विटामिन डी3 की कमी से कई प्रकार के रोगों में गंभीर थकान और अवसाद के साथ रोग प्रतिरोधक क्षमता में कमी आती है।

अन्ना डोरोथिया HCK

आंतरिक चिकित्सा कार्यालय, कोलोन, जर्मनी

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सार

विटामिन डी3 की कमी पर हाल के प्रतिरक्षा डेटा से पुरानी थकान वाली बीमारियों, जैसे कि ऑटोइम्यून विकार, कैंसर और क्रोनिक थकान सिंड्रोम (सीएफएस) को अधिक स्पष्ट रूप से समझने में मदद मिलती है। विटामिन डी3 मार्ग तनाव से सक्रिय होता है और उचित कोशिका और प्रतिरक्षा कार्यों के लिए पूर्ववर्ती 25- हाइड्रॉक्सीविटामिन डी3 के पर्याप्त भंडार की आवश्यकता होती है। विटामिन डी 3 की कमी में, रोगाणुरोधी पेप्टाइड कैथेलिसिडिन का स्राव कम हो जाता है, जिससे बिगड़ा हुआ ऑटो / ज़ेनोफैगी हो जाता है। नतीजतन, फागोसाइटोसिस, साइटोटोक्सिसिटी, एंटीजन प्रोसेसिंग और एंटीजन प्रस्तुति विकृत हो जाती है। इसके अलावा, विटामिन डी3 की कमी टी- और बी-लिम्फोसाइट सक्रियण को प्रभावित करती है, साथ ही मात्रा, परिपक्वता, और नियामक प्राकृतिक हत्यारे टी-कोशिकाओं और आंत में उनके समकक्षों के कार्य को प्रभावित करती है, यानी टी-सेल रिसेप्टर-, भेदभाव का समूह{{ 11}}सकारात्मक अंतःउपकला लिम्फोसाइट्स। नतीजतन, जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा डी-विनियमित हो जाती है, जिसमें माइक्रोबियल प्रभाव इसमें और योगदान करते हैं। लगातार संक्रमण, पुरानी सूजन और थकान का पालन करते हैं। ऐसी स्थितियों में विटामिन डी3 प्रतिस्थापन ऐसी पुरानी स्थितियों को रोकने या सुधारने में मदद कर सकता है, यहां तक ​​कि कैंसर के रोगियों में भी। विटामिन डी3 और कैल्शियम की कमी विभिन्न रोगों में पाई जाती है, जिनमें प्रतिरक्षा विकार (1-6) और पुरानी थकान (7-15) शामिल हैं। कुछ सकारात्मक विटामिन डी उपचार रिपोर्ट (11, 12, 15, 16), विटामिन डी 3 की कमी और पुरानी थकान, थकावट और अवसाद के बीच एक संभावित संबंध का संकेत देते हैं। यह लेख विटामिन डी3 के स्तर और विटामिन डी3 की कमी में ऊर्जा नियंत्रण से संबंधित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की समीक्षा करता है।

कीवर्ड: विटामिन डी3, थकान, डिप्रेशन

उचित मानव कोशिका कार्यों और तनाव प्रतिक्रिया के लिए विटामिन डी3 की पर्याप्त आपूर्ति महत्वपूर्ण है

त्वचा में प्रकाश सक्रियण और आगे एंजाइमी प्रसंस्करण के बाद, सक्रिय मेटाबोलाइट 1,25-डायहाइड्रॉक्सी विटामिन डी3 [1,25(ओएच)2डी3] विटामिन डी3-पूर्ववर्ती, जिसे कैल्सीट्रियोल भी कहा जाता है, से संश्लेषित किया जाता है एंजाइम साइटोक्रोम p450-हाइड्रॉक्सिलेज़27B1 (CYP27B1) द्वारा तत्काल प्रो-हार्मोन 25- हाइड्रोक्सीकोलेकैल्सीफेरोल (25OHD3)। प्रतिक्रिया गुर्दे में पैराथोर्मोन द्वारा मध्यस्थ होती है और कैल्शियम पर निर्भर होती है (17)। यह अंतःस्रावी मार्ग सीरम कैल्शियम के स्तर (5, 6, 17) के कड़े नियमन में कार्य करता है। हालाँकि, अधिकांश कोशिकाएँ 25OHD3 को सक्रिय 1,25 (OH) 2D3 में भी परिवर्तित करती हैं, जो कई जीन लोकी (17-22) के लिए एक पैरा- या ऑटोक्राइन ट्रांसक्रिप्शन कारक के रूप में कार्य करता है। इसके अलावा, 1,25(ओएच)2डी3, एक एपिजेनेटिक तरीके से, सेल संकेतों और सेल कार्यों (21, 23-25) को सीधे प्रभावित करता है। 1,25 (ओएच) 2डी3 एक महत्वपूर्ण सेल नियामक है और सेल विकास, विभेदन, प्रसार और सेल-चक्र नियंत्रण (20, 21) को प्रभावित करता है। विभिन्न प्रकार के सेल तनाव विटामिन डी मार्ग के सक्रियण का कारण बनते हैं और 1,25 (ओएच) 2 डी 3 की पीढ़ी को एक प्रभावी सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया (17, 22) स्थापित करने के लिए पूर्ववर्ती 25OHD3 की पर्याप्त आपूर्ति की आवश्यकता होती है। विशेष रूप से, प्रतिरक्षा कार्य 1,25 (ओएच) 2डी3 पर अत्यधिक निर्भर हैं। प्रतिरक्षा कोशिकाओं का पर्याप्त कामकाज विटामिन डी रिसेप्टर (वीडीआर) और विटामिन डी सक्रिय एंजाइम सीवाईपी27बी1 (1, 5, 17, 26-29) की अभिव्यक्ति द्वारा शुरू किए गए विटामिन डी3 मार्ग पर निर्भर करता है। इसके अलावा, 1,25 (ओएच) 2डी3 वोल्टेज-गेटेड क्लोराइड और कैल्शियम आयन चैनलों के प्रेरण में मध्यस्थता करता है, सेलुलर उत्पादों के स्राव को नियंत्रित करता है, जैसे ट्रांसमीटर और प्रतिरक्षा कणिकाएं (23)। विटामिन डी की जटिल परस्पर क्रिया 3-प्रतिरक्षा प्रभावशीलता और संतुलित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की ओर ले जाने वाले प्रभावों को आंकड़े 1-3 में संक्षेपित किया गया है।

