संभावित बहु-लक्ष्य बायोएक्टिव यौगिकों के रूप में SARS-CoV के खिलाफ बेंज़ालैसिटोफेनोन डेरिवेटिव्स की कम्प्यूटेशनल जांच -2

3.7.2. 3CLप्रो-कार्मोफर कॉम्प्लेक्स की स्थिरता

जटिल 3CLप्रो-कार्मोफुर ने संतुलन अवधि (60 एनएस) के बाद सिमुलेशन के 15 0 एनएस के दौरान स्थिर गतिशीलता दिखाई। बैकबोन और कॉम्प्लेक्स के लिए औसत आरएमएसडी मान क्रमशः 2.34 Å और 2.81 Å था। एन और सी-टर्मिनल अवशेषों ने अधिकतम अवशिष्ट उतार-चढ़ाव (~10 Å) दिखाया। हालाँकि, स्थिर और संरक्षित गैर-बंधित इंटरैक्शन में लगे अवशेषों में अपेक्षाकृत बहुत कम उतार-चढ़ाव (~2.0 Å) दिखाई दिए। आरजी मान ने ~30 एनएस के दौरान एक तह पैटर्न का खुलासा किया (चित्र 10) और स्थिर लिगैंड बाइंडिंग का संकेत देते हुए आंशिक रूप से प्रकट होना पाया गया। इसके अलावा, यह देखा गया कि 3CLpro और कार्मोफर डॉक्ड कॉम्प्लेक्स द्वारा कब्जा किया गया प्रारंभिक और अंतिम औसत सतह क्षेत्र क्रमशः 145.97 एनएम2 और 148.49 एनएम2 था। कॉम्प्लेक्स का औसत हाइड्रोफोबिक सतह क्षेत्र 148.32 एनएम2 था जो प्रोटीन के खुलने और बाइंडिंग पॉकेट के लचीलेपन को दर्शाता है। पूरक मूवी (S2) कार्मोफर से 3CLpro तक विस्तृत बाइंडिंग मोड और स्थिर गतिशीलता का प्रतिनिधित्व करती है। इस परिसर में 6 अस्तबल बनेH-जिनमें से 4 बांड पूरे सिमुलेशन में सुसंगत थे। ऐसा माना जाता था कि ये स्थिर हैंH-बॉन्ड इंटरैक्शन ने स्थिर जटिल गठन को बढ़ावा दिया। कॉम्प्लेक्स 3CLप्रो-कार्मोफर कॉम्प्लेक्स की अनुमानित सापेक्ष बंधन ऊर्जा थी− 16.67 किलो कैलोरी/मोल। इसके अलावा, प्रति अवशेष अपघटन ऊर्जा की गणना करके बाध्यकारी ऊर्जा में योगदान देने वाले प्रमुख अवशेषों की पहचान की गई। अवशेषथ्र25, Met49, Cys142, Met165, Leu167, Arg188,औरGln189स्थिर जटिल गठन का समर्थन किया। हालाँकि, अवशेषAsn142औरग्लू166बातचीत का पक्ष नहीं लिया. इन अवशेषों के बीच,Met165बाइंडिंग ऊर्जा में महत्वपूर्ण योगदान दिखाया गया क्योंकि इसमें सबसे कम योगदान ऊर्जा थी (− 9.12 kJ/mol)। हालाँकि, अन्य अंतःक्रियात्मक अवशेषों के लिए योगदान ऊर्जा अलग-अलग थी− 1.42 से− 5.601 kJ/mol और स्थिर जटिल निर्माण में भी भाग लिया।

