 के आउटपुट से मूल 12-आयाम CBC वेक्टर का पुनर्निर्माण करता है: e xn प्लस 1=ϕ 1 ðB ezn प्लस 1Þ.

प्रोजेक्टर और लीनियर डायनेमिक्स ब्लॉक में ए और बी के मैट्रिक्स को समीकरण के समाधान में बाएं और दाएं आइजनवेक्टर होने के लिए मजबूर करना। (7) हमने निम्नलिखित बाधाएँ जोड़ीं:

यहां, LAE AE पुनर्निर्माण हानि है, Lpred भविष्य की स्थिति पुनर्निर्माण हानि है, LAR ऑटो-रिग्रेशन हानि है, LC Eq से बाधाओं को मजबूर करने वाला नुकसान है। (8), और शब्द k Wk2 2 ओवर-फिटिंग समस्या से बचने के लिए एनएन वजन का एल2 नियमितीकरण है।

भार 1, 3, और 4 को क्रमशः 1, 1{5}}0, और {11}}.01 के मानों को सौंपा गया था। प्रशिक्षण के दौरान वजन 2 को धीरे-धीरे 0 से 1 तक बढ़ाया गया। मॉडल को 0.001 की सीखने की दर और एडम ऑप्टिमाइज़र 68 के साथ 600 युगों के लिए प्रशिक्षित किया गया था। पिछले 200 युगों को 0.0001 की सीखने की दर के साथ प्रशिक्षित किया गया था। AE/AR NN आर्किटेक्चर को Python और TensorFlow Framework69 के साथ कार्यान्वित किया गया था।

मृत्यु दर को समझाने के लिए ऑर्डर पैरामीटर की गैर-रेखीय गतिशीलता महत्वपूर्ण है। साथ ही, किसी जानवर के जीवन के दौरान गैर-रैखिकता के प्रभावों को लगभग हमेशा उपेक्षित किया जा सकता है यदि पशु के जीवनकाल को मृत्यु दर के दोगुना होने के समय की इकाइयों में व्यक्त करने वाला आयामहीन पैरामीटर बड़ा है, टी ≫ {{1} }. चूहों में देखी गई डीएफआई दोहरीकरण दर को देखते हुए, टी ~ 3 और इसलिए रैखिक एआर मॉडल केवल एक उचित अनुमान है। किसी को भविष्य में एआर मॉडल में रैंक बढ़ाकर बेहतर डीएफआई वेरिएंट प्राप्त करना चाहिए, जिसमें संभवतः डीएफआई के साथ मोड युग्मन के प्रभाव भी शामिल होंगे।

मॉडल मूल्यांकन

मॉडल को परीक्षण डेटासेट (पूरक डेटा 3 देखें) में मान्य किया गया था, जिन्हें एई-एआर मॉडल के प्रशिक्षण से पूरी तरह से बाहर रखा गया था। परीक्षण डेटासेट अलग-अलग उम्र और लिंग (डेटासेट MA0071) के एनआईएच स्विस चूहों के समूह से सीबीसी नमूने एकत्र करके स्वतंत्र प्रयोगों से प्राप्त किए गए थे, एनआईएच स्विस पुरुष चूहों का एक समूह 15 महीने तक मनाया गया था (डेटासेट MA0072), और अनुभवहीन नर और चूहों के समूह से मादा एनआईएच स्विस चूहों को अनुमोदित प्रयोगात्मक समापन बिंदु (डेटासेट MA0073) तक पहुंचने के बाद मानवीय रूप से इच्छामृत्यु दी गई थी।

हमने प्रशिक्षण और परीक्षण सेट (पूरक डेटा 4 और पूरक डेटा 5) में प्रत्येक सीबीसी सुविधा के लिए मूल माध्य वर्ग त्रुटि (आरएमएसई) और निर्धारण आर 2 के गुणांक की गणना करके एई की पुनर्निर्माण त्रुटि का अनुमान लगाया। परीक्षण सेट में औसत आरएमएसई 229.6 था जिसमें आर2=0.55 था; प्रशिक्षण सेट में, आरएमएसई 106.4 और आर2=0.77 था। हेमेटोक्रिट (R2=0.95), लाल रक्त कोशिकाओं (R2=0.92), और लिम्फोसाइट्स (R2=0.87) के लिए सर्वोत्तम पुनर्निर्माण हासिल किया गया था; परीक्षण सेट में सबसे खराब परिणाम माध्य कणिका हीमोग्लोबिन सांद्रता (R2=− 0.82) और प्लेटलेट्स (R2=− 0.14) के लिए थे। हम ध्यान दें कि परिभाषा के अनुसार, -1 < R2 < 1 (देखें, उदाहरण के लिए, 70), मात्रा या तो ट्रेन या सत्यापन सेट में नकारात्मक हो सकती है, जो विशेष रूप से खराब फिट के मामलों को इंगित करती है।

