भाग 2: संवहनी पारगम्यता: गुर्दे की बीमारियों में विनियमन मार्ग और भूमिका

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गुर्दे की बीमारियों में वी.पी.

गुर्दे की बीमारियों में ईसी एपोप्टोसिस

केशिका एंडोथेलियम में एक ईसी मोनो-लेयर होता है, जिसकी भारी मृत्यु एंडोथेलियल अखंडता को बाधित करती है और वीपी को बढ़ाती है। अत्यधिक शारीरिक, रासायनिक और जैविक उत्तेजनाओं से अनियंत्रित ईसी मृत्यु हो सकती है, जिसे परिगलन कहा जाता है। फिर भी, हाल के अध्ययन ईसी एपोप्टोसिस पर अधिक ध्यान केंद्रित करते हैं, नेफ्रोटॉक्सिन, हेमोडायनामिक परिवर्तन, और चयापचय संबंधी विकारों सहित विभिन्न कारकों द्वारा क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का एक रूप है, जो क्रमशः एकेआई, सीकेडी और डीकेडी में प्रमुख रोगजनक कारकों का प्रतिनिधित्व करते हैं। नेफ्रोटॉक्सिन के रूप में व्यापक रूप से इस्तेमाल की जाने वाली कीमोथेरेपी दवा सिस्प्लैटिन कम सांद्रता पर ईसी एपोप्टोसिस और उच्च सांद्रता पर परिगलन को प्रेरित करती है, इस प्रकार रोगियों और पशु मॉडल दोनों में एकेआई में योगदान करती है [4]। इंडोक्सिल सल्फेट, सीकेडी में एक विशिष्ट यूरेमिक टॉक्सिन, टीएनएफ-ए को व्यक्त करने के लिए मोनोसाइट्स को उत्तेजित करता है जो ईसी को सीडी 4 प्लस सीडी 28- टी कोशिकाओं को CX3CL1 / CX3CR1 बाइंडिंग के माध्यम से भर्ती करने के लिए बढ़ावा देता है, जिससे ESRD रोगियों में एंडोथेलियल क्षति होती है [42]। इसके अलावा, हाइपोवोलेमिक शॉक के दौरान, हाइपोक्सिया और हेमोडायनामिक परिवर्तन प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की पीढ़ी का समर्थन करते हैं, जो मानव गर्भनाल एंडोथेलियल कोशिकाओं (एचयू-वीईसी) के एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है और प्री-रीनल एकेआई में योगदान कर सकता है [43]। ध्यान दें, डिस्लिपिडेमिया और हाइपर-ग्लाइकेमिया के बीच क्रॉसस्टॉक हो सकता है, जिसमें प्रोटीन किनसे बी (जिसे एक्ट भी कहा जाता है) सक्रियण एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। उच्च वसा वाले आहार-प्रेरित माउस महाधमनी ईसी और मानव महाधमनी ईसी एपोप्टोसिस में, PI3K / PDK1 / Akt / mTOR मार्ग सक्रियण बाधित होता है, जबकि PI3K / Akt / eNOS मार्ग की सक्रियता माउस महाधमनी ECs में सूजन और एंडोथेलियल डिसफंक्शन को प्रेरित करती है। कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन, डिस्लिपिडेमिया में एक्ट और डाउनस्ट्रीम पाथवे के सुरक्षात्मक प्रभावों का सुझाव देते हैं [44,45]। इसके विपरीत, ROS/Akt/NF-KB मार्ग का सक्रियण हानिकारक रूप से हाइपरग्लेसेमिया-प्रेरित HUVECaptosis[46] का कार्य करता है। डिस्लिपिडेमिया की पहचान डीकेडी के एक स्वतंत्र जोखिम कारक के रूप में की जाती है, लेकिन डिस्लिपिडेमिया और हाइपरग्लाइकेमिया को जोड़ने वाला तंत्र काफी हद तक अस्पष्ट है। आगे की जांच से ईसी एपोप्टोसिस के दौरान उनके अंतर्निहित संबंध को स्पष्ट करना चाहिए, जो डीकेडी और अन्य संवहनी जटिलताओं की रोकथाम और उपचार में योगदान देगा। ईसी एपोप्टोसिस के लिए अग्रणी कारकगुर्दा रोगचित्र 3 में संक्षेपित किया गया है।