3.7.3. PLpro - 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (c30) कॉम्प्लेक्स की स्थिरता

PLpro–4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (c30) कॉम्प्लेक्स ने पूरे 150 एनएस में स्थिर गतिशीलता और समान प्रवृत्ति दिखाई। आरएमएसडी मान क्रमशः बैकबोन और कॉम्प्लेक्स के लिए ~1.2 से ~1.5 Å और ~1.8 से ~2.2 Å तक स्थिर था। ~80 एनएस के बाद, प्रोटीन के बढ़े हुए सतह क्षेत्र के कारण आरएमएसडी अपेक्षाकृत अधिक (क्रमशः ~1.5-2.3 Å और ~2.2 से 3.5 Å) पाया गया। सी के लिए प्लॉट किए गए अवशिष्ट उतार-चढ़ाव से अवशेषों में स्थिर गैर-बंधित संपर्कों के गठन का पता चला, जिसमें अन्य की तुलना में 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (सी30) यानी Val203, Met207, Tyr208, Met209, Ile223, Pro224 और Pro248 में कम उतार-चढ़ाव देखा गया। गैर-अंतःक्रियात्मक अवशेष। आरजी मान ने एमडी सिमुलेशन के दौरान एक कॉम्पैक्ट गोलाकार आकार बनाकर स्थिर जटिल गठन दिखाया, जैसा कि आरजी मान में लगातार कमी से पता चला। पूरक मूवी (S3) PLpro के साथ 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (c30) का बाइंडिंग मोड प्रस्तुत करती है। यह देखा गया कि दो शीटों के बीच अवशेषों से बना लूप बाइंडिंग पॉकेट के करीब था और अणु के साथ उसका अधिकतम संपर्क था। हालाँकि, इस लूप की लचीली प्रकृति के कारण, इसने बाइंडिंग पॉकेट के खुलने को दिखाया, जिसके परिणामस्वरूप ~85 एनएस के बाद एमडी सिमुलेशन के दौरान एसएएसए और लिगैंड मूवमेंट में वृद्धि हुई। पीएलप्रो और 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (सी30) डॉक कॉम्प्लेक्स द्वारा कब्जा किया गया प्रारंभिक और अंतिम सतह क्षेत्र क्रमशः 169.50 एनएम2 और 170.29 एनएम2 था। परिसर का औसत सतह क्षेत्र 170 एनएम2 था। कॉम्प्लेक्स ने 3 एच-बॉन्ड बनाए जिनमें से 2 सुसंगत थे। सापेक्ष बाइंडिंग ऊर्जा की गणना करके पीएलप्रो के साथ 4- हाइड्रोक्सीकॉर्डोइन (सी30) की बाइंडिंग आत्मीयता का अनुमान लगाया गया था। कॉम्प्लेक्स ने -16.28 kcal/mol की बाइंडिंग ऊर्जा दिखाई। बाध्यकारी ऊर्जा में व्यक्तिगत अवशेषों के योगदान में अधिक संरचनात्मक अंतर्दृष्टि प्राप्त करने के लिए, अवशेष अपघटन ऊर्जा का विश्लेषण किया गया था। यह देखा गया कि 7 अवशेषों ने स्थिर जटिल गठन में महत्वपूर्ण योगदान दिया और मौजूदा गैर-बंधित इंटरैक्शन यानी Val203, Met207, Tyr208, Met209, Ile223, Pro224, और Pro248 (चित्र 11) का समर्थन किया। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि अवशेष Tyr208, Met209, Ile223, और Pro224 ने क्रमशः - 2.97, - 3.89, - 3.82, और - 2.91 kJ/mol की न्यूनतम योगदान ऊर्जा स्कोर करके बाइंडिंग एफ़िनिटी में महत्वपूर्ण योगदान दिखाया। इस लेख से संबंधित पूरक वीडियो https://d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668 पर पाया जा सकता है।

3.7.4. पीएलप्रो-जीआरएल-0617 कॉम्प्लेक्स की स्थिरता

पीएलप्रो-जीआरएल -0617 कॉम्प्लेक्स स्थिर था और 12 0 एनएस तक समान आरएमएसडी मान प्रदर्शित करता था। बैकबोन के लिए आरएमएसडी मान ~1.3 Å से ~3.0 Å और कॉम्प्लेक्स के लिए ~1.8 Å से ~4.5 Å तक था। बैकबोन RMSD मान में स्थिर कमी ~12{15}} ns (~3.{{20}} Å से 2.0 Å) के बाद देखी गई और पूरे समय स्थिर रही एमडी सिमुलेशन अवधि (150 एनएस)। इसी प्रकार, जटिल आरएमएसडी मूल्य ने आरएमएसडी मूल्य में ~4.5 Å से ~3.0 Å तक समान स्थिर कमी दिखाई। ~120 एनएस के बाद, आरएमएसडी मूल्य 150 एनएस तक 3.8 Å तक बढ़ गया। Gly164, Asp165, Thr211, Leu212, Asn216, Ile223, Ala247, Pro248, और Tyr265 के अवशिष्ट उतार-चढ़ाव अन्य गैर-अंतःक्रियात्मक अवशेषों की तुलना में अपेक्षाकृत कम थे। हालाँकि Cys225, Val226, और Cys227 ने स्थानीय लचीलेपन में वृद्धि के कारण 6 Å तक अधिकतम अवशिष्ट उतार-चढ़ाव दिखाया, सिमुलेशन के दौरान लिगैंड इंटरैक्शन देखा गया। इसके अलावा, आरजी मान ने ~70 एनएस तक एक स्थिर जटिल गठन दिखाया। इसके अलावा, लिगैंड बाइंडिंग पॉकेट "Lys158 से Val166" के निकट लूप क्षेत्र के लचीलेपन के कारण, लिगैंड मूवमेंट अन्य बाइंडिंग पॉकेट्स (पूरक मूवी S4) की ओर देखा गया, जो आरजी मान ~ 70 में वृद्धि से भी प्रमाणित हुआ। एन.एस. इसके अलावा, जीआरएल-0617 ने स्थिर आरजी पैटर्न द्वारा समर्थित 150 एनएस एमडी सिमुलेशन में स्थिर गैर-बंधित संपर्कों का गठन किया। प्रारंभ में, एसएएसए ने एक लचीली बाइंडिंग पॉकेट दिखाई और एसएएसए मूल्य में वृद्धि की। इससे लिगैंड जीआरएल का पुनर्अभिविन्यास शुरू हो गया होगा। पीएलप्रो और जीआरएल - 0617 डॉक्ड कॉम्प्लेक्स द्वारा कब्जा किया गया प्रारंभिक और अंतिम सतह क्षेत्र क्रमशः 164.32 एनएम2 और 162.263 एनएम2 के रूप में नोट किया गया था। परिसर का औसत सतह क्षेत्र 165.02 एनएम2 था। इसी प्रकार, बढ़े हुए एसएएसए मूल्यों ने स्थिर जटिल गठन के लिए बाइंडिंग पॉकेट खोलने का संकेत दिया, जो मुख्य रूप से बाइंडिंग पॉकेट अवशेषों की लचीली प्रकृति के कारण पसंदीदा था। कॉम्प्लेक्स ने 4 एच-बॉन्ड का गठन किया, जिनमें से 2 एच-बॉन्ड सिमुलेशन अवधि के दौरान सुसंगत थे। इसके अलावा, PLpro-GRL-0617 कॉम्प्लेक्स ने - 11.83 kcal/mol की बाइंडिंग ऊर्जा दिखाई। इसके अलावा, प्रति अवशेष अपघटन ऊर्जा की गणना करके बाध्यकारी ऊर्जा में व्यक्तिगत अवशेषों के योगदान की संरचनात्मक अंतर्दृष्टि निर्धारित की गई थी। यह देखा गया कि 9 अवशेषों ने स्थिर जटिल गठन में महत्वपूर्ण योगदान दिया और मौजूदा गैर-बंधित इंटरैक्शन यानी थ्र211, लेउ212, एएसएन216, इले223, सीआईएस225, वैल226, सीआईएस227, अला247 और प्रो248 (चित्र 12) का समर्थन किया। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि अवशेषों Ile223, Cys225, Val226, और Cys227 ने क्रमशः −0.91, −0.74, −1.86, और −1.08 kJ/mol की न्यूनतम योगदान ऊर्जा स्कोर करके बाइंडिंग एफ़िनिटी में महत्वपूर्ण योगदान दिखाया। .

