रीनल सेल कार्सिनोमा वाले मरीजों में ट्यूमर डीएनए का प्रसार। साहित्य की एक व्यवस्थित समीक्षा
Nov 07, 2023
3.3. ट्यूमर ऊतक के साथ सामंजस्य
सीटीडीएनए विश्लेषण के संभावित अनुप्रयोगों में से एक आनुवंशिक विविधता को दूर करने की इसकी क्षमता है। आनुवंशिक विविधता अंतरिक्ष (स्थानिक) और समय (लौकिक) में होती है, और कैंसर के प्रबंधन में एक बड़ी चुनौती पैदा करती है। स्थानिक विविधता प्राथमिक ट्यूमर के क्षेत्रों/उपखंडों में या मेटास्टेटिक घावों में आनुवंशिक विपथन की उपस्थिति है। यदि विषमता के कारण प्राथमिक ट्यूमर से बायोप्सी ऊतक में लक्षित विपथन मौजूद नहीं हैं, तो वे अज्ञात रहेंगे और संभावित रूप से रोगी के उपचार को कम कर देंगे। ट्यूमर के क्लोनल विकास के परिणामस्वरूप समय के साथ अस्थायी विषमता उत्पन्न होती है, जो रोग के प्रणालीगत उपचार या ट्यूमर की जीनोमिक अस्थिरता के कारण चयनात्मक दबाव के कारण हो सकती है।
स्मिथ एट अल [16] ने दस स्थानिक रूप से अलग ट्यूमर ऊतक नमूनों के साथ बड़े पैमाने पर विशेषता वाले एक रोगी में विविधता विश्लेषण किया और देखा कि दस ट्यूमर क्षेत्रों में से नौ से क्षेत्र-विशिष्ट उत्परिवर्तन प्लाज्मा में पहचाने गए थे, इस प्रकार यह संकेत मिलता है कि सीटीडीएनए विश्लेषण ट्यूमर विविधता को दूर कर सकता है।
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आनुवंशिक विविधता को दूर करने के लिए ctDNA की संभावित क्षमता का पता लगाने का एक अन्य तरीका एक ही रोगी के प्लाज्मा नमूने और एकल ऊतक बायोप्सी के बीच सामंजस्य की जांच करना है। बेकन एट अल [23] ने इस दृष्टिकोण का उपयोग किया और उपलब्ध ट्यूमर ऊतक नमूनों के साथ चार सीटीडीएनए पॉजिटिव रोगियों में 77% की अनुरूपता पाई। हैन एट अल [19] ने केवल 8.6% की सहमति पाई। हालाँकि, ऐसा शायद इसलिए है क्योंकि इस रोगी समूह में प्लाज्मा के नमूने संबंधित ट्यूमर ऊतक के नमूनों (मतलब 22 महीने, रेंज 0-70) के कई महीनों बाद और प्राथमिक ट्यूमर के सर्जिकल उच्छेदन के कुछ समय बाद एकत्र किए गए थे। ऊतक और प्लाज्मा नमूना संग्रह के बीच के समय के अनुसार रोगियों के स्तरीकरण ने ट्यूमर ऊतक और प्लाज्मा संग्रह के बीच 6 महीने वाले रोगियों के लिए कॉनकोर नृत्य दर को थोड़ा बढ़ाकर 11.4% कर दिया। यह समय के साथ ट्यूमर के क्लोनल विकास को इंगित करता है, जो अलग-अलग समय बिंदुओं पर एकत्र किए गए ट्यूमर ऊतक और प्लाज्मा नमूनों के बीच कम सामंजस्य की व्याख्या करेगा। यह परिकल्पना पाल एट अल [21] के अध्ययन के निष्कर्षों द्वारा समर्थित है जिसमें 13 रोगियों का एक से अधिक नमूनों पर सीटीडीएनए विश्लेषण किया गया था, जिसमें पहले नमूने के बाद दूसरा नमूना 157 डी (सीमा 21-360) के मध्य में प्राप्त हुआ था। . पहले और दूसरे नमूनों में पाए गए विपथन के बीच सामंजस्य नमूना संग्रह के बीच बढ़ते समय के साथ कम हो गया, इस प्रकार ट्यूमर के क्लोनल विकास का संकेत मिलता है।
3.4. रोग का निदान और निगरानी