Fig.3. गुर्दे की बीमारियों में ईसी एपोप्टोसिस के लिए अग्रणी कारक। कीमोथेराप्यूटिक ड्रग सिस्प्लैटिन के परिणामस्वरूप कम सांद्रता में ईसी एपोप्टोसिस होता है। इस्केमिक एकेआई में, हाइपोवोलामिया हाइपोक्सिया और हेमोडायनामिक परिवर्तनों का कारण बनता है, जो ईसी एपोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए आरओएस पीढ़ी को बढ़ावा देता है। सीकेडी के दौरान, यूरैमिक टॉक्सिन आईएस मोनोसाइट्स को टीएनएफ-ए का उत्पादन करने के लिए उत्तेजित करता है, जिससे साइटोटोक्सिक टी-सेल भर्ती और ईसी एपोप्टोसिस को बढ़ावा मिलता है। डिस्लिपिडेमिया PI3K / PDKI / Akt / mTOR मार्ग और PI3K / Akt / eNOS मार्ग को बाधित करके EC एपोप्टोसिस में योगदान देता है। हाइपरग्लाइकेमिया ईसी एपोप्टोसिस की मध्यस्थता करने के लिए आरओएस / एक्ट / एनएफ-केबी मार्ग को ग्रहण करता है। ये 2 चयापचय संबंधी विकार डीकेडी में एंडोथेलियल क्षति को प्रेरित करने के लिए तालमेल बिठाते हैं। ईसी, एंडोथेलियल सेल; आईएस, इंडोक्सिल सल्फेट; टीजे, तंग जंक्शन; ए जे, एडहेर्स जंक्शन।

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वीपी और अकी

एकेआई को गुर्दे के उत्सर्जन समारोह के एक तेज नुकसान के रूप में परिभाषित किया गया है, जो कि तेजी से घटी हुई ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर, प्लाज्मा नाइट्रोजनयुक्त कचरे में वृद्धि, और मूत्र उत्पादन में कमी के कारण होता है। ट्यूबलर एपिथेलियल सेल गड़बड़ी एकेआई में बहुत योगदान देती है, जबकि उभरते हुए सबूतों ने एंडोथेलियल डिसफंक्शन [5] की आवश्यक भूमिका का खुलासा किया है।

AKI में केशिका अतिपरगम्यता में कई कारक शामिल हैं। सबसे पहले, एंडोथेलियल मोनोलेयर एकेआई के दौरान सीधे बाधित होता है, क्योंकि इस्केमिक एकेआई चूहों [47] में एक सापेक्ष देर-चरण ईसी एपोप्टोसिस मौजूद है, और एंडोथेलियल बैरियर अणुओं जैसे ग्लाइकोकैलिक्स और वीई-कैडरिन का संशोधन पोस्ट-कार्डियक सर्जरी एकेआई में होता है। सूअर [48]; सेप्टिक एकेआई एंडोटॉक्सिन और अतिसक्रिय प्रतिरक्षा प्रणाली [5] के माध्यम से ईसी एपोप्टोसिस में भी योगदान देता है। इसके अलावा, इस्केमिक AKI murine मॉडल में, पेरिसाइट्स मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (MMPs, जिंक-निर्भर एंडोपेप्टिडेस का एक परिवार जो बाह्य मैट्रिक्स में विभिन्न प्रोटीनों को नीचा दिखाते हैं) की एक बढ़ी हुई अभिव्यक्ति दिखाते हैं, विशेष रूप से MMP7 और MMP9, जबकि पेरिसाइट्स मेटालोप्रोटीनस 3 के ऊतक अवरोधक को डाउनग्रेड करते हैं। बाह्य मैट्रिक्स को नीचा दिखाने के लिए और एवी 5इंटीग्रिन-प्रेरित पेरिसाइट डिटेचमेंट और माइग्रेशन को बढ़ावा देता है [49,50]। तीसरा, इंटरस्टिटियम रिलीज साइटोकिन्स, केमोकाइन्स, प्रोटीज, और आरओएस में घुसपैठ किए गए न्यूट्रोफिल पूरक प्रणाली को सक्रिय करने के लिए, भड़काऊ कारकों को अपग्रेड करते हैं, और इन-ड्यूस आसंजन अणुओं को बढ़ाते हैं, जिससे इस्केमिक एकेआई चूहों [51] में ऊतक क्षति और एंडोथेलियल डिसफंक्शन बढ़ जाता है। इसके अलावा, जबकि ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक और असंतुलित वासोमोटर कारक दोनों वृक्क वाहिकासंकीर्णन में योगदान करते हैं [5], परिणामी परिवर्तित रक्तसंचारप्रकरण बल वीपी [15] को बढ़ा देता है। इन प्रभावों में ईसी एपोप्टोसिस [5, 47], एंडोथेलियल सतह ग्लाइकोकैलिक्स [48], सेल-सेल संपर्क और पैरासेलुलर मार्ग [15,48, 51], पेरिसाइट्स, और बाह्य मैट्रिक्स [49,50] शामिल हैं। वेसिन क्रोनिक संवहनी अखंडता को बाधित करता है और सूक्ष्म संवहनी हाइपोपरफ्यूजन, अंतरालीय शोफ, हाइपोक्सिया, और ट्यूबलर दबाव और ट्यूबलर रुकावट में वृद्धि, अंत में ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में कमी और ऊतक चोट [5] में योगदान देता है।