इस लेख से संबंधित पूरक वीडियो https://d oi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.105668 पर पाया जा सकता है।

चित्र 5. जीओ सेलुलर घटकों, आणविक कार्य और जैविक प्रक्रियाओं को प्रस्तुत करते हुए बेंजालेसिटोफेनोन डेरिवेटिव द्वारा विनियमित प्रोटीन का विश्लेषण करता है।

3.7.5. स्पाइक प्रोटीन की स्थिरता - मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) कॉम्प्लेक्स

स्पाइक प्रोटीन-मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) कॉम्प्लेक्स ने अन्य अध्ययन किए गए कॉम्प्लेक्स के समान 100 एनएस की संतुलन अवधि के बाद स्थिर गतिशीलता दिखाई। आरएमएसडी मान क्रमशः बैकबोन और कॉम्प्लेक्स के लिए ~1.2 Å से 3 Å और 1.8 Å से ~4 Å के बीच भिन्न होता है। सिमुलेशन को 200 एनएस तक बढ़ाया गया क्योंकि यह कॉम्प्लेक्स 100 एनएस के बाद संतुलन स्थिति में पहुंच गया। औसत बैकबोन और जटिल आरएमएसडी मान क्रमशः ~2.6 Å और ~3.8 Å थे। सी के लिए प्लॉट किए गए अवशिष्ट उतार-चढ़ाव ने अन्य गैर-इंटरैक्टिंग अवशेषों की तुलना में मैलोटोफिलिपेन डी (सी 42) के साथ गैर-बंधित संपर्कों में भाग लेने वाले अवशेषों के लिए कम उतार-चढ़ाव का खुलासा किया। हालाँकि, अवशेष अलल 344-Trp353 और ग्लू 516-Thr523 द्वारा गठित लचीला लूप क्षेत्र अत्यधिक गतिशील था और इसमें उच्च उतार-चढ़ाव (~3 Å) दिखाया गया था। Phe342, Leu368 और Ile434 सहित लिगैंड-प्रोटीन इंटरैक्शन में सक्रिय रूप से लगे अवशेषों में सबसे कम उतार-चढ़ाव दिखा (पूरक फिल्म S5)। इसके अलावा, एमडी सिमुलेशन के दौरान एक स्थिर कॉम्प्लेक्स का गठन किया गया और 10 एनएस के बाद आरजी मूल्य में कमी से पता चला कि एक कॉम्पैक्ट गोलाकार आकार स्थापित किया गया था। 100 एनएस के बाद कॉम्प्लेक्स ने एक स्थिर आरजी मान का पालन किया जो कि उचित फोल्डिंग को दर्शाता है जो लिगैंड और प्रोटीन के बीच एक स्थिर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए आवश्यक था। स्पाइक प्रोटीन और मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) डॉक कॉम्प्लेक्स द्वारा कब्जा किया गया प्रारंभिक और अंतिम सतह क्षेत्र क्रमशः 112.38 एनएम2 और 112.6 एनएम2 था। परिसर का औसत सतह क्षेत्र 111.4 एनएम2 था। पूरक फिल्म (एस5) स्पाइक प्रोटीन के साथ मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) के विस्तृत बाइंडिंग मोड को प्रदर्शित करती है। कॉम्प्लेक्स ने 6 एच-बॉन्ड बनाए जिनमें से 3 सुसंगत थे। सापेक्ष बाइंडिंग ऊर्जा की गणना करके मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) की स्पाइक प्रोटीन से बाइंडिंग आत्मीयता का अनुमान लगाया गया था। इसके अलावा, कॉम्प्लेक्स ने -34.10 kcal/mol की बाइंडिंग एनर्जी दिखाई। इसके अलावा, प्रति अवशेष योगदान ऊर्जा ने स्थिर जटिल गठन में महत्वपूर्ण योगदान देने के लिए बाइंडिंग पॉकेट से 12 अवशेषों का पता लगाया, जैसे कि Phe342, Ala363, Asp364, Tyr365, Leu368, Leu371, Ala372, Phe374, Ile434, Trp436, Val511, और Leu513। 13). बाइंडिंग पॉकेट से अवशेष Phe342, Leu368, Ile434, और Trp436 ने क्रमशः - 5.78, - 9.39, - 4.71, और - 4.20 kJ/mol की न्यूनतम अवशेष अपघटन/योगदान ऊर्जा स्कोर करके बाइंडिंग एफ़िनिटी में महत्वपूर्ण योगदान दिखाया।