सीटीडीएनए विश्लेषण के संभावित अनुप्रयोगों में से एक पूर्वानुमान संबंधी जानकारी प्रदान करने की क्षमता है, जिसकी जांच चार अध्ययनों में की गई थी। जंग एट अल, लिन एट अल, और यामामोटो एट अल सभी ने पाया कि आरसीसी के विभिन्न चरणों वाले रोगियों में सीटीडीएनए का पता लगाना या तो मृत्यु के उच्च जोखिम [31], या कम प्रगति-मुक्त अस्तित्व [22,30] से जुड़ा था। कैंसर-विशिष्ट उत्तरजीविता [22], या समग्र उत्तरजीविता [30]। बेकन एट अल [23] ने पाया कि सीटीडीएनए-पॉजिटिव रोगियों में सीटीडीएनए-नकारात्मक रोगियों की तुलना में प्रथम-पंक्ति चिकित्सा पर कम समग्र उत्तरजीविता और प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता थी। अधिक अध्ययनों की आवश्यकता है, लेकिन इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि ctDNA में एक पूर्वानुमानित बायोमार्कर के रूप में क्षमता हो सकती है।
सीटीडीएनए विश्लेषण का एक अन्य संभावित अनुप्रयोग प्रणालीगत उपचार और रोगियों के फॉलो-अप के दौरान रोग की निगरानी में है। चार अध्ययनों [16,18,21,22] ने रोगियों के अनुदैर्ध्य नमूने लिए और सामान्य तौर पर पाया कि सीटीडीएनए के स्तर में रोग के नैदानिक पाठ्यक्रम के अनुसार उतार-चढ़ाव होता है। स्मिथ एट अल [16] ने 37 रोगियों के 252 अनुदैर्ध्य नमूनों का विश्लेषण किया। उन्होंने देखा कि उपचार शुरू होने से पहले सीटीडीएनए का स्तर बढ़ गया, उपचार की प्रतिक्रिया के साथ कम हो गया, और रोग बढ़ने या उपचार के प्रति प्रतिक्रिया की कमी के साथ बढ़ गया या ऊंचा बना रहा। लैसेटर एट अल [18] और यामामोटो एट अल [22] द्वारा किए गए अध्ययन, जिन्होंने क्रमशः पांच और छह रोगियों के अनुदैर्ध्य नमूनों में सीटीडीएनए स्तरों की जांच की, स्मिथ एट अल द्वारा रिपोर्ट किए गए निष्कर्षों का समर्थन करते हैं। इस प्रकार ये अध्ययन इस धारणा का समर्थन करते हैं कि सीटीडीएनए संभावित रूप से उपचार प्रतिक्रिया और रोग की प्रगति की निगरानी के लिए उपयुक्त बायोमार्कर हो सकता है।
3.5. थेरेपी की लाइन और ctDNA
दो अध्ययनों [21,24] ने सीटीडीएनए में आनुवंशिक विपथन पर प्रथम-पंक्ति बनाम बाद-पंक्ति चिकित्सा के प्रभाव की जांच की। पाल एट अल [21] ने 220 रोगियों का एक बड़ा अध्ययन किया, जिसमें प्रथम-पंक्ति और दूसरी या बाद-पंक्ति प्रणालीगत उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों के बीच पाए गए आनुवंशिक परिवर्तनों में अंतर की जांच की गई। उन्होंने पाया कि प्रथम-पंक्ति उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों के लिए औसत वीएएफ 20% था, लेकिन बाद-पंक्ति उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों के लिए यह बढ़कर 24% हो गया। इसके अलावा, उन्होंने प्रथम-पंक्ति चिकित्सा प्राप्त करने वाले रोगियों और बाद-पंक्ति चिकित्सा प्राप्त करने वाले रोगियों के बीच कई जीनों के लिए अलग-अलग उत्परिवर्तन आवृत्तियों को देखा। झांग एट अल [24] ने पाया कि सीटीडीएनए में आनुवंशिक विपथन की संख्या प्राप्त चिकित्सा की पंक्तियों की संख्या से जुड़ी थी। दो अध्ययनों से संकेत मिलता है कि सीटीडीएनए प्रणालीगत उपचार के दौरान प्राप्त आनुवंशिक विपथन की पहचान करने में भूमिका निभा सकता है और संभावित रूप से चिकित्सीय प्रतिरोध के तंत्र की पहचान करने का एक तरीका प्रदान कर सकता है।
3.6. सीटीडीएनए का पता लगाने के तरीके: किसे चुनना है?