वीपी-विनियमन अणु AKI में महत्वपूर्ण रूप से बदलते हैं। सेप्सिस के दौरान, वीई-कैडरिन शेडिंग और प्लाज्मा घुलनशील वीई-कैडरिन स्तर सेप्सिस रोगियों में गंभीर एकेआई और अंग की शिथिलता से जुड़े होते हैं, जिसका अर्थ है एंडोथेलियल एजे व्यवधान और ल्यूकोसाइट रिवर्स ट्रांस-एंडोथेलियल माइग्रेशन [40,52]। इसके अलावा, एंगप्ट्स का असंतुलन, कम एंगप्टल और एलिवेटेड एंगप्ट 2 सहित, गंभीर रूप से बीमार रोगियों में सूजन से स्वतंत्र रूप से एकेआई के साथ जुड़ा हुआ है [53]। विशेष रूप से, हालांकि वीईजीएफ़/वीईजीएफआर2 मार्ग वीपी की मध्यस्थता करता है, यह एकेआई में लाभकारी भूमिका निभा सकता है। प्लाज्मा वीईजीएफ़ और प्लेसेंटल ग्रोथ फैक्टर के उच्च स्तर एकेआई के लिए कम जोखिम और पोस्ट-कार्डियक सर्जरी के रोगियों में मृत्यु दर से जुड़े होते हैं, जबकि उच्च जोखिम वाले वीईजीएफ़आरआई स्तर, संभवतः ईसी अस्तित्व और एंजियोजेनेसिस [54] पर वीईजीएफ़ के प्रभाव के कारण होते हैं। इसके अलावा, हमारे अध्ययनों ने SEMA3C को एक प्रो-एन-एंजियोजेनिक और प्रो-पारगम्य कारक के रूप में पहचाना जो इस्केमिक और नेफ्रोटॉक्सिक AKI माउस मॉडल में वीपी (कै ए एट अल, संशोधन में डेटा) के माध्यम से हानिकारक भूमिका निभाता है।

निस्संदेह, संवहनी अखंडता बहाली उपचार AKI को कम करता है। एडेनोसाइन 2ए एगोनिस्ट गुर्दे के वीपी को बाधित करने और संरक्षित करने के लिए न्यूट्रोफिल घुसपैठ को कम कर सकते हैंगुर्दे समारोहइस्केमिक एकेआई चूहों में [51]। एरिथ्रोपोइटिन (ईपीओ) चूहों में सेप्टिक एकेआई को ईपीओ/ईपीओआर और वीईजीएफ/वीईजीएफआर2 सिग्नल को बढ़ाकर और एचआईएफ-ला, आईएनओएस, और एनएफ-केबी अभिव्यक्तियों को बाधित करके, ऊतक हाइपोक्सिया, एंडोथेलियल डिसफंक्शन और सूजन [55] को जोड़कर क्षीण कर सकता है। इसके अलावा, आसंजन अणु और पेरिसाइट्स निर्णायक भागों का कार्य करते हैं, क्योंकि एवी 5 इंटीगिन को अवरुद्ध करके पेरिसाइट सक्रियण को रोकना और माइक्रोवैस्कुलचर को स्थिर करना वीपी को क्षीण कर सकता है और चूहों में इस्केमिक एकेआई से रक्षा कर सकता है [50]। हालांकि, सक्रिय पेरिसाइट्स और अनसुलझे वीपी गुर्दे के पुनरोद्धार की रणनीति को निरर्थक बना सकते हैं और गुर्दे की विफलता के कारण एकेआई से सीकेडी संक्रमण हो जाता है [56]।

वीपी और सीकेडी

सीकेडी को गुर्दे की संरचना की असामान्यताओं या स्वास्थ्य संबंधी प्रभावों के साथ कम से कम 3-महीने की अवधि के कार्य के रूप में परिभाषित किया गया है, जो सार्वजनिक स्वास्थ्य पर गंभीर रूप से बोझ डालता है। एटिओलॉजी के बावजूद, पेरिटुबुलर केशिकाएं प्रगतिशील के दौरान समान अल्ट्रा-स्ट्रक्चरल और कार्यात्मक परिवर्तनों से गुजरती हैंगुरदे की बीमारीचूहों और मनुष्यों दोनों में, केशिका रेयरफैक्शन और माइक्रोवैस्कुलर हाइपरपरमेबिलिटी [9] सहित।