चित्र 7. पूर्वानुमानितएंटी-वायरल स्पेक्ट्राकई वायरस के खिलाफ बेंजालेसिटोफेनोन डेरिवेटिव का। यह अनुमान लगाया गया था कि बेंज़ालेसेटोफेनोन डेरिवेटिव के अधिकांश भाग हर्पीस वायरस (12.57 प्रतिशत) के खिलाफ सक्रिय थे और सबसे कम ट्रैकोमा ({{2%).57 प्रतिशत) के खिलाफ सक्रिय थे।

3.7.6. स्पाइक प्रोटीन की स्थिरता - DRI-C23041 कॉम्प्लेक्स

स्पाइक प्रोटीन-DRI-C23041 कॉम्प्लेक्स ने भी स्पाइक प्रोटीन मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) कॉम्प्लेक्स के समान 100 एनएस की संतुलन अवधि के बाद स्थिर गतिशीलता दिखाई। प्रारंभ में, बैकबोन और कॉम्प्लेक्स के लिए बैकबोन और कॉम्प्लेक्स आरएमएसडी मान धीरे-धीरे ~1.8 Å से बढ़कर 5 Å और ~2 Å से ~5.1 Å हो गए। अवशेष Val367, Leu368, Asp339, Asp364, Asp389, और Leu441 ने अपेक्षाकृत कम उतार-चढ़ाव (~4.0 Å) दिखाया क्योंकि वे DRI-C23041 के साथ स्थिर गैर-बंधित इंटरैक्शन में भाग लेते हैं। अवशेषों Ala475 से Asn487 तक बने लचीले लूप ने अधिकतम अवशिष्ट उतार-चढ़ाव (~11.0 Å) दिखाया। इसके अलावा, ~18 Å के स्थिर आरजी मान से एक स्थिर कॉम्प्लेक्स का निर्माण हुआ। इसके अलावा, कॉम्प्लेक्स के आंशिक रूप से खुलने पर लिगैंड का एंटीक्लॉकवाइज रोटेशन लगभग ~ 63 एनएस पर देखा गया था, जो कि आरजी मान में 19.5 Å (पूरक फिल्म एस 6) में वृद्धि से भी प्रमाणित हुआ था। हालाँकि, लिगैंड ने अपनी मूल स्थिति वापस पा ली और स्थिर अनुरूपताओं पर कब्जा कर लिया, और आरजी मान में 18.3 Å की कमी के कारण कॉम्प्लेक्स ने कॉम्पैक्ट गोलाकार आकृतियाँ बनाईं। लिगैंड के इस संरचनात्मक संक्रमण ने 150 एनएस एमडी सिमुलेशन के दौरान स्थिर जटिल गठन का समर्थन किया। स्पाइक प्रोटीन और DRI-C23041 डॉक्ड कॉम्प्लेक्स द्वारा कब्जा किया गया प्रारंभिक और अंतिम सतह क्षेत्र 109.379 एनएम2 और 107.334 एनएम2 था। परिसर का औसत सतह क्षेत्र 110.57 एनएम2 था। कॉम्प्लेक्स ने 4 एच-बॉन्ड बनाए जिनमें से 2 सुसंगत थे। DRI-C23041 से स्पाइक प्रोटीन के बीच सापेक्ष बंधन ऊर्जा - 3.10 kcal/mol पाई गई। प्रति अवशेष योगदान ऊर्जा ने बाइंडिंग पॉकेट से 11 अवशेषों को प्रकट किया, जिनके नाम हैं Asp339, ग्लू340, एएसपी364, एएसपी389, एएसपी398, एएसपी405, ग्लू406, एएसपी427, एएसपी428, एएसपी442, और ग्लू516, जिन्होंने स्थिर परिसर बनाने में महत्वपूर्ण योगदान दिया (चित्र 14) और ये अवशेषों ने सबसे कम प्रति अवशेष अपघटन/योगदान ऊर्जा प्राप्त की जो क्रमशः - 11.90 kJ/mol से - 27.17 kJ/mol तक भिन्न थी।