भौतिक और कार्यात्मक उपकला बाधाओं को 1,25 (ओएच) 2डी3 द्वारा बढ़ाया जाता है

त्वचीय और म्यूकोसल बाधाओं पर रक्षा के पहले चरण में, 1,25 (ओएच) 2डी3 प्रमुख प्रोटीनों की जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है जो उपकला तंग जंक्शनों, यानी क्लॉडिन को सील करने के लिए जिम्मेदार हैं, इस प्रकार त्वचा और म्यूकोसल बाधाओं को स्थिर करते हैं (28, 30-32) . 1,25 (ओएच) 2डी3 केरातिन विभेदन (33-34) को बढ़ाता है, केराटिनोसाइट्स में माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनसे-सिग्नलिंग को नियंत्रित करता है, जो विरोधी भड़काऊ और सुरक्षात्मक प्रभाव (35) को बढ़ाता है, और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज को डाउन-रेगुलेट करता है {{16} } (36)। साथ ही 1,25(OH)2D3 विकिरण प्रभाव (37) और तनावग्रस्त केराटिनोसाइट्स (38) में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु से बचाता है। 1,25(ओएच)2डी3 इंटरल्यूकिन की प्रतिक्रिया को कम करता है-2(आईएल-2) -सक्रिय टी-लिम्फोसाइट्स, इस प्रकार तनाव-प्रेरित स्थानीय भड़काऊ प्रतिक्रियाओं (39) को कम करता है।

आकृति 1।विटामिन डी3 की पुनःपूर्ति प्रभावी माइक्रोबियल उन्मूलन सुनिश्चित करती है, फिर भी त्वरित सुरक्षात्मक एंटी-इंफ्लेमेशन और इम्यूनोरेग्यूलेशन के साथ संयुक्त है।

रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स (AMiPs) पर 1,25(OH)2D3 का प्रभाव

एएमआईपी प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं (एनके), -टी-लिम्फोसाइट्स, और बी-लिम्फोसाइट्स (28, 29, 40, 41) द्वारा महत्वपूर्ण जैव रासायनिक बाधाओं के रूप में कार्य करने वाले उपकला कोशिकाओं द्वारा एक माइक्रोबियल चुनौती के बाद उत्पन्न होते हैं। AMIPs cationic और इलेक्ट्रोस्टैटिक प्रभाव (28, 29, 40) द्वारा जीवाणु झिल्ली को स्थिर करते हैं। इसके अलावा, वे बहुक्रियाशील होते हैं और कुछ सेल सिग्नलिंग रिसेप्टर्स और डीएनए (42-45) से बंधे होते हैं। वे प्रतिरक्षा, एंडोथेलियल और उपकला कोशिकाओं (42, 46, 47) के साथ बातचीत करते हैं, फागोसाइटोसिस, ऑटो / ज़ेनोफैगी, सेलुलर साइटोटोक्सिसिटी, प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कीमोअट्रैक्शन, मेमोरी टी-कोशिकाओं को शामिल करना, एंजियोजेनेसिस और घाव भरने (28, 29, {{ 18}}, 46, 47)। एएमआईपी में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को दबाने, टोल-जैसे रिसेप्टर (टीएलआर) की अभिव्यक्ति को कम करने और एंडोटॉक्सिन (27, 28, 42, 46, 47) को बेअसर करके इम्यूनोरेगुलेटरी प्रभाव होता है। मनुष्यों में, 1,25 (ओएच) 2डी3 कैथेलिसिडिन और डिफेन्सिन नामक दो रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स की अभिव्यक्ति को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है -4बी ({34}}, 40, 49, 50)। महत्वपूर्ण रूप से, एएमआईपी 1,25 (ओएच) 2 डी 3 के साथ सहक्रियात्मक रूप से कार्य करते हैं, जन्मजात प्रतिरक्षा कार्यों को बढ़ाते हैं, साथ ही सूजन को कम करते हैं, और अनुकूली प्रतिरक्षा विनियमन। एक प्रति-उपाय में, जीवाणु विषाक्त पदार्थ कैथेलिसिडिन अभिव्यक्ति को कम करते हैं (51)। दिलचस्प बात यह है कि मनुष्यों के विपरीत, सूरज के संपर्क से रहित चूहे, कैथेलिसिडिन अभिव्यक्ति को 1,25 (ओएच) 2डी3 (52) से स्वतंत्र रूप से नियंत्रित करते हैं। सेक्रेटरी इम्युनोग्लोबुलिन ए (एसआईजीए), त्वचा और म्यूकोसा का एक और जैव रासायनिक अवरोध, 1,25 (ओएच) 2 डी 3 द्वारा समर्थित है, बल्कि अप्रत्यक्ष रूप से इम्युनोग्लोबुलिन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करके फागोसाइट्स पर एक टुकड़ा क्रिस्टलीय (आईजीए एफसी) रिसेप्टर है जो एसआईजीए के बंधन को बढ़ाता है। 53-55)। इसके अलावा, 1,25 (ओएच) 2डी3 मानव बी-कोशिकाओं में सीसी मोटिफ केमोकाइन रिसेप्टर -10 (सीसीआर10) को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप आईजीए-स्रावी कोशिकाओं के लिए बी-सेल भेदभाव में वृद्धि होती है, जिसमें आंत में घर आने की क्षमता होती है ( 56, 57)।

एक महत्वपूर्ण सेलुलर रिओस्टेट के रूप में ऑटो / ज़ेनोफैगी और 1,25 (ओएच) 2 डी 3 और कैथेलिसिडिन से इसका संबंध

ऑटोफैगी, एक संक्रमण जिसे इम्यूनो- या ज़ेनोफैगी भी कहा जाता है, कोशिका और प्रतिरक्षा कार्यप्रणाली (58-62) के लिए आवश्यक है। क्षतिग्रस्त सामग्री (जैसे सेल या ऊतक) को एक बहु-चरणीय प्रक्रिया में अवक्रमित किया जाता है, इसके उत्पादों का उपयोग कार्यात्मक अनुकूलन, बिल्डिंग ब्लॉक्स के पुनर्चक्रण और ऊर्जा उत्पादन (58, 60) के लिए किया जाता है। ऑटोफैगी एक रिओस्टेट की तरह कार्य करता है, आंतरिक और बाहरी स्थितियों को सेल-नियामक पथों से जोड़ता है (60, 63)। विशिष्ट ऑटोफैजिक कदम (न्यूक्लिएशन के साथ दीक्षा / प्रेरण; ऑटोफैगोसोमल डबल-झिल्ली का बढ़ाव और बंद होना; लाइसोसोम के साथ परिपक्वता और संलयन), ऑटो (फागो) लाइसोसोम उत्पन्न करते हैं, जो फागोलिसोसोम की तुलना में अधिक प्रभावकारिता के साथ अंतर्ग्रहण सामग्री को नीचा या बाहर निकालता है ( 52, 58, 60, 62, 64)। तीन सेल सिग्नलिंग सिस्टम ऑटो / ज़ेनोफैगी शुरू करते हैं। सबसे पहले, रैपामाइसिन (एमटीओआर) के स्तनधारी लक्ष्य का निषेध - ऑटोफैजी-संबंधित -1 (एटीजी 1) जटिल; दूसरे, बीक्लिन1/क्लास III फ़ॉस्फ़ोइनोसिटोल-3 किनसे C3/वैक्यूलर प्रोटीन सॉर्टिंग संबद्ध प्रोटीन (PI3KC3)/VPS34) कॉम्प्लेक्स (58, 65); और तीसरा, AuTophaGy-संबंधित प्रोटीन ATG5- ATG12-ATG16L1 और ATG7-ATG3-ATG8/सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन 1A/1B-प्रकाश श्रृंखला 3 (LC3) / गामा-एमिनोब्यूट्रिक एसिड रिसेप्टर-जुड़े प्रोटीन कॉम्प्लेक्स (GABARAP) (59)। ये सिग्नल सिस्टम टीएलआर, या न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ओलिगोमेराइजेशन डोमेन (एनओडी) जैसे रिसेप्टर्स, न्यूक्लियर फैक्टर-ĸB (एनएफ-केबी), और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, जैसे इंटरफेरॉन-गामा (आईएफएन-) और ट्यूमर को सक्रिय करके तनाव का जवाब देते हैं। नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा (TNF-), साथ ही एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट-सक्रिय प्रोटीन किनेज (AMPK) (59, 63, 66, 67) के बाद के सक्रियण के साथ इंट्रा- या सबसेलुलर कैल्शियम को बढ़ाकर।