सीकेडी में संवहनी हाइपरपरमेबिलिटी के कारण कुछ सामान्य विशेषताओं को साझा करते हुए एकेआई से भिन्न होते हैं। सबसे पहले, एक चूहे के मॉडल से पता चलता है कि एंडोथेलियल सतह परत ग्लाइकोकैलिक्स सीकेडी में एक समान नुकसान का सामना करता है, प्रोटीनुरिया को प्रणालीगत एंडोथेलियल डिसफंक्शन [57] के साथ जोड़ता है। दूसरा, मरीजों की बायोप्सी और माउस मॉडल का उपयोग करने वाले अध्ययनों से पता चला है कि फाइब्रोब्लास्ट्सगुर्दे की फाइब्रोसिसमुख्य रूप से पेरिसाइट्स से प्राप्त होते हैं, जिनकी सक्रियता प्रो-पारगम्य और प्रो-फाइब्रोटिक दोनों होती है, जो AKI को CKD से जोड़ती है [56]। इसके अलावा, माउस मॉडल से संकेत मिलता है कि पेरिसाइट की कमी और असंतुलित वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति मौजूदा जहाजों और नव संवहनीकरण दोनों को प्रभावित करती है, जिसके परिणामस्वरूप लीक और अपरिपक्व नए जहाजों [11, 58] होते हैं। इसके अलावा, सूक्ष्म संवहनी शाखाओं में विशिष्ट रियोलॉजिकल परिवर्तन एकेआई और सीकेडी माउस मॉडल (कै ए एट अल।, संशोधन में डेटा) [9] दोनों में संवहनी रिसाव के अपने प्रमुख स्थल बनाते हैं। इसके अलावा, एचयूवीईसी का उपयोग करने वाले एक अध्ययन से पता चलता है कि सीकेडी में पुरानी सूजन सीकेडी और ईएसआरडी रोगियों [59] में एनएफ-केबी और डाउनस्ट्रीम प्रो-इंफ्लेमेटरी कारकों की सक्रियता को ट्रिगर करती है। इसके अलावा, CKD रोगियों के सीरम यूरेमिक टॉक्सिन्स VE-Cadherin व्यवधान और F-actin पुनर्गठन को ग्रहण करते हैं, इस प्रकार HUVECs [60] में AJs खोलते हैं। विषाक्त पदार्थ सामान्य प्रोटीन से भी आ सकते हैं, क्योंकि एचडीएल सीकेडी रोगियों में हानिकारक कण बन जाता है जो एंडोथेलियल नो उत्पादन को रोकता है, एंडोथेलियल बाधा को अस्थिर करता है, और मानव महाधमनी ईसीएस [61] के संवहनी शिथिलता को बढ़ावा देता है। बदले में, संवहनी अतिपरजीविता सीकेडी प्रगति में योगदान करती है। ग्लोमेर्युलर एंडोथेलियल रिसाव के परिणामस्वरूप वृक्क नलिकाओं और इंटरस्टिटियम में प्लाज्मा प्रोटीन के असामान्य मार्ग में सूजन और फाइब्रोटिक प्रतिक्रिया होती है, जो सीकेडी रोगियों में प्रणालीगत संवहनी शिथिलता और हृदय संबंधी जटिलताओं से जुड़ी होती है [62]। फाइब्रिनोजेन जैसे अतिरिक्त सीरम प्रोटीन चूहे के कार्डियक माइक्रोवास्कुलर ईसी [9] के टीजे को भी बाधित कर सकते हैं। जहां तक ​​पारगम्यता तत्वों की बात है, सीकेडी में वीपी में ग्लाइकोकैलिक्स [57], पेरिसाइट्स [56], ईसी जंक्शन और पैरासेलुलर पाथवे [9, 59-61] शामिल हैं। नतीजतन, बाधित एंडोथेलियल बैरियर हाइपोपरफ्यूजन, हेमोकॉन्सेंट्रेशन और इंटरस्टीशियल एडिमा सहित हेमोडायनामिक परिवर्तनों में भाग लेता है, जो गुर्दे के भीतर हाइपोक्सिया, सेल सूजन, सूजन और प्लेटलेट सक्रियण को बढ़ावा देता है, जिससे संवर्धित इंटरस्टीशियल प्रो-फाइब्रोोटिक साइटोकिन्स और बिगड़ा हुआ सेल फ़ंक्शन होता है। अपमानजनक कोलेजन। कुल मिलाकर, ये पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाएं सीकेडी रोगियों [9,10] में प्रोटीन कुपोषण, शरीर द्रव अधिभार, वृक्क फाइब्रोजेनेसिस और बदतर अस्तित्व में योगदान करती हैं।

यह जोर देने योग्य है कि संवहनी हाइपरपरमेबिलिटी एंडोथेलियल डिसफंक्शन से संबंधित है, सीकेडी में एक महत्वपूर्ण एंडोथेलियल परिवर्तन, बिगड़ा हुआ NO जैवउपलब्धता [63] की विशेषता है। एल-आर्जिनिन से ईएनओएस कटैलिसीस के माध्यम से एनओ उत्पन्न होता है, जो न केवल वीपी को नियंत्रित करता है, बल्कि वैसोरेलेक्सेंट, विरोधी भी दिखाता है। -भड़काऊ, और विरोधी से जैविक गुण। सीकेडी रोगियों में, ईएनओएस कई पैथोफिजियोलॉजिकल घटनाओं से बाधित होता है, जैसे कि ऑक्सीडेटिव तनाव (ओएस), सूजन, हाइपरफॉस्फेटेमिया, डिस्लिपिडेमिया, और ईएनओएस के अंतर्जात अवरोधक, जिसमें असममित डाइमिथाइलार्जिनिन और सममित डाइमिथाइल-आर्जिनिन [63, 64] शामिल हैं। अव्यवस्थित एंडोथेलियम असामान्य सक्रियता, कम प्रसार और उन्नत एपोप्टोसिस प्रस्तुत करता है, और एंडोथेलियल बैरियर फ़ंक्शन को बाधित करता है [63, 64]। ये परिवर्तन गुर्दे के फाइब्रोसिस और प्रणालीगत एथेरोस्क्लेरोसिस में योगदान करते हैं, जो खराब नैदानिक ​​​​परिणामों [63] से जुड़े हैं।