3.7.7. प्रमुख घटक और गतिशील क्रॉस-सहसंबंध मैट्रिक्स

हमने 150 एनएस एमडी सिमुलेशन से प्राप्त स्थिर प्रक्षेपवक्र से उभरने वाले गठनात्मक लचीलेपन और विविधता का पता लगाने के लिए प्रमुख घटक विश्लेषण किया, यानी पांच कॉम्प्लेक्स के लिए 100-150 एनएस और स्पाइक प्रोटीन-मैलोटोफिलिपेन डी कॉम्प्लेक्स के लिए 150-200 एनएस। अधिकतम सामूहिक गति को पहले 10 आइजनवेक्टर/प्रमुख घटकों द्वारा कैप्चर किया जाता है। इसलिए, हमने पहले दो ईजेनवेक्टर/पीसी (प्रमुख घटकों) का विस्तार से सटीक अध्ययन किया। चित्र 15 पहले दो आइजनवेक्टरों के 2डी प्रक्षेपण को दर्शाता है। यह देखा गया कि वर्तमान अध्ययन में क्रमशः 3CLpro, PLpro, और स्पाइक प्रोटीन को लक्षित करने वाले कार्मोफुर, GRL -0617, और DRI-C23041 जैसे मानक अणुओं ने सिमुलेशन के दौरान अनुरूपताओं की बड़ी विविधता दिखाई (एक लाल रेखा के रूप में दिखाया गया है) चित्र 15ए-सी में) हालांकि, चयनित लिगेंड अर्थात् 3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल){18}}′ -ओ- -डी-ग्लूकोपाइर एनोसिल{{22} },2′ -डिहाइड्रॉक्सीचलकोन, 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन, और मैलोटोफिलिप्पेन डी ने क्रमशः 3सीएलप्रो, पीएलप्रो और स्पाइक प्रोटीन को लक्षित करते हुए सिमुलेशन के दौरान अनुरूपता की कम विविधता दिखाई। इससे पता चलता है कि 3CLpro के साथ कॉम्प्लेक्स 3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल)-4′ -O- -D-ग्लूकोपाइरानोसिल-4,2′ -डिहाइड्रॉक्सीचलकोन, 4-पीएलप्रो के साथ हाइड्रोक्सीकोर्डोइन और स्पाइक प्रोटीन के साथ मैलोटोफिलिपेन डी सिमुलेशन के दौरान अच्छी तरह से संतुलित और स्थिर होते हैं। इसके अलावा, कॉम्प्लेक्स (मानक अणुओं) द्वारा कब्जा किए गए बड़े गठनात्मक स्थान ने अधिकतम संख्या में विविध गठनात्मक संरचनाओं के साथ उच्च गठनात्मक लचीलेपन का प्रदर्शन किया। दिलचस्प बात यह है कि यौगिक 3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल)-4′ -O- -D-ग्लूकोपाइरानोसिल-4,2′ -डिहाइड्रॉक्सीचलकोन, {{ 51}}हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन, और 3सीएलप्रो, पीएलप्रो और स्पाइक प्रोटीन के साथ मैलोटोफिलिप्पेन डी ने अपने संबंधित नियंत्रण/मानक की तुलना में अपेक्षाकृत बहुत कम गठनात्मक स्थान पर कब्जा कर लिया। इस प्रकार, हमारा प्रस्ताव है कि जांचे गए अणु मानक दवाओं की तुलना में अधिक प्रभावी हो सकते हैं (चित्र 15डी-एफ)।