ऑटोफैगोलिसोसोम में महत्वपूर्ण रूप से, स्व-और गैर-स्व-पेप्टाइड एंटीजन-प्रेजेंटिंग अणुओं (58, 62) में शामिल हो जाते हैं, एक प्रक्रिया जो प्रतिरक्षा नियंत्रण, विरोधी भड़काऊ गतिविधि, प्रतिरक्षा स्मृति (59, 62, 68-70 में महत्वपूर्ण योगदान देती है। ), और आत्म-सहिष्णु टी-कोशिकाओं का प्रेरण (58, 65)। थाइमिक एपिथेलियल कोशिकाएं और थाइमोसाइट्स टी- और बी-कोशिकाओं (71) के सकारात्मक और नकारात्मक चयन के लिए प्रभावी ऑटो / ज़ेनोफैगी का उपयोग करते हैं। डी-विनियमित ऑटोफैगी के परिणामस्वरूप ऑटोइम्यून बीमारी (62, 64) और कैंसर (63, 72) होने की सूचना मिली है। 1,25 (ओएच) 2डी3 कई स्तरों पर ऑटो/एक्सनोफैगी को बढ़ाता है, जैसे एनओडी2 रिसेप्टर एक्सप्रेशन, एटीजी16एल बैक्टीरियल एंट्री की साइट पर भर्ती (73), या पीआई3केसी3 सक्रियण, इस प्रकार ऑटोफैगोसोमल झिल्ली की दीक्षा, न्यूक्लिएशन और बढ़ाव का समर्थन करता है ( 64)। हालांकि, ऑटो/एक्सनोफैगी में जो अधिक कुशल है, वह है 1,25(OH)2D3 और कैथेलिसिडिन (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75) दोनों का सहयोग। दोनों एजेंट बीक्लिन -1 जीन अभिव्यक्ति (66, 75, 76) को बढ़ाते हैं, और ऑटोफैगोसोम परिपक्वता को बढ़ावा देते हैं, साथ ही लाइसोसोमल फ्यूजन (26, 64, 74) को भी बढ़ावा देते हैं। वे ऑटोफैगोलिसोसोम (66, 74) में अम्लता और प्रोटीज गतिविधि को भी बढ़ाते हैं। दिलचस्प बात यह है कि विक्षिप्त स्वरभंग कैथेलिसिडिन अभिव्यक्ति से समझौता करता है, कैथेलिसिडिन और ऑटो-एक्सनोफैगी (64) के बीच द्वि-दिशात्मक युग्मन का खुलासा करता है। ऑटो / ज़ेनोफैगी आगे नकारात्मक नियंत्रण तंत्र (77) पर निर्भर करता है। नकारात्मक नियंत्रण नियामकों में स्वयं ऑटोफैगी मशीनरी के सदस्य शामिल हैं जैसे कि ATG16L1 और ATG 5- ATG12 कॉम्प्लेक्स, जिसके परिणामस्वरूप उत्पादन कम हो जाता है IL-1, IL-18, और I IFN- टाइप करें- (58, 62) , 77)। 1,25(OH)2D3, NF-kB, TNF-, IFN- जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी संकेतों को रोककर और साइक्लिन-आश्रित किनसे अवरोधक P19INK4D (64) को बढ़ावा देकर नकारात्मक नियंत्रण में योगदान देता है।

चित्र 2।सबसे महत्वपूर्ण प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष सहकारी, और भाग में, विटामिन डी 3 मार्ग के द्वि-दिशात्मक प्रतिरक्षा प्रभाव। 25-ओएचडी3 25- हाइड्रोक्सीविटामिन डी3; 1,25(ओएच)2डी3 1 ,25-डायहाइड्रोक्सीविटामिन डी3; वीडीआर विटामिन डी रिसेप्टर; एमडीसी माइलॉयड डेंड्राइटिक सेल, एनके टी-सेल्स नेचुरल किलर टी-सेल्स।

चित्र तीन।विटामिन डी 3- की कमी के परिणामस्वरूप एक पर्याप्त जन्मजात प्रतिरक्षा दोष होता है, जबकि अपेक्षित अनुकूली प्रतिरक्षा असहिष्णुता संभवतः माइक्रोबियल प्रतिरक्षा तोड़फोड़ तंत्र द्वारा संशोधित होती है, जो सुलगने वाली पुरानी सूजन के बावजूद चिह्नित प्रतिरक्षा सहिष्णुता की विशेषता होती है। आगे प्रतिरक्षा नियंत्रण के कदमों का एक पदानुक्रम सुनिश्चित होगा, जो कि इम्यूनोरेग्यूलेशन के तेज होने के साथ पुरानी कैल्शियम की कमी की समस्या में परिणत होगा।

एंडो- और फागोसाइटोसिस 1,25 (ओएच) 2 डी 3 और कैथेलिसिडिन द्वारा बढ़ाए जाते हैं

1,25 (ओएच) 2डी3 मैनोज रिसेप्टर और एफसी-रिसेप्टर II (सीडी32) (74, 78) सहित एंटीजन तेज रिसेप्टर्स की संवर्धित जीन अभिव्यक्ति द्वारा एंडोसाइटोसिस को बढ़ाता है। फागोसाइटोसिस को 1,25(ओएच)2डी3-मैक्रोफेज परिपक्वता की मध्यस्थता में वृद्धि, एसिड फॉस्फेटेस के लाइसोसोमल उत्पादन और हाइड्रोजन सुपरऑक्साइड (एच2ओ2), और एन्हांस्ड ज़ेनोफैगी (1, 5, 28, 50, 79) द्वारा बढ़ावा दिया जाता है। हालांकि एंडोसाइटोसिस और फागोसाइटोसिस को बढ़ावा देने के लिए, 1,25 (ओएच) 2डी3 एंटीजन प्रस्तुति, टी-सेल सक्रियण और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (80, 81) के स्राव को कम करता है। 1.25 (ओएच) 2डी3 का सहयोग, कैथेलिसिडिन और ऑटो-एक्सनोफैगी एंडोटॉक्सिन-प्रेरित प्रो-इंफ्लेमेटरी टीएनएफ- और नाइट्रिक ऑक्साइड उत्पादन (42, 52, 75, 82) के बेअसर होने का अनुकूलन करते हैं।