स्वस्थ कोशिकाओं से निकलने वाले सीएफडीएनए की पृष्ठभूमि में सीटीडीएनए अक्सर कम मात्रा में मौजूद होता है। कम ctDNA स्तर का पता लगाने के लिए अत्यधिक संवेदनशील तरीकों की आवश्यकता होती है, विशेष रूप से RCC में, जिसमें ctDNA का स्तर आम तौर पर अन्य कैंसर की तुलना में कम दिखाई देता है। इसलिए तरीकों की तुलना और अनुकूलन अत्यंत महत्वपूर्ण है।
दो अध्ययनों में ctDNA का पता लगाने के लिए विभिन्न तरीकों की तुलना की गई। स्मिथ एट अल [16] ने दो अलग-अलग आरसीसी रोगी समूहों पर तीन तरीके लागू किए; ट्यूमर-निर्देशित विश्लेषण, लक्षित पैनल अनुक्रमण, और प्लाज्मा का वैश्विक अनुक्रमण। उन्होंने पाया कि ट्यूमर-निर्देशित विश्लेषण में सीटीडीएनए का पता लगाने की दर सबसे अधिक थी, जबकि प्लाज्मा की वैश्विक अनुक्रमण दर सबसे कम थी। यह निष्कर्ष लैसेटर एट अल [18] द्वारा किए गए अध्ययन द्वारा समर्थित है, जिन्होंने एकल आरसीसी रोगी समूह में सीटीडीएनए का पता लगाने के लिए तीन तरीकों को भी लागू किया: वैश्विक मिथाइलेशन विश्लेषण (सीएफएमईडीआईपी-सीक्यू), ट्यूमर-निर्देशित विश्लेषण, और लक्षित पैनल अनुक्रमण। प्लाज्मा का. उन्होंने पाया कि cfMeDIP-seq ने सबसे अच्छा प्रदर्शन किया और ट्यूमर-निर्देशित विश्लेषण लक्षित पैनल अनुक्रमण की तुलना में अधिक संवेदनशील था। CfMeDIP-seq की श्रेष्ठता का एक सुझाया गया कारण यह था कि आरसीसी में आनुवंशिक वेरिएंट की तुलना में एपिजेनेटिक विपथन अधिक बार होते हैं [34]।
कई अध्ययनों से संकेत मिलता है कि छोटे डीएनए अंशों को समृद्ध करके आरसीसी में सीटीडीएनए विश्लेषण की संवेदनशीलता में सुधार किया जा सकता है। मौलीरे एट अल [25] ने प्लाज्मा का डब्ल्यूजीएस किया और पाया कि 90 और 150 बीपी के बीच के डीएनए टुकड़ों के चयन से कई प्रकार के कैंसर में सीटीडीएनए का पता लगाने की दर में सुधार हुआ था, जो स्मिथ एट अल [16] द्वारा रिपोर्ट किए गए परिणामों से समर्थित है। एसडब्ल्यूजीएस और ट्यूमर-निर्देशित अनुक्रमण विश्लेषण का उपयोग करके उनका अध्ययन। यामामोटो एट अल [22] ने लक्षित पैनल अनुक्रमण से डेटा का उपयोग करके सीएफडीएनए टुकड़े की लंबाई का विश्लेषण किया और पाया कि उत्परिवर्तन वाले डीएनए टुकड़े संबंधित गैर-उत्परिवर्तित टुकड़ों की तुलना में छोटे होते हैं और इसी तरह, सकारात्मक सीटीडीएनए विश्लेषण वाले रोगियों में छोटे बनाम का अनुपात अधिक होता है। लंबे टुकड़े. इन अध्ययनों के निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि बहुत कम ctDNA स्तर वाले नमूनों पर महंगे विश्लेषण से बचने के लिए टुकड़े के आकार के विश्लेषण का उपयोग ctDNA के कुछ स्तरों वाले नमूनों की पहचान करने के लिए भी किया जा सकता है।