डीएफआई पर किसी दवा के प्रभाव का निर्धारण

हमने व्यक्तिगत जानवरों में डीएफआई प्रक्षेप पथ पर रैपामाइसिन के प्रभावों की जांच की। तकनीकी रूप से, हमने बाद के समय बिंदुओं के बीच उपचार की मात्रा के आधार पर समय अंतराल में व्यक्तिगत जीवन इतिहास के साथ डीएफआई स्तरों की वृद्धि की तुलना की। ऐसा विश्लेषण स्पष्ट रूप से ऑर्डर पैरामीटर के लिए गति के समीकरण (7) पर निर्भर करता है, जो डीएफआई द्वारा अनुमानित है। दवा का प्रभाव "बल" शब्द के रूप में प्रकट होता है, जब दवा दी जाती है तो माप के बीच डीएफआई वृद्धि कम हो जाती है और जब भी दवा नहीं दी जाती है तो उपचार और नियंत्रण समूहों दोनों में कोई प्रभाव नहीं पड़ता है (कोई बल नहीं)।

उम्र बढ़ने की प्रक्रिया पर किसी दवा के प्रभाव का निर्धारण समीकरण में ऑटोरिग्रेशन समस्या में "बल" शब्द को निर्धारित करने के बराबर है। (4). चूंकि जानवरों के बीच डीएफआई स्तरों की प्राकृतिक भिन्नता अक्सर अधिक होती है, इसलिए अनुदैर्ध्य अध्ययनों में मानक समूह तुलनाओं की तुलना में अधिक सांख्यिकीय शक्ति होनी चाहिए। डीएफआई को एआर मॉडल (7) के साथ प्रशिक्षित किया गया था। तदनुसार, यह एंटीएजिंग हस्तक्षेप के प्रभावों के अनुदैर्ध्य विश्लेषण में सिग्नल-टू-शोर अनुपात को अधिकतम करने के लिए उपयुक्त है। यदि आवश्यक हो, तो ऑटोरिग्रेशन मॉडल किसी भी संख्या में भ्रमित करने वाले कारकों को समायोजित कर सकता है, जैसे कि प्रायोगिक बैच या जानवरों का लिंग। तकनीकी रूप से, कोई व्यक्ति Eq के दाएँ पक्ष (4) में संबंधित सहसंयोजकों को जोड़कर लक्ष्य प्राप्त कर सकता है।

देर से जीवन मृत्यु दर और उत्तरजीविता विश्लेषण

चूहों की मृत्यु दर का डेटा रेफरी से लिया गया था। 25. विश्लेषण के लिए केवल नियंत्रण समूहों का चयन किया गया था। अध्ययन से हटाए गए चूहों को वर्तमान उत्तरजीविता विश्लेषण से भी हटा दिया गया। चूहों को तीनों अध्ययन केंद्रों और समूहों से एक साथ एकत्र किया गया और लिंग के अनुसार दो समूहों में विभाजित किया गया। कुल मिलाकर, 3249 नर चूहे और 2978 मादा चूहे थे।

मृत्यु दर विश्लेषण लाइफलाइन्स पायथन पैकेज 65 से नेल्सन-एलेन फिटर की मदद से किया जाता है। जीवितों और अन्य उत्तरजीविता विश्लेषणों के गोम्पर्ट्ज़ फिट के लिए, हमने GitHub पर प्रकाशित कस्टम कोड का उपयोग किया।

रिपोर्टिंग सारांश

शोध डिज़ाइन पर अधिक जानकारी इस लेख से जुड़े नेचर रिसर्च रिपोर्टिंग सारांश में उपलब्ध है।