1,25(ओएच)2डी3 प्रतिरक्षा-सहिष्णु मायलोइड डेंड्राइटिक कोशिकाओं और नियामक टी-कोशिकाओं को प्रेरित करता है

जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा वृक्ष के समान कोशिकाओं (डीसी) से जुड़ी होती है जो अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं और विरोधी भड़काऊ विनियमन (56, 83, 84) को व्यवस्थित करती है। सबसे प्रसिद्ध डीसी उपप्रकार मायलोइड (एमडीसी) और प्लास्मेसीटॉइड (पीडीसी) डेंड्राइटिक कोशिकाएं (56, 83, 85) हैं। mDCs एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल (86) ​​हैं और प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी (MHC) समूह (83, 86, 87) के एंटीजन-बाइंडिंग सरफेस रिसेप्टर्स के साथ-साथ MHCI जैसे-रिसेप्टर्स को भी ले जाते हैं। विभेदन प्रोटीन के ग्लाइकोप्रोटीन समूह के रूप में -1 परिवार के सदस्य (CD1d) (83)। सक्रिय mDCs IL-12 (87, 88) का स्राव करते हैं, और अलग-अलग T-सेल आबादी को प्रेरित करते हैं जैसे कि Th1- इंट्रासेल्युलर के लिए कोशिकाएं और Th17-कोशिकाएं बाह्य रोगजनकों के लिए, और Th{{24 }}अपूर्ण-नष्ट रोगजनकों के लिए नियामक टी-कोशिकाओं (Treg) के साथ आबादी (86, 87)। सक्रियण के बिना, mDCs 1,25 (OH) 2डी3 पर अत्यधिक निर्भर हैं, जो पर्याप्त प्रतिरक्षा सहिष्णुता (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90) को प्रेरित करता है। अपरिपक्व mDCS, अभी तक उत्तेजित नहीं हुए हैं, और उनकी अग्रदूत कोशिकाएं उत्तेजित mDCs के विपरीत प्रचुर मात्रा में VDRs व्यक्त करती हैं। इसलिए, अधिक विभेदित mDCs, कम VDR अभिव्यक्ति के साथ, अपनी आवश्यक रक्षात्मक क्षमता (56, 84, 88) को संरक्षित करते हैं। हालांकि, एंटीजेनिक उत्तेजना पर भी, 1,25 (ओएच) 2डी3 मौजूद होने पर एमडीसी अधिक सहिष्णु होते हैं (56, 84, 88, 89)। 1,25(ओएच)2डी3-प्रेरित प्रतिरक्षा सहिष्णुता, सीडी40, सीडी80, सीडी86, एमएचसीआईआई, सीडी54, आईएल {{{{{{{{{{}} जैसे mDCs में प्रो-भड़काऊ अणुओं के डाउन-रेगुलेशन द्वारा लाई जाती है। 61}}/आईएल-23पी40, और सीसी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 17 (सीसीएल17) (56, 84, 88)। इसके अलावा, इम्युनोग्लोबुलिन जैसी प्रतिलेख -3 (ILT3) और प्रोग्राम्ड डेथ लिगैंड -1 (PDL -1) (56, 84) सहित प्रतिरक्षा-निरोधात्मक अणुओं को विनियमित किया जाता है। परिणामस्वरूप, mDCs कम IL-12, लेकिन अधिक IL-10 और ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (TGF) (26, 56, 91) का स्राव करते हैं, इस प्रकार Th17 और Th9 से नियामक CD4 प्लस CD25 में बदलाव को बढ़ावा देते हैं। प्लस ट्रेग्स (3, 92, 93)।

Tregs ने FOXP3 और साइटोटोक्सिक लिम्फोसाइटिक एंटीजन -4 (CTLA -4) (27, 84, 94, 95) सहित निरोधात्मक रिसेप्टर्स को बढ़ाया। ब्याज की डीसी और ट्रेग (56, 96) के बीच मनाया गया पारस्परिक सहिष्णुता प्रेरण है। हालाँकि, 1,25 (ओएच) 2डी3 द्वारा एक महत्वपूर्ण थ 2- ध्रुवता को शामिल करने को हाल ही में चुनौती दी गई है (97)। 1,25(ओएच)2डी3-प्रेरित टी-सेल सहिष्णुता भी सक्रिय टी-कोशिकाओं (26, 56, 98, 99) पर सीधी कार्रवाई द्वारा मध्यस्थता की जाती है। 1,25(ओएच)2डी3 प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स जैसे आईएल-2, आईएफएन- और टीएनएफ- (56, 98-100) की अभिव्यक्ति को कम करके Th1 कोशिकाओं की प्रोलिफेरेटिव गतिविधि को कम करता है। 1,25 (ओएच) 2डी3 तनाव और अनुवाद अवरोधक प्रोटीन साइटिडीन साइटिडीन-एडेनोसिन-एडेनोसिन-थाइमिडीन बॉक्स मोटिफ (सीसीएएटी) को प्रेरित करके आईएल -4 और आईएल -13 (90) के टी-सेल स्राव को भी बढ़ाता है। ) / एन्हांसर-बाइंडिंग प्रोटीन (ईबीपी) समरूप प्रोटीन (सीएचओपी) (101, 102), और महत्वपूर्ण थ 2 ट्रांसक्रिप्शन कारकों को प्रेरित करता है, जैसे सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन के एक्टिवेटर -6, और जीएटीए-बाइंडिंग प्रोटीन, और सीडी 200 , सीडी4 प्लस टी-लिम्फोसाइटों पर एक इम्युनोग्लोबुलिन जैसा अणु, जो Th17 विभेदन (103) को रोकता है। सुरक्षात्मक श्लैष्मिक सहिष्णुता भी 1,25(OH)2D3 द्वारा प्रेरित होती है, जो इम्यूनोरेगुलेटरी डेंड्राइटिक कोशिकाओं (1, 28, 104-106) के म्यूकोसल होमिंग को बढ़ाती है। तनाव- और 1,25(ओएच)2डी3-विटामिन डी-अप-विनियमन प्रोटीन (वीडीयूपी1) का प्रेरित प्रेरण इसके अतिरिक्त लैमिना प्रोप्रिया (107) में प्रो-भड़काऊ लिम्फोसाइटों को दबा देता है। mDCs के विपरीत, pDCs IFN- स्राव (56, 84, 89) के माध्यम से वायरस नियंत्रण के लिए विशिष्ट हैं। वे Tregs को भी प्रेरित करते हैं, फिर भी 1,25(OH)2D3 (56) से स्वतंत्र प्रतीत होते हैं। pDCs कई तरह से Tregs और अनुकूली प्रतिरक्षा सहिष्णुता को प्रेरित करते हैं: i) इंडोलेमाइन 2, 3- डाइअॉॉक्सिनेज (IDO) (84, 108), ii के स्राव के साथ या बिना इंड्यूसिबल को-स्टिमुलेटरी लिगैंड (ICOSL) के अप-विनियमन द्वारा। ) वासोएक्टिव आंतों के पॉलीपेप्टाइड (वीआईपी) के स्राव द्वारा आईएल -27, आईएल -10, और टीजीएफ - 1- Th17 ध्रुवीकरण (84, 85) के मध्यस्थता निषेध (84, 85), iii) की अप-विनियमित अभिव्यक्ति द्वारा ) पीडीसी या एपिथेलियल कोशिकाओं (84, 110) द्वारा थाइमिक स्ट्रोमल लिम्फोपोइटिन (टीएसएलपी) द्वारा पुरानी सूजन और/या ऑटोइम्यूनिटी (109), और iv) जैसी स्थितियों में। Tregs भी रेटिनोइक एसिड (84, 111) से प्रेरित होते हैं।

जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा में कैथेलिसिडिन और एनके कोशिकाएं

NK कोशिकाएँ प्रत्यक्ष DC/NK संपर्क द्वारा सक्रिय होती हैं और CD8 प्लस साइटोटोक्सिक टी-कोशिकाओं (112, 113) के साथ सहयोग करती हैं। द्वि-दिशात्मक तरीके से आगे सक्रिय करने वाले संकेतों को मैक्रोफेज, पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स, टी- और बी-लिम्फोसाइट्स, मस्तूल और उपकला कोशिकाओं से प्राप्त किया जा सकता है, या ट्रेग्स (112, 114, 115, 116) से निरोधात्मक संकेतों के रूप में भेजा जा सकता है। एनके कोशिकाएं रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स जैसे -डिफेंसिन और कैथेलिसिडिन (48, 115, 117) का स्राव करती हैं और विरोधी भड़काऊ, इम्युनोरेगुलेटरी (118), और प्रतिरक्षा-स्मृति प्रभाव (112, 113, 115) को प्रेरित करती हैं। उनकी परिपक्वता और कार्य पर्यावरण संकेतन परिवेश (112-114, 118, 119) पर निर्भर करते हैं। हालांकि, एनके सेल कार्यों के विवो मूल्यांकन में विश्वसनीय जटिल सेल कैनेटीक्स और आसपास के वातावरण (114, 120, 121) से चर संकेतों द्वारा सीमित है। पुरानी संक्रामक प्रक्रियाओं (113) में 'थका हुआ' एनके प्रभावकारी कोशिकाओं का वर्णन किया गया था। इन जटिल संबंधों के कारण, एनके कोशिकाओं पर 1,25 (ओएच) 2डी3 के कथित प्रभाव विरोधाभासी बने हुए हैं। कुछ रिपोर्टें निरोधात्मक प्रभावों (122) का वर्णन करती हैं, चूहों में उदास एनके सेल सक्रियण और साइटोटोक्सिसिटी के साथ (123-125), ईोसिनोफिल्स के खिलाफ एनके सेल केमोटैक्सिस को कम किया, और आईएल -15- प्रेरित आईएल -8 स्राव को कम किया। 126)। दूसरों ने 1,25 (ओएच) 2डी3 द्वारा एनके सेल सक्रियण का निषेध दिखाया, लेकिन साइटोटोक्सिसिटी का कोई निषेध नहीं, आईएल -2 स्राव या बहिर्जात आईएल -2 जोड़ (127, 128) के साथ प्रतिरक्षा सक्रियण के बाद उलट निषेध के साथ। . इसके विपरीत, हेमोडायलिसिस (129) के रोगियों में सक्रिय विटामिन डी3 (कैल्सीट्रियोल) के साथ उपचार के बाद बढ़ी हुई एनके सेल साइटोटोक्सिसिटी देखी गई। कैंसर कोशिकाओं के प्रति बढ़ी हुई एनके साइटोटोक्सिसिटी 1,25 (ओएच) 2डी 3- कैथेलिसिडिन (46, 48) की प्रेरित वृद्धि के परिणामस्वरूप हुई। एनके साइटोटोक्सिसिटी पर अप्रत्यक्ष सकारात्मक प्रभाव 1,25 (ओएच) 2 डी 3- ग्लूटाथियोन संश्लेषण (130, 131) की प्रेरित वृद्धि, और 1,25 (ओएच) 2 डी 3- द्वारा मध्यस्थता की गई थी। प्रोटीन कीनेज सी (पीकेसी) और एन अल्फा-बेंजाइल-ऑक्सीकार्बोनिल-एल-लाइसिन थियोबेंजाइल एस्टर (बीएलटी) एस्टरेज़ (132) की उन्नत गतिविधि के साथ कैल्शियम का स्तर। इसके अलावा, एनके सेल भेदभाव और परिपक्वता को VDUP1 अभिव्यक्ति द्वारा संवर्धित किया गया था, एक प्रभाव जिसे अंतर सेलुलर कैल्शियम प्रवाह (107, 133) द्वारा और बढ़ाया जा सकता है।

विटामिन डी रिसेप्टर और 1,25 (ओएच) 2 डी 3 अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं के लिए सबसे महत्वपूर्ण हैं

एनके टी-कोशिकाएं एनके और टी-सेल प्रकार-विशिष्ट रिसेप्टर्स (134, 135) व्यक्त करती हैं। अधिकांश एनके टी-कोशिकाएं अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं के उपसमूह से संबंधित हैं, जिन्हें कक्षा I एनके कोशिकाएं (110, 136- 139) ​​भी कहा जाता है, जो एनके कोशिकाओं (134, 135) के बजाय कार्यात्मक रूप से ट्रेग से मिलती जुलती हैं। उन्हें समग्र प्रतिरक्षा संतुलन (134, 140, 141) के लिए सबसे आवश्यक माना जाता है। शब्द 'अपरिवर्तनीय' उनके अर्ध-अपरिवर्तनीय विशेष टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) को संदर्भित करता है, जिसमें एक अपरिवर्तनीय अल्फा और एक प्रतिबंधित बीटा श्रृंखला (140) होती है। पारंपरिक टी-कोशिकाओं से अलग, वे संवैधानिक रूप से आईएल -4 और आईएफएन- का स्राव करते हैं, और प्रतिरक्षा चुनौती (134-136) के बाद तेजी से स्राव बढ़ाते हैं। आईएल -4 प्रतिरक्षा बी-सेल सक्रियण (142) के लिए महत्वपूर्ण है और प्रतिरक्षा अति उत्तेजना, पुरानी सूजन, और ऑटोइम्यूनिटी (136) को रोकता है। इसके विपरीत, IFN- वायरल निकासी, आगे प्रतिरक्षा सक्रियण, रोगाणुरोधी रक्षा (143, 144), और फागोसोम परिपक्वता (52) के लिए महत्वपूर्ण है। एनके कोशिकाओं की तरह, अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं प्रतिरक्षा सक्रिय और प्रतिरक्षात्मक गतिविधि दोनों को लागू करती हैं, और एक पारस्परिक और बहु-आयामी क्रॉस-टॉक (145-148) द्वारा जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा कार्यों को जोड़ती हैं। वे डेंड्राइटिक कोशिकाओं (147) पर सीडी 70 अभिव्यक्ति को शामिल करके साइटोटोक्सिक सीडी 8 प्लस टी-सेल प्रतिक्रियाओं को बढ़ाते हैं। अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं में कार्यात्मक अंतर (145, 146) के साथ कई उपसमूह होते हैं। कुछ ऑटोइम्यून बीमारियों (145, 146) में उनकी संख्या कम दिखाई देती है। अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं विटामिन डी मार्ग (100, 136-139) से कसकर जुड़ी हुई हैं। डबल-पॉजिटिव इंट्रा-थाइमिक इनवेरिएंट एनके टी-सेल अग्रदूत का विकास और कार्य विशेष रूप से इंट्रा-थाइमिक वीडीआर एक्सप्रेशन और नॉनक्लासिकल एमएचसीआई रिसेप्टर सीडी 1 डी (100, 136-139) के वीडीआर-डिपेंडेंट इंडक्शन पर निर्भर करता है। CD1d संरचनात्मक रूप से MHCI रिसेप्टर (134, 140) के समान 2- माइक्रोग्लोब्युलिन के साथ जुड़ा हुआ है। CD1d रिसेप्टर स्व-प्रतिजन, अधिमानतः अंतर्जात लिपिड और ग्लाइकोलिपिड्स (136, 138, 141) प्रस्तुत करता है। अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं स्व-प्रतिक्रियाशील हैं, लेकिन आत्म-विनाशकारी नहीं हैं (134, 136-138)।