कॉम्प्लेक्स में देखे गए सी परमाणुओं का गतिशील क्रॉस-सहसंबंध लिगैंड बाइंडिंग डोमेन की सामूहिक गति में अधिक संरचनात्मक अंतर्दृष्टि प्राप्त करता है। चित्र 16 सभी अनुरूपित परिसरों में सी परमाणुओं की ठोस अवशिष्ट गति को दर्शाता है। विकर्ण एम्बर रंग की रेखा प्रत्येक अवशेष का स्वयं के साथ एक मजबूत आत्म-सहसंबंध दर्शाती है। प्रतिसहसंबंध के सहसंबंध के आयाम को क्रमशः एम्बर से नीले रंग तक बढ़ाया जाता है। कॉम्प्लेक्स 3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल)-4′ -O- -D ग्लूकोपाइरानोसिल-4,2′ -डिहाइड्रॉक्सी चाल्कोन-3 में सीएलप्रो, बाइंडिंग साइट के अवशेष 3सीएलप्रो के एन-टर्मिनल डोमेन के साथ विरोधी सहसंबंध दिखाते हैं। हालाँकि, प्रतिसहसंबंध का आयाम मध्यम है जबकि जटिल 3CLप्रो-कार्मोफुर (मानक) ने बहुत कम आयाम के साथ समान प्रतिसहसंबंध दिखाया। इस प्रकार, हम 3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल)- 4′ -O- -D-ग्लूकोपाइरानोसिल-4,2′ -डिहाइड्रॉक्सीचलकोन के बंधन का प्रस्ताव करते हैं गठनात्मक संक्रमण का पक्ष लेगा और अपने मानक अणु यानी कार्मोफर की तुलना में बेहतर गैर-बंधित अंतःक्रियाओं के साथ स्थिर जटिल गठन को बढ़ावा देगा। इसी तरह, एक अन्य कॉम्प्लेक्स 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन पीएलप्रो ने अवशेषों 50-175 के बीच एक मजबूत सहसंबंध दिखाया, हालांकि, पीएलप्रो से बंधे मानक दवा जीआरएल-0617 के साथ कॉम्प्लेक्स में समान अवशेषों ने अपेक्षाकृत कमजोर सहकारी गति दिखाई। एन-टर्मिनल क्षेत्र के साथ 175 से 240 तक के बाइंडिंग पॉकेट अवशेषों द्वारा व्यक्त सहकारी प्रस्ताव ने जीआरएल {{39 }}पीएलप्रो कॉम्प्लेक्स को स्थिर करने में सक्रिय साइट अवशेषों के महत्व को उजागर किया। बाइंडिंग पॉकेट सहसंबंध जटिल जीआरएल-0617-पीएलप्रो में खो गया था। मानक अणु DRI-C23041-स्पाइक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स ने अपने साथ 390 से 470 तक के अवशेषों के लिए मजबूत सहकारी गति दिखाई, जबकि जटिल स्पाइक-मैलोटोफिलिपेन डी में इन अवशेषों ने विरोधी-सहकारी गति दिखाईगति। इसके अलावा, स्पाइक-मैलोटोफिलिपेन डी कॉम्प्लेक्स ने एंटी दिखायासभी अवशेषों द्वारा व्यक्त मजबूत आत्म-सहसंबंध को छोड़कर सहकारी गति।

इस प्रकार, गतिशील क्रॉस-सहसंबंध मैट्रिक्स ने प्रोटीन में सहकारी और विरोधी-सहकारी गति को दिखाया, जो अध्ययन किए गए परिसरों के गठनात्मक लचीलेपन को उजागर करता है और विपरीत दिशा में गैर-सहकारी गति द्वारा औषधीय स्थिर गैर-बंधित इंटरैक्शन ने बाइंडिंग पॉकेट के खुलने और बंद होने को ट्रिगर किया। एमडी सिमुलेशन के दौरान स्थिर जटिल गठन की सुविधा प्रदान करने वाले अवशेष।

चित्र. 9. 3CLpro -3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल)-4'-O- -D-ग्लूकोपाइरानोसिल-4 का वर्णन करने वाले पैरामीटर, 2′-डायहाइड्रॉक्सीचलकोन जटिल संरचनात्मक स्थिरता। (ए) रीढ़ की हड्डी और कॉम्प्लेक्स का आरएमएसडी, (बी) आरएमएसएफ, (सी) आरजी, (डी) एसएएसए, (ई) एच-बॉन्ड इंटरैक्शन की संख्या, और (एफ) योगदान ऊर्जा प्लॉट बाइंडिंग पॉकेट अवशेषों के महत्व पर प्रकाश डालता है। स्थिर जटिल गठन.