डेटा उपलब्धता

इस अध्ययन के निष्कर्षों का समर्थन करने वाला डेटा एमपीडी (आरआरआईडी: एससीआर_003212) पर उपलब्ध है। सभी निष्कर्षों को पुन: प्रस्तुत करने के लिए कच्ची डेटा फ़ाइलें और स्क्रिप्ट GitHub वेबसाइट पर उपलब्ध हैं। उचित अनुरोध पर संबंधित लेखकों से अतिरिक्त डेटा उपलब्ध है। इस पेपर में स्रोत डेटा उपलब्ध कराया गया है।

कोड उपलब्धता

कोड GitHub वेबसाइट पर उपलब्ध होगा।

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स्वीकृतियाँ

हम उदारतापूर्वक पी16-ल्यूक रिपोर्टर चूहों को प्रदान करने के लिए नॉर्मन शार्पलेस को धन्यवाद देते हैं। इस कार्य को आंशिक रूप से रोसवेल पार्क कॉम्प्रिहेंसिव कैंसर सेंटर की प्रयोगशाला पशु और ट्रांसलेशनल इमेजिंग साझा संसाधनों (एमपीए और एवीजी) के उपयोग के लिए राष्ट्रीय कैंसर संस्थान (एनसीआई) के अनुदान पी30 सीए016056 और जीनोम प्रोटेक्शन, इंक. (एमपीए और) के एक अनुबंध द्वारा समर्थित किया गया था। औसत). लेखक उपयोगी टिप्पणियों और चर्चाओं के लिए गेरो के एम. खोलिन के आभारी हैं।

लेखक का योगदान

एमपीए और ईआईए ने प्रयोगों को डिजाइन और संचालित किया, डेटा का विश्लेषण और व्याख्या की और पांडुलिपि की समीक्षा की। केए और एईटी ने गणना और डेटा विश्लेषण किया और पांडुलिपि लिखी। ओजी, लिम, एवीजी और पीओएफ ने परिणामों पर चर्चा की और पांडुलिपि लिखी और समीक्षा की।

प्रतिस्पर्धी रुचियां

पीओएफ जीरो पीटीई का शेयरधारक है। लिमिटेड एवीजी जीरो पीटीई का सदस्य है। लिमिटेड सलाहकार बोर्ड। केए, एईटी, लिम, ओबी और पीओएफ जीरो पीटीई के कर्मचारी हैं। लिमिटेड एवीजी जीनोम प्रोटेक्शन का सह-संस्थापक और शेयरधारक है। ईआईए जीनोम प्रोटेक्शन का एक कर्मचारी है। एमपीए का कोई प्रतिस्पर्धी हित नहीं है। अध्ययन को जीरो पीटीई द्वारा वित्त पोषित किया गया था। लिमिटेड

अतिरिक्त जानकारी

पूरक जानकारीऑनलाइन संस्करण में पूरक सामग्री उपलब्ध है।

पत्राचार और अनुरोधसामग्री के लिए पीटर ओ. फ़ेडिचव को संबोधित किया जाना चाहिए।

सहकर्मी समीक्षा जानकारीनेचर कम्युनिकेशंस इस काम की सहकर्मी समीक्षा में उनके योगदान के लिए कॉन्स्टेंटिन अर्बीव, अर्नोल्ड मिट्निट्स्की और गुमनाम समीक्षकों को धन्यवाद देता है।

प्रकाशक का नोटस्प्रिंगर नेचर प्रकाशित मानचित्रों और संस्थागत संबद्धताओं में क्षेत्राधिकार संबंधी दावों के बारे में तटस्थ रहता है।

खुला एक्सेसयह लेख क्रिएटिव कॉमन्स एट्रिब्यूशन 4 के तहत लाइसेंस प्राप्त है। ) और स्रोत, क्रिएटिव कॉमन्स लाइसेंस के लिए एक लिंक प्रदान करें, और इंगित करें कि क्या परिवर्तन किए गए थे। इस लेख की छवियां या अन्य तृतीय पक्ष सामग्री लेख के क्रिएटिव कॉमन्स लाइसेंस में शामिल हैं, जब तक कि सामग्री की क्रेडिट लाइन में अन्यथा इंगित न किया गया हो। यदि सामग्री लेख के क्रिएटिव कॉमन्स लाइसेंस में शामिल नहीं है और आपके इच्छित उपयोग को वैधानिक विनियमन द्वारा अनुमति नहीं है या अनुमत उपयोग से अधिक है, तो आपको कॉपीराइट धारक से सीधे अनुमति प्राप्त करने की आवश्यकता होगी।

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