जबकि अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं का एगोनिस्ट चयन थाइमस में पूरा होता है, पूर्ण परिपक्वता परिधि में पूरी होती है जहां अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं अधिमानतः यकृत और प्लीहा (140, 141, 143, 145) में रहती हैं। अपने विशिष्ट विभेदन चरणों के दौरान, अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं सीडी 8 खो देती हैं, अक्सर सीडी 4 सह-रिसेप्टर (100)। वे एनके वंशावली रिसेप्टर्स को व्यक्त करना शुरू करते हैं, जैसे कि सक्रिय प्रकार II इंटीग्रल मेम्ब्रेन प्रोटीन रिसेप्टर (NKG2D), सदस्यLy-49 परिवार, और अंत में प्राकृतिक हत्यारा (NK) सेल से जुड़े मार्कर NK1.1 (CD161) (138) और टी-सेल मेमोरी CD44 रिसेप्टर (137)। इन परिपक्वता चरणों के दौरान, रोगजनकों, कैंसर और ऑटोइम्यूनिटी से सुरक्षा के साथ प्रतिरक्षा नियामक गुण प्राप्त किए जाते हैं (145, 146)। दिलचस्प बात यह है कि न केवल 1,25 (ओएच) 2डी3, बल्कि वीडीयूपी1 भी अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल विकास (133) के लिए आवश्यक है। नॉक-आउट वीडीआर के साथ चूहों पर किए गए अध्ययन से पता चला कि एनके टी-सेल संख्या कम हो गई है और एंटीजन चुनौती (100, 136, 149, 150) के बाद आईएफएन- और इल -4 स्राव कम हो गया है। CD44 प्लस और NK1.1 प्लस रिसेप्टर्स (100, 138, 149-151) को विनियमित करने में असमर्थता के साथ, सेल की परिपक्वता से समझौता किया गया था। विटामिन डी 3- की कमी वाले जंगली प्रकार के चूहों ने थाइमस में एपोप्टोसिस में वृद्धि के कारण अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं की संख्या कम कर दी थी, फिर भी विटामिन डी 3 पूरकता के बाद लगभग सामान्य सेलुलर फ़ंक्शन (100, 106, 138, 150) था। हालांकि, 1,25 (ओएच) 2डी3 के प्रतिस्थापन ने अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल नंबरों को पूरी तरह से बहाल नहीं किया, एक प्रभाव यहां तक ​​​​कि उनकी संतानों को भी हस्तांतरित किया गया, संभवतः विटामिन डी 3 की कमी (150) से प्रेरित एपिजेनेटिक परिवर्तनों के कारण। वीडीआर- और विटामिन डी की कमी वाले दोनों जानवरों में सूजन आंत्र रोग और प्रयोगात्मक रूप से प्रेरित एन्सेफेलोमाइलाइटिस (32, 100, 106, 149) विकसित होने का खतरा था।

इंट्रा-एपिथेलियल सीडी 8 टीसीआर कोशिकाएं अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल-समतुल्य आंत म्यूकोसा कोशिकाएं हैं और स्थानीय प्रतिरक्षा संतुलन के लिए आवश्यक हैं

आंत उपकला में, एक सेल आबादी को कार्यात्मक रूप से अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं (32, 100, 106, 136) के समान पाया गया है। वे एक ही इंट्रा-थाइमिक अपरिवर्तनीय एनके टी-अग्रदूत सेल से भी विकसित होते हैं। अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं की तरह, वे इंट्रा-थाइमिक एगोनिस्ट चयन पर निर्भर करते हैं, आत्म-विनाश के बिना आत्म-प्रतिक्रियाशील होते हैं, और नियामक या मेमोरी कोशिकाओं (32, 100) के फेनोटाइप प्रदर्शित करते हैं। अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं के विपरीत, वे आईएल -15 (152) की उपस्थिति में एक आंत-विशिष्ट होमोडिमेरिक सीडी 8 प्लस श्रृंखला व्यक्त करते हैं, और टीसीआर प्लस सीडी 8 प्लस इंट्रापीथेलियल लिम्फोसाइट्स (100, 106, 136) के रूप में पहचाने जाते हैं। . वीडीआर-नॉकआउट जानवरों के आंत म्यूकोसा में केवल आधे सीडी 8 प्लस कोशिकाएं होती हैं, और सीडी 4 / सीडी 8 इंट्रापीथेलियल लिम्फोसाइट्स पूरी तरह से अनुपस्थित हैं, संभवतः असफल आंत होमिंग (3, 100, 106, 136) के कारण।

सक्रिय बी-सेल एक्सप्रेस वीडीआर, और बी-सेल/अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल इंटरैक्शन प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को संशोधित करते हैं