तालिका 6

शीर्ष हिट कॉम्प्लेक्स की बंधन मुक्त ऊर्जा और अंतःक्रिया ऊर्जा की एमएम-पीबीएसए गणना।

4। चर्चा

यह संकेत दिया गया है कि प्रतिरक्षा बूस्टर COVID सहित कई संक्रामक महामारियों के खिलाफ प्रोफिलैक्सिस में मुख्य भूमिका निभा सकते हैं, क्योंकि वे कमजोर प्रतिरक्षा में अधिक प्रचलित हैं। इससे पहले, कोविड से निपटने में प्रतिरक्षा बूस्टर की भूमिका को रसायन सूचना विज्ञान और जैव सूचना विज्ञान दृष्टिकोण [34] का उपयोग करके समझाया गया है। इसी तरह, वर्तमान कार्य में उपन्यास कोरोनवायरस के खिलाफ प्रतिरक्षा बूस्टर और एंटी-वायरल एजेंट के रूप में बेंजालेसेटोफेनोन्स (फ्लेवोनोइड्स के अग्रदूत) [35] की जांच करने का प्रयास किया गया है।

प्रारंभ में, यौगिकों को पुनः प्राप्त किया गया और आणविक भार, एच-बॉन्ड दाताओं, स्वीकर्ता और लिपोफिलिसिटी के आधार पर दवा जैसी प्रकृति की भविष्यवाणी के अधीन किया गया, जैसा कि लिपिंस्की के पांच के नियम द्वारा समझाया गया है। यहां, अधिकांश बेंजालैसेटोफेनोन्स की पहचान सकारात्मक दवा-समानता स्कोर के साथ की गई, जो उनकी मौखिक जैवउपलब्धता का सुझाव देते हैं [16]। इसके अलावा, उनकी मौखिक जैवउपलब्धता को बढ़ाने के लिए नकारात्मक दवा-समानता स्कोर वाले बेंज़ालैसेटो फेनोन्स की संरचना में कुछ संशोधन किए जा सकते हैं। हालाँकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि उनका जैविक कार्य प्रभावित नहीं होना चाहिए। इसके अलावा, सकारात्मक दवा-समानता स्कोर वाले शीर्ष 5 लिगैंड्स यानी एबिसिनोन VI (सी1), आइसोबावैचलकोन (सी11), 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (सी30), मैलोटोफिलिप्पेन ई (सी31), और ऑक्सीजनयुक्त ज़ैंथोहुमोल (सी39) की उनके लिए भविष्यवाणी की गई थी। लिपोफिलिसिटी, पानी में घुलनशीलता, फार्माकोकाइनेटिक्स और दवा जैसा होना, क्योंकि ये दवा की कार्रवाई के लिए विचार की जाने वाली केंद्रीय बाधाएं हैं। दिलचस्प बात यह है कि इन 5 हिट्स में से किसी ने भी लिपकिंस्की (आणविक भार) का उल्लंघन नहीं किया<500, number of H-bond acceptors <10, number of H-bond donors <5, and XLogP<5) [36] and Veber (number of rotatable bonds ≤10, and the total polar surface area ≤140, also questions 500 molecular weight cutoff in Lipinski rule of 5) [37] rules. 

इसके अलावा, जांच के तहत बेंज़ालैसिटोफेनोन्स द्वारा कुल 55 अलग-अलग मार्गों को विनियमित किया गया था जिसमें हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक (एचआईएफ) -1, पी53, परमाणु कारक कप्पा बी (एनएफ-केबी), टोल-जैसे रिसेप्टर, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ), फोर्कहेड बॉक्स, उप-समूह ओ (फॉक्सो), एस्ट्रोजन, डब्ल्यूएनटी, एनओडी-जैसे रिसेप्टर, और इंटरल्यूकिन -17 (आईएल -17) सिग्नलिंग मार्ग और साइटोकाइन-साइटोकाइन रिसेप्टर इंटरैक्शन की पहचान की गई। चिंतित होनाप्रतिरक्षा को विनियमित करना. यह बताया गया है कि एचआईएफ अभिव्यक्ति और स्थिरीकरण हाइपोक्सिया और रोगाणुओं से जुड़े रोगजनन द्वारा शुरू किया जाता है। इसके अलावा, HIF नियंत्रित करता हैमेजबान प्रतिरक्षा समारोह, फागोसाइट माइक्रोबाइसाइडल क्षमता को बढ़ावा देना और साइटोटॉक्सिक गतिविधि के बाद टी कोशिकाओं का विभेदन। इसके अलावा, एचआईएफ सिग्नलिंग मार्ग सूजन, मैक्रोफेज चयापचय और ध्रुवीकरण, माइक्रोबियल संक्रमण (वायरल और बैक्टीरियल दोनों), एंटीजन प्रस्तुति और में प्रमुख भूमिका निभाता है।सहज मुक्ति[38]. इसी प्रकार, HIF-1 सिग्नलिंग पाथवे (hsa04066) को FLT1, GAPDH, HMOX1, NOS2, TFRC, और TIMP1 जीन के मॉड्यूलेशन के माध्यम से विनियमित करने के लिए पहचाना गया था जो हेरफेर करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाएगा।प्रतिरक्षा तंत्रकोरोनोवायरस संक्रमण में और प्रभावित ऊतकों में सूजन से निपटें। इसके अलावा, p53 सिग्नलिंग मार्ग में हेरफेर करता हैरोग प्रतिरोधक क्षमता का पता लगनाके प्रमुख नियामकों के लेन-देन के माध्यम सेप्रतिरक्षा संकेतन मार्ग.  