एंडोथेलियल डिसफंक्शन के प्रमुख घटकों में, ओएस वीपी के साथ सहसंबद्ध एक महत्वपूर्ण बिंदु का प्रतिनिधित्व करता है। ओएस में, ऑक्सीडेटिव अणु, आमतौर पर आरओएस, अति-मजबूत एंटीऑक्सीडेंट रक्षा तंत्र [65]। ऐसी स्थिति सीकेडी के शुरुआती चरणों में भी मौजूद है, जो पुरानी सूजन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और अत्यधिक आरओएस पीढ़ी [65] के कारण होती है। सीकेडी प्रगति के दौरान, ओएस कम होने के साथ-साथ तेज हो जाता हैगुर्दा कार्यऔर हेमोडायलिसिस (एचडी) और पेरिटोनियल डायलिसिस (पीडी) की आवश्यकता वाले ईएसआरडी रोगियों पर गंभीर रूप से बोझ डालता है [66,67]। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, आरओएस वृक्क और प्रणालीगत संवहनी अखंडता दोनों को अस्थिर करने के लिए भड़काऊ कारक-प्रेरित वीपी और ईसी एपोप्टोसिस में भाग लेता है, जो शरीर के ओवरहाइड्रेशन में योगदान देता है; ओएस ल्यूकोसाइट भर्ती को भी बढ़ावा दे सकता है, ईएनओएस को रोक सकता है, और एंजियोजेनेसिस को दबा सकता है, जिससे सीकेडी में स्थानीय और प्रणालीगत एंडोथेलियल डिसफंक्शन, रीनल फाइब्रोजेनेसिस और एथेरोजेनेसिस और विशेष रूप से डायलिसिस [65] की आवश्यकता वाले ईएसआरडी रोगियों में वृद्धि हो सकती है। ओएस की प्रमुख घटना ऑक्सीडेटिव उत्पादों का निर्माण है, जो जीवन शैली और आहार की आदतों से प्रभावित होता है, और एचडी और पीडी में विभिन्न कारकों से प्रभावित होता है: एचडी से संबंधित कारकों में डायलिसर मेम-ब्रेन, एंटीकोआगुलेंट उपयोग, डायलीसेट, दवा प्रशासन और एचडी शामिल हैं। अवधि [66]। इसके विपरीत, पीडी में ओएस की स्थिति मुख्य रूप से पीडी समाधान की संरचना पर निर्भर करती है, जिसमें उच्च ग्लूकोज और अम्लीय पीएच को अपराधी माना जाता है। कृंतक मॉडल और नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चला है कि इस तरह के पीडी तरल पदार्थ उन्नत ग्लाइकेशन एंड-प्रोडक्ट्स की पीढ़ी को बढ़ावा देते हैं और आरओएस को इन-ड्यूस ओएस और रेडॉक्स होमियोस्टेसिस को तोड़ते हैं, जिससे प्रणालीगत और स्थानीय सूजन, पेरिटोनियल सेल एपोप्टोसिस और पेरिटोनियल फाइब्रोसिस में वृद्धि होती है। 67-69]। नतीजतन, पेरिटोनियम का माइक्रोवास्कुलर घनत्व कम हो जाता है, जबकि माइक्रोवेसल्स हाइपर-पारगम्यता से गुजरते हैं, जिसके परिणामस्वरूप पेरिटोनियल अखंडता और इसके परिवहन कार्य का नुकसान होता है [67,68]। उपचार के लिए, एंटीऑक्सिडेंट पूरकता संभावित चिकित्सीय रणनीतियों का प्रतिनिधित्व कर सकती है [67, 68]; तटस्थ-पीएच, निम्न-जीडीपी पीडी तरल पदार्थ बाल रोगियों में इसके परिवहन कार्य को प्रभावित करने के लिए पेरिटोनियम की प्रारंभिक सूजन, उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण और एंजियोजेनेसिस को प्रेरित कर सकते हैं, लेकिन उनके दीर्घकालिक प्रभाव के लिए आगे की जांच की आवश्यकता होती है [70]।

AKI के समान, CKD में पारगम्यता नियामक कारकों की गंभीर विकृति मौजूद है। विभिन्न वृक्क फाइब्रोसिस कृंतक मॉडल में वीईजीएफ़ का स्तर कम होना केशिका विरलन और ईसी फेनेस्ट्रेशन के नुकसान के लिए जिम्मेदार हो सकता है [9]। फिर भी, वीपी को अभी भी यूरेमिक रोगी सीरम के साथ इलाज किए गए एचयू-वीईसी में गुफाओं और साइटोप्लाज्मिक पुटिकाओं के अधिक गठन के साथ ऊंचा किया गया था, जिसका अर्थ है कि असंतुलित एंगप्ट्स [71] जैसे अन्य कारकों की भागीदारी। दरअसल, एंगप्ट 2- मध्यस्थता वाले वीपी द्रव अधिभार को बढ़ाते हैं, भड़काऊ प्रतिक्रिया की सुविधा प्रदान करते हैं, और सीकेडी रोगियों [72] में प्रतिकूल गुर्दे के परिणामों का अर्थ है। इसके अलावा, VE-Cadherin, AKI में इसके बहाव के विपरीत, CKD चूहों में अपग्रेड किया जाता है, लेकिन यूरेमिक टॉक्सिन्स द्वारा बाधित हो सकता है [60,73]।

सीकेडी में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका को ध्यान में रखते हुए, वीपी को लक्षित करना संभावित चिकित्सा विज्ञान का प्रतिनिधित्व करता है। विटामिन डी पूरकता वीई-कैडरिन को मजबूत करने, कॉर्टिकल एफ-एक्टिन रिंग गठन को स्थिर करने और एमएमपी 9 को कम करने के माध्यम से एचयूवीईसी अखंडता को लागू करता है, जिससे सीकेडी [60] में एंडोथेलियल डिसफंक्शन को कम करता है। वैसोप्रोटेक्टिव वीईजीएफ़-ए165बी आइसोफॉर्म का ओवरएक्प्रेशन ग्लोमेरुलर हाइपर-पारगम्यता, अल्ट्रा-स्ट्रक्चरल असामान्यताएं और सीकेडी चूहों [58] में प्रोटीनूरिया से बचाता है। बिगड़ा हुआ एंगप्ट / टाई पाथवे को लक्षित करते हुए, एंगप्टल प्रशासन पेरिसाइट कवरेज को संरक्षित करता है और पेरिटोनियल वीपी और सूजन को कम करने के लिए ईसीजंक्शन को बढ़ाता है, इस प्रकार पीडी चूहों में पेरिटोनियल ट्रांसपोर्ट फ़ंक्शन को बेहतर बनाता है [74]। पेरिटोनियल पारगम्यता और परिवहन कार्य में सुधार करने के लिए, एन-एसिटाइलसिस्टीन जैसे एंटीऑक्सिडेंट ओएस से रक्षा कर सकते हैं और डाइपेप्टाइड अलनील-ग्लूटामाइन चूहों में पीएम अखंडता के संरक्षण से जुड़े मार्गों को सक्रिय कर सकते हैं [67-69]। सीकेडी में वीपी के नैदानिक-संबंधी अध्ययनों को तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है।

वीपी और डीकेडी

डीकेडी मधुमेह के रोगियों में क्रोनिक रीनल डिसफंक्शन को संदर्भित करता है, जो डायबिटिक माइक्रोवैस्कुलर जटिलताओं से संबंधित है। मधुमेह को नियंत्रित करने के लिए किए गए भारी प्रयासों के बावजूद, डीकेडी ईएसआरडी [6] का प्रमुख कारण बना हुआ है।

मधुमेह-मध्यस्थ ग्लोमेरुलर रिसाव चयापचय संबंधी विकारों से निकटता से जुड़ा हुआ है। सबसे पहले, हाइपरग्लाइकेमिया संभवतः आरओएस उत्पादन [46] के माध्यम से एचयूवीईसी एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है। दूसरा, माउस मॉडल और मानव गुर्दे ग्लोमेरुलर ईसी (जीईसी) लाइनों का उपयोग करने वाले अध्ययनों ने बताया कि हाइपरग्लाइकेमिया जीईसी एपोप्टोसिस की सुविधा के लिए प्रोटीन किनसे सी (पीकेसी) प्रणाली को सक्रिय करता है और गुर्दे के मैट्रिक्स उत्पाद [75,76] में योगदान देता है। तीसरा, डीकेडी में ऊंचा परिसंचारी प्लेटलेट माइक्रोपार्टिकल्स आरओएस और एनओ सिस्टम को खराब करता है और चूहों और पृथक प्राथमिक चूहे जीईसी [77] में जीईसी की चोट का कारण बनता है। इसके अलावा, मधुमेह के एक स्वतंत्र जोखिम कारक के रूप में डिस्लिपिडेमिया एंडोथेलियल डिसफंक्शन में भाग लेता है। रोगी बायोप्सी और कृंतक मॉडल दोनों ने दिखाया कि लिपिड टीजीएफ को उत्तेजित कर सकते हैं- आरओएस उत्पादन और जीईसी क्षति को प्रेरित करने के लिए, जबकि ट्राइग्लिसराइड युक्त लिपोप्रोटीन ग्लाइकोकैलिक्स [78] को नीचा दिखा सकते हैं। DKD में VP का तंत्र मुख्य रूप से हाइपरग्लाइकेमिया और डिस्लिपिडेमिया की विषाक्तता के कारण होता है, जिसमें GECapoptosis [46, 75-78] और ग्लाइकोकैलिक्स गिरावट [78] शामिल है। नतीजतन, एंडोथेलियल हाइपर-पारगम्यता निस्पंदन बाधा कार्य को बाधित करती है और एल्बुमिनुरिया में योगदान करती है, डीकेडी की प्रमुख घटना और बाद की जटिलताओं [6]।

क्लासिक मधुमेह चिकित्सा के पूरक के रूप में, वीपी को बाधित करने के लिए असामान्य एंजियोजेनिक कारकों के स्तर को लक्षित करने वाले उपचार में व्यापक संभावनाएं हैं। सबसे पहले, मधुमेह में गुर्दे के माइक्रोवैस्कुलचर रखरखाव के लिए उचित वीईजीएफ़-ए स्तर आवश्यक हैं, जबकि अत्यधिक वीईजीएफ़-ए गांठदार ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और बड़े पैमाने पर प्रोटीनुरिया के साथ ग्लोमेरुलर रिसाव में योगदान देता है। अधिक सटीक रूप से, वासोएक्टिव आइसोफॉर्म VEGF-A165a अपराधी है, जबकि VEGF-A165b GECs में VEGFR2 फॉस्फोराइलेशन और ग्लाइकोकैलिक्स बहाली के माध्यम से मनुष्यों और कृन्तकों दोनों के ग्लोमेरुलर पारगम्यता को सामान्य करता है, जिसका अपगमन अच्छी तरह से संरक्षित किड-नेय फ़ंक्शन [58] का अर्थ है। इसके अलावा, माउस मॉडल और मानव GEClines का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि VEGF-काउंटर-एक्ट VEGF-A प्रभाव VEGFR परिवर्तन को रोकने और डायबिटिक ग्लोमेरुलस की रक्षा के लिए एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स को बनाए रखने और DKD विकास को रोकता है [79]। इसके अलावा, सी-पेप्टाइड VEGF- प्रेरित ROS पीढ़ी, तनाव फाइबर गठन, और VE-Cadherin disassembly को रोक सकता है, जिससे VEGF की मध्यस्थता वाले VP को रोका जा सकता है और मधुमेह चूहों [80] में गुर्दे के माइक्रोवास्कुलर प्रवाह में सुधार होता है। दूसरा, एंगप्ट / टाई सिस्टम भी भाग लेता है, क्योंकि एल्ब्यूमिन्यूरिया और रीनल मॉर्फोलॉजिकल परिवर्तनों के साथ मधुमेह में एंगप्टल का स्तर कम हो जाता है। मधुमेह के चूहों में इसकी ग्लोमेरुलर कमी एल्बुमिनुरिया और जीईसी प्रसार को काफी कम कर देती है, शायद बढ़े हुए टाई 2 फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से, घुलनशील वीईजीएफआर 1 के स्तर में वृद्धि, वीईजीएफआर 2 फॉस्फोराइलेशन में कमी, और ईएनओएस गतिविधि में वृद्धि [81]। इसके अलावा, VE-PTP को डायबिटिक चूहों के रीनल माइक्रोवैस्कुलचर में मजबूत रूप से अपग्रेड किया जाता है, जिसका निषेध Tie2 गतिविधि को बढ़ाता है, eNOS को सक्रिय करता है, और प्रो-इंफ्लेमेटरी और प्रो-फ़ाइब्रोोटिक जीन की अभिव्यक्ति को कम करता है, इस प्रकार DKD में माइक्रोवैस्कुलचर और किडनी फ़ंक्शन को संरक्षित करने के लिए VP और सूजन को कम करता है। [82]।

संवहनी हाइपरपरमेबिलिटी के अन्य एटिऑलॉजी भी संभावित लक्ष्य प्रदान कर सकते हैं। PKC-अवरोधक LY333531 GEC एपोप्टोसिस को कम करता है, जबकि PKC-a और PKC- -दोहरी अवरोधक CGP41252 एल्बुमिनुरिया के विकास को रोकता है और मधुमेह के चूहों में मौजूदा एल्बुमिनुरिया को कम करता है [75,76]। एस्पिरिन रक्त शर्करा के स्तर [77] को प्रभावित किए बिना प्रारंभिक डीकेडी चूहों में जीईसी चोट, एल्बुमिनुरिया, ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी, और मेसेंजियल मैट्रिक्स विस्तार को कम करने के लिए प्लेटलेट माइक्रोपार्टिकल गठन को कम कर सकता है।

अन्य किडनी रोग

आईएनएस, बड़े पैमाने पर प्रोटीनमेह, हाइपोएल्ब्यूमिनमिया और एडिमा की विशेषता है, जिसमें मुख्य रूप से न्यूनतम परिवर्तन रोग और फोकल खंडीय ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस शामिल हैं। आईएनएस में, शोधकर्ताओं ने रोगी के नमूनों और मरीन मॉडल का उपयोग करके, कई परिसंचारी पारगम्यता कारकों की पहचान की है, जिसमें न्यूनतम परिवर्तन रोग में हेमोपेक्सिन और घुलनशील यूरोकाइनेज रिसेप्टर, कार्डियो टू-फिन-जैसे साइटोकाइन फैक्टर 1, एपोलिपोप्रोटीन ए -1, कैल्शियम शामिल हैं। /

फोकल सेग्मल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस [7] में शांतोडुलिन-सेरीन प्रोटीन किनेज, और सीडी 40 एगोनिस्ट। ये कारक ग्लोमेरुलर निस्पंदन बाधा [7] की अखंडता को बाधित करने के लिए जीईसी सतह ग्लाइकोकैलिक्स, ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली और पॉडोसाइट्स को लक्षित करते हैं। परिणाम में, असामान्य ग्लोमेरुलर रिसाव के परिणामस्वरूप प्रोटीनमेह होता है, जबकि केशिका अतिपरगम्यता एडिमा गठन में योगदान करती है जिसे स्टेरॉयड उपचार [83] द्वारा काफी कम किया जा सकता है।

उच्च रक्तचाप दुनिया भर में रुग्णता और मृत्यु दर का एक प्रमुख कारण बना हुआ है, उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोपैथी इसका अन्योन्याश्रित हिस्सा है। अव्यवस्थित रेनिन-एन-एंजियोटेंसिन प्रणाली उच्च रक्तचाप में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, जिसका निषेध प्रभावी रूप से देरी करता है और एल्बुमिनुरिया को कम करता है। हेमोडायनामिक प्रभावों पर निर्भर, एंजियोटेंसिन II नेफ्रिन को बढ़ाने के लिए पोडोसाइट एटीएल-रिसेप्टर पर कार्य करता है- -arrestin2 बाइंडिंग और नेफ्रिन एंडोसाइटोसिस, इस प्रकार ग्लोमेरुलर पारगम्यता को बढ़ाता है और चूहों में एल्बुमिनुरिया में योगदान देता है; इसलिए, एटी1-रिसेप्टर ब्लॉकर्स एल्बुमिनुरिया को मानदंडो में भी रोक सकते हैं [8]। इसके अलावा, एंडोथेलियल सिर्टुइन 6 एंजियोटेंसिन II-प्रेरित वीपी को संशोधित कर सकता है और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों में एंडोथेलियल डिसफंक्शन को कम करने के लिए संवहनी NO जैवउपलब्धता को बढ़ा सकता है, जिससे उच्च रक्तचाप और संबंधित कार्डियोरेनल चोट [84] से बचाव होता है। इसके अलावा, नैदानिक ​​परीक्षणों से पता चला है कि वीईजीएफ़/वीईजीएफआर2 सिग्नल ऑफ़ टेन का निषेध प्रोटीनुरिया और उच्च रक्तचाप के साथ होता है, जिसमें संभवतः ईएनओएस मार्ग [85] शामिल होता है। उच्च रक्तचाप और रोगग्रस्त वीईजीएफ़ परिवार के बीच संबंध इस आशाजनक कीमोथेराप्यूटिक रणनीति को जटिल बनाता है और इसके लिए आगे की जांच की आवश्यकता होती है। वीपी और गुर्दे की बीमारियों के बीच संबंध को चित्र 4 में संक्षेपित किया गया है।

निर्णायक टिप्पणियां

पिछले दशकों में, बढ़ती हुई नैदानिक ​​​​और प्रीक्लिनिकल जांच ने विभिन्न गुर्दे की बीमारियों में संवहनी अतिपरजीविता की हानिकारक भूमिकाओं को उजागर किया है। व्यापक शोध ने वीपी को विनियमित करने वाले प्रमुख मार्गों की पहचान की है, जो एकेआई और सीकेडी जैसे रोगों की गंभीरता और पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करने के लिए संभावित बायोमार्कर प्रदान करते हैं। इसके अलावा, इन मार्गों को लक्षित करने से गुर्दे की बीमारियों के हस्तक्षेप की व्यापक संभावनाएं हो सकती हैं।

हालांकि, माउस मॉडल से प्राप्त उत्साहजनक परिणामों के बावजूद, गुर्दे की बीमारी में वीपी पर ध्यान केंद्रित करने वाले नैदानिक ​​परीक्षण दुर्लभ हैं, शायद विशेष रूप से वीपी को लक्षित करने के लिए व्यावहारिक तरीकों की कमी के कारण। इन निष्कर्षों को नैदानिक ​​​​अभ्यास में अनुवाद करने के लिए, भविष्य की जांच में ऐसे बायोमार्कर की प्रभावशीलता का परीक्षण करना चाहिए और गुर्दे की बीमारियों में वीपी को सामान्य करने के लिए विश्वसनीय उपकरण विकसित करना चाहिए।