सक्रिय बी-कोशिकाएं, सक्रिय टी-कोशिकाओं की तरह, वीडीआर व्यक्त करती हैं। उनके एंटीजन-विशिष्ट बी-सेल रिसेप्टर द्वारा मध्यस्थता, बी लिम्फोसाइट्स भी एंटीजन पेश करते हैं और फागोसाइटोसिस (153, 154) का समर्थन करते हैं। अंत में, सक्रिय बी-कोशिकाएं कैथेलिसिडिन का स्राव करती हैं, और 1,25 (OH) 2D3 और कैथेलिसिडिन के साथ बातचीत करके, वे इष्टतम प्रतिरक्षा रक्षा और संतुलन (155, 156) में योगदान करती हैं। 1,25 (ओएच) 2डी3 साइक्लिन-आश्रित किनसे अवरोधक p27 (157) को स्थिर करके सीधे बी सेल प्रसार को रोकता है। यह 'पोस्ट-स्विच' मेमोरी बी कोशिकाओं और प्लाज्मा कोशिकाओं के भेदभाव को भी रोकता है और इम्युनोग्लोबुलिन उत्पादन और स्राव को कम करता है, उदाहरण के लिए सीडी 40 सिग्नलिंग (56, 157, 158), विशेष रूप से आईजीई (158) के निषेध द्वारा। 1,25 (ओएच) 2डी3 बी-लिम्फोसाइट एपोप्टोसिस, आईएल -10 स्राव, और सीसीआर 10 (56, 157) की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। महत्वपूर्ण रूप से, कई प्रकार के बी-सेल / अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल इंटरैक्शन बताए गए हैं। सबसे पहले, अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं बी-सेल एंटीबॉडी उत्पादन और मेमोरी बी-कोशिकाओं के प्रसार का समर्थन करती हैं, यहां तक ​​कि सीडी के बिना भी 4-टी-सेल सहायता (159)। दूसरे, अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं प्रसार को कम करती हैं और प्लीहा स्व-प्रतिक्रियाशील, सीडी1डी- और आईएल -18- के एपोप्टोसिस को बढ़ावा देती हैं, जो सीमांत क्षेत्र बी-कोशिकाओं (एमजेडबी) को जन्मजात ऑटोइम्यून क्षमता (160-163) रखने के लिए व्यक्त करती हैं। तीसरा, अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाएं इम्युनोरेगुलेटरी फॉलिक्युलर बी कोशिकाओं (162) के प्रसार को बढ़ाती हैं, जबकि इसके विपरीत, एमजेडबी और डीसी अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं (164) को सक्रिय करते हैं। इसके अलावा, अपरिपक्व बी-कोशिकाओं पर सीडी 1 डी की उच्च सतह-अभिव्यक्ति अपरिवर्तनीय एनके टी-कोशिकाओं (165) के प्रसार और भेदभाव के लिए आवश्यक प्रतीत होती है। सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (SLE) वाले मरीजों में CD1d का B-सेल-विशिष्ट उप-कोशिकीय परिवहन दोष होता है, जिससे सतह CD1d की मात्रा कम हो जाती है। उन्होंने कम आईएल -2 उत्तेजना और कम आईएफएन- और टीएनएफ-स्राव के साथ अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल संख्या भी कम कर दी है, जबकि आईएल -10 स्राव संवर्धित (165) है। यह परिवहन दोष अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं में नहीं पाया गया। इन प्रयोगों में एक आंतरिक अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल दोष को बाहर रखा गया था। अज्ञात कारणों से, अन्य सेल प्रकारों पर सामान्य CD1d सतह की अभिव्यक्ति, जैसे कि कॉर्टिकल थायमोसाइट्स, लिम्फ नोड मेंटल ज़ोन, और प्लीहा MZBs, और आराम करने वाले मोनोसाइट्स इस SLE- विशिष्ट आंतरिक बी-सेल दोष (165) की भरपाई नहीं कर सके। सबसे दिलचस्प बात यह है कि एसएलई वाले रोगियों ने रीटक्सिमैब उपचार का जवाब दिया, अपरिपक्व सीडी 1 डी बी-कोशिकाओं में सीडी 1 डी विशेषताओं को बहाल किया और अपरिवर्तनीय एनके टी-सेल नंबर, सक्रियण और फ़ंक्शन (165) का सामान्यीकरण दिखाया।

बहस

जैसा कि यहां दिखाया गया है, विटामिन डी3 का स्तर, चयापचय और शारीरिक प्रतिरक्षण क्षमता एक दूसरे से घनिष्ठ रूप से संबंधित हैं। D3 के अपर्याप्त स्तर और गतिविधियाँ प्रतिरक्षा विकार का कारण बन सकती हैं, जिसके परिणामस्वरूप विभिन्न रोग हो सकते हैं, और विभिन्न प्रकार की बीमारियों के पाठ्यक्रम को नकारात्मक रूप से प्रभावित कर सकते हैं। 25OHD3 के निम्न स्तर के प्रारंभिक लक्षण रुक-रुक कर होने वाली थकान और बार-बार होने वाले संक्रमण हैं जो मौसम के अनुसार या छुट्टी के बाद फैलते हैं। कपटी रूप से, क्रोनिक थकान सिंड्रोम समय के साथ विकसित हो सकता है, आमतौर पर तनावपूर्ण और संपूर्ण जीवन स्थितियों, संक्रमण, दर्दनाक या विषाक्त चोटों द्वारा बढ़ावा दिया जाता है। क्रोनिक थकान सिंड्रोम / मायालगिक के लक्षण

एन्सेफैलोपैथी (सीएफएस / एमई) गंभीर और अक्षम करने वाली थकान, एक तीव्र संक्रमण जैसी सामान्य अस्वस्थता के बावजूद बुखार की अनुपस्थिति, और कार्यात्मक अक्षमताओं के परिश्रम-प्रेरित वृद्धि के साथ-साथ कई अतिरिक्त लक्षण हैं, विशेष रूप से सामान्यीकृत दर्द, नींद विकार, और जठरांत्र संबंधी परेशानी। स्पष्ट अंग क्षति की कमी है, जबकि प्रतिक्रियाशील अवसादग्रस्तता लक्षण प्रबल होते हैं। जब मरीज बड़े हो जाते हैं तो फाइब्रोमायल्गिया (एफएमएस) में लक्षण शिफ्ट होना नियम प्रतीत होता है। आमतौर पर, एफएमएस को कम भड़काऊ गतिविधि और न्यूरोपैथिक दर्द के पुराने कंकाल संबंधी विकारों से जोड़ा जाता है। फिर भी बहुत से लोग CFS/ME या FMS का अधिग्रहण नहीं करते हैं। वे स्पष्ट बीमारियों से पीड़ित हैं जिन्हें विटामिन डी 3 की कमी या अपर्याप्तता से ट्रिगर किया जाना चाहिए। आमतौर पर, थकान को अक्षम करने से पुरानी सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों के साथ-साथ कैंसर भी होता है, जबकि कम गंभीर थकान आमतौर पर पुराने ऊतक अध: पतन वाले रोगियों द्वारा बताई जाती है। मानसिक रोगों में गंभीर पुरानी थकान भी देखी गई है। अक्सर, रोगी अन्य सभी रोग लक्षणों में थकान को सबसे अधिक अक्षम करने वाले के रूप में देखते हैं। हालांकि ऐसे सुराग सामने आ रहे हैं कि कम 25OHD3 पुरानी थकान का कारण हो सकता है, बदली हुई जीवनशैली और व्यवहार भी इसे समझाएगा, विशेष रूप से उन रोगियों के संबंध में जो अवसादग्रस्त या थके हुए दिखाई देते हैं। इसके अतिरिक्त, पुरानी थकान का मापन अत्यधिक व्यक्तिपरक है।