चित्र 10. 3CLप्रो-कार्मोफुर जटिल संरचनात्मक स्थिरता का वर्णन करने वाले पैरामीटर। (ए) बैकबोन और कॉम्प्लेक्स का आरएमएसडी, (बी) आरएमएसएफ, (सी) आरजी, (डी) एसएएसए, (ई) एचबॉन्ड इंटरैक्शन की संख्या, और (एफ) स्थिर कॉम्प्लेक्स में बाइंडिंग पॉकेट अवशेषों के महत्व पर प्रकाश डालने वाला योगदान ऊर्जा प्लॉट गठन।

चित्र 11. पीएलप्रो-4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन जटिल संरचनात्मक स्थिरता का वर्णन करने वाले पैरामीटर। (ए) रीढ़ की हड्डी और कॉम्प्लेक्स का आरएमएसडी, (बी) आरएमएसएफ, (सी) आरजी, (डी) एसएएसए, (ई) एच-बॉन्ड इंटरैक्शन की संख्या, और (एफ) योगदान ऊर्जा प्लॉट बाइंडिंग पॉकेट अवशेषों के महत्व पर प्रकाश डालता है। स्थिर जटिल गठन.

इसके अलावा, पी53 सिग्नलिंग मार्गों से कई जीन साइटोकिन उत्पादन, रोगज़नक़ संवेदन, सूजन और मृत कोशिकाओं की निकासी में भी रिपोर्ट किए जाते हैं [39]। इसलिए, बेंजालेसेटोफेनोन्स पी53 सिग्नलिंग पाथवे (एचएसए04115) से सीएएसपी8, सीसीएनडी2, सीएचईके1 और एमडीएम2 जीन को विनियमित करने में शामिल हो सकते हैं, और शरीर से मृत ऊतकों को हटाने के बाद प्रतिरक्षा को बढ़ावा देने के लिए साइटोकिन्स को ट्रिगर कर सकते हैं। टीएनएफ या आईएल जैसे सूजन संबंधी साइटोकिन्स जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करते हैं। इसके अलावा, आईएल -6 या टीएनएफ [40] जैसे एकल साइटोकिन्स की रुकावट के माध्यम से उत्पन्न रोगजनन को स्वीकार करके उनके महत्व को चित्रित किया गया है। इसमें, बेंज़ालेसेटोफेनोन्स को एनएफ-केबी (एचएसए04064), टीएनएफ (एचएसए04668), और आईएल -17 (एचएसए04657) सिग्नलिंग मार्ग और साइटोकाइन-साइटोकाइन रिसेप्टर इंटरैक्शन (एचएसए04060) जैसे कई मार्गों को संशोधित करने के लिए भी समर्पित किया गया था जो सीधे सूजन से संबंधित हैं। साइटोकिन्स टोल-जैसे रिसेप्टर्स आमतौर पर सूक्ष्म जीव-व्युत्पन्न संरचनात्मक रूप से संरक्षित अणुओं को पहचानने और महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए प्रहरी कोशिकाओं (डेंड्रिटिक कोशिकाओं और मैक्रोफेज) में व्यक्त किए जाते हैं।जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली. इसके अलावा, वे विशिष्ट एडाप्टर अणुओं की भर्ती करते हैं, एनएफ-केबी जैसे प्रतिलेखन कारकों को सक्रिय करते हैं, जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के परिणाम बताते हैं, और रोगजनकों के लिए जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के कई पहलुओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [41]। इसमें, टोल-जैसे रिसेप्टर सिग्नलिंग मार्ग में तीन प्रोटीन यानी CASP8, CD14, और CD 86 को विनियमित करने के लिए बेंज़ैलेसिटोफेनोन की पहचान की गई थी। इसके अलावा, माथे के फॉक्सो उपपरिवार (फॉक्स) प्रतिलेखन कारक कोशिका और होमोस्टैटिक कार्य में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।प्रतिरक्षा-प्रासंगिक कोशिकाएंटी कोशिकाओं, बी कोशिकाओं, न्यूट्रोफिल और अन्य गैर-लिम्फोइड वंशावली सहित [42]। इसके अलावा, बेंजालेसेटोफेनोन्स ने 0.0137 की गलत खोज दर के साथ 130 पृष्ठभूमि प्रोटीनों के विरुद्ध तीन प्रोटीन (सीएटी, सीसीएनडी2, और एमडीएम2) को संशोधित करके फॉक्सओ सिग्नलिंग मार्ग (एचएसए {6}} 4068) को विनियमित किया। इसी तरह, एस्ट्रोजेन रिसेप्टर्स को प्रतिरक्षा कोशिकाओं को विकसित करने के लिए स्वीकार किया गया है, जिसके बाद झिल्ली-आरंभित स्टेरॉयड सिग्नलिंग में उनकी भागीदारी होती है। इसके अलावा, वे टाइप I इंटरफेरॉन