इस बारे में कई संभावित स्पष्टीकरण हैं कि शामिल अध्ययनों में सीटीडीएनए का पता लगाने की दर 100% से कम क्यों है; यह पता लगाने के लिए उपयोग की जाने वाली विधियों की संवेदनशीलता या विश्लेषण से संबंधित अन्य कारकों के कारण हो सकता है, उदाहरण के लिए, यदि पहचाने गए ट्यूमर उत्परिवर्तन सबक्लोनल थे और केवल ट्यूमर के एक छोटे से हिस्से में मौजूद थे [35]। अन्य संभावित कारण कैंसर के प्रकार हैं, ट्यूमर का शारीरिक स्थान रक्त के बजाय मूत्र में ctDNA जारी करता है, ट्यूमर डीएनए अन्य ट्यूमर की तुलना में तेजी से साफ़ हो जाता है, या बस यह कि गुर्दे के ट्यूमर अन्य ट्यूमर की तुलना में कम डीएनए बहाते हैं [15] . एक सरल समाधान यह हो सकता है कि बड़ी मात्रा में प्लाज्मा से डीएनए का विश्लेषण किया जाए। हालाँकि, इससे अधिकांश मामलों में विश्लेषण की लागत आनुपातिक रूप से बढ़ जाएगी। हमें उम्मीद है कि भविष्य के अध्ययन इनमें से कुछ सवालों पर प्रकाश डालेंगे और आरसीसी में सीटीडीएनए का पता लगाने की क्षमता में सुधार करेंगे।
4 निर्णय
आरसीसी रोगियों में सीटीडीएनए की जांच करने वाले अध्ययनों की संख्या अभी भी कम है और इन अध्ययनों में शामिल रोगियों की संख्या सीमित है, हालांकि पिछले कुछ वर्षों में बड़े अध्ययन सामने आए हैं। अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि आरसीसी में सीटीडीएनए का स्तर कम प्रतीत होता है। हालाँकि, एमआरसीसी वाले रोगियों में स्थानीय बीमारी वाले रोगियों की तुलना में सीटीडीएनए अधिक मात्रा में होता है। सीटीडीएनए का पता लगाने के लिए कई तरीकों का उपयोग करने वाले अध्ययनों से संकेत मिलता है कि ट्यूमर-निर्देशित विश्लेषण, बिना निर्देशित तरीकों की तुलना में सीटीडीएनए का पता लगाने की दर में सुधार करता है और सुझाव देता है कि आरसीसी में सीटीडीएनए का पता लगाने के लिए सीएफएमईडीआईपी-सीक संभावित रूप से एक बहुत ही संवेदनशील तरीका हो सकता है। आरसीसी में सीटीडीएनए विश्लेषण के संभावित अनुप्रयोगों को निर्धारित करने और इन अनुप्रयोगों के तरीकों में सुधार करने के लिए अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।
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