हालांकि, अवसाद या थकावट का निदान भी व्यक्तिपरक है, खासकर जब सीएफएस/एफएमएस या एफएमएस के विभेदक निदान पर विचार नहीं किया जाता है। इसके विपरीत, पुरानी सूजन, ऑटोइम्यून या घातक बीमारियों में, चिकित्सक निस्संदेह रोग-प्रेरित होने के रूप में थकान की सराहना करते हैं। पुरानी थकान के खिलाफ सामान्य पूर्वाग्रह को दूर करने के लिए, यह माना जाना चाहिए कि सूजन न केवल थकान को प्रेरित कर सकती है, बल्कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, ऑटो / ज़ेनोफैगी, या उत्तेजना-चयापचय युग्मन को कम उप-कोशिकीय कैल्शियम स्टोर (22, 166) के कारण बदल सकती है। 167)। सौभाग्य से, लेखकों की बढ़ती संख्या इम्युनोरेग्यूलेशन (168-180) में विटामिन डी के महत्व को स्वीकार करती है। महामारी विज्ञान के अध्ययन 25OHD3 के अपर्याप्त स्तर और कई प्रतिरक्षा रोगों, जैसे कि पुरानी फुफ्फुसीय संक्रमण (168-170), मल्टीपल स्केलेरोसिस (171-174), SLE (175, 180), मधुमेह और हृदय संबंधी बीमारियों के बीच संबंध की रिपोर्ट करते हैं। रोग (22, 176), और कैंसर (7, 177-179)। इसके अतिरिक्त, मल्टीपल स्केलेरोसिस (171) की शुरुआत से पहले एपस्टीन-बार वायरस के खिलाफ निम्न 25OHD3 स्तर और उन्नत प्रतिरक्षण क्षमता पाई गई थी, और सक्रिय घावों (174) में VDR और CYP27B1 का अप-विनियमन पाया गया था। कम 25OHD3 का स्तर रीढ़ की हड्डी में सूजन वाले घावों (172) की पुनरावृत्ति के साथ भी सहसंबद्ध है, और डिम्बग्रंथि के कैंसर (179) में जीवित रहने में कमी आई है। विटामिन डी मार्ग के एंजाइमों में आनुवंशिक भिन्नताएं मल्टीपल स्केलेरोसिस (173), और विभेदित थायरॉयड कार्सिनोमा (178) के जोखिम को बढ़ाने के लिए पाई गईं। FMS और CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15) के रोगियों में निम्न 25OHD3 स्तर भी प्रचलित थे। इन महामारी विज्ञान के अध्ययनों के विपरीत, पारंपरिक अध्ययन अभी भी दुर्लभ और छोटे आकार के हैं। 2,000 आईयू (50 कुशाल)/दिन कोलेकैल्सीफेरॉल के साथ एक वर्ष के उपचार के बाद, एसएलई में सूजन और हेमोस्टैटिक मार्कर और रोग गतिविधि में सुधार हुआ (180)।

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800 आईयू (20 कुरूप) कोलेकैल्सीफेरोल/दिन की एक खुराक 2.5-10 महीनों के लिए लागू की गई, मायस्थेनिया ग्रेविस (10) के रोगियों में थकान में सुधार हुआ। कई बीमारियों वाले लोगों में विटामिन डी पूरकता के बाद पुनर्वास परिणामों में सुधार हुआ (16)। 4,000 IU (100 μcg) कोलेकैल्सीफेरोल/दिन एक वर्ष के लिए श्वसन पथ के आवर्तक संक्रमण को काफी कम कर देता है (169)। महत्वपूर्ण रूप से, एक पायलट अध्ययन ने 12 गंभीर रूप से विटामिन डी 3- में क्रोनिक थकान और मायोपैथी (166) की कमी वाले रोगियों में 25OHD3 स्तरों के सामान्यीकरण के बाद स्पष्ट रूप से बेहतर माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फ़ंक्शन दिखाया। हालांकि, बड़े पारंपरिक अध्ययन और विटामिन डी3 उपचार की उपयोगिता के लिए स्पष्ट सबूतों की अभी भी कमी है। बड़े इंटरवेंशनल अध्ययन करने के लिए स्पष्ट अनिच्छा का एक कारण चल रही बहस और खुराक के बारे में समग्र अनिश्चितता और विटामिन डी 3 उपचार के संभावित दुष्प्रभाव हो सकते हैं। अंतर्निहित विटामिन डी 3 की कमी या अपर्याप्तता का समय पर निदान और अस्पष्टीकृत पुरानी थकान के स्तर पर भी पर्याप्त उपचार की आवश्यकता है। पूर्ववर्ती 25OHD3 के रक्त स्तर को मापना आसान और किफ़ायती है। इसके विपरीत, सक्रिय मेटाबोलाइट 1,25 (OH) 2D3 का एक ऊंचा स्तर विटामिन डी की पर्याप्तता का संकेत नहीं देता है, लेकिन कैल्शियम की कमी के लिए एक महत्वपूर्ण सुराग हो सकता है, संभवतः ऑटोइम्यूनिटी (2) से जुड़ा हुआ है।

पर्याप्तता को 30-100 एनजी/एमएल (75-250 एनएमओएल/एल) से ऊपर 25OHD3 स्तरों के रूप में परिभाषित किया गया है। 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) के स्तर अपर्याप्तता को इंगित करते हैं, जो 10 ng/ml (25 nmol/l) से कम स्पष्ट कमी का संकेत देते हैं। थेरेपी भी उतनी ही आसान है। Cholecalciferol मौखिक रूप से लागू किया जा सकता है, और निरंतर दैनिक प्रतिस्थापन की सिफारिश की जाती है। चिकित्सीय खुराक 4,000 से 10,000 IU (100-250 कुरूप)/दिन तक होती है। कैल्शियम की कमी जैसे अंतिम विटामिन डी3 प्रतिरोध को दूर करने के लिए लगभग 10,000 आईयू/दिन, और समवर्ती खनिज, या अन्य सह-कारक प्रतिस्थापन की उच्च खुराक की आवश्यकता होती है। आमतौर पर पुरानी सूजन, ऑटोइम्यून या घातक बीमारियों के लिए अनुशंसित दवाओं के विपरीत, कोलेक्लसिफेरोल बहुत सस्ती है। पुरानी थकान और बार-बार होने वाले संक्रमणों के प्रारंभिक उपचार से पूर्ण विकसित सीएफएस/एमई को रोका जा सकता है। बीमारियों के शुरुआती चरणों में 25OHD3 के स्तर को बढ़ाने से पाठ्यक्रम में सुधार हो सकता है, और प्रेरण चिकित्सा के लिए आवश्यक समय कम हो सकता है, इस प्रकार कुल उपचार लागत कम हो सकती है। आधुनिक जैविक, साइटोस्टैटिक या प्रतिरक्षादमनकारी यौगिकों के हानिकारक दुष्प्रभावों से बचा जा सकता है या कम से कम कम किया जा सकता है। पुनरावृत्ति और उपचार प्रतिरोध की घटना घट सकती है, साथ ही रोग का बोझ, और चिकित्सा लागत भी कम हो सकती है। हालांकि, विटामिन डी3 सह-उपचार की उपयोगिता और लागत-प्रभावशीलता को उच्च-शक्ति वाले और सावधानीपूर्वक तैयार किए गए नैदानिक ​​अध्ययनों से आगे की जांच की आवश्यकता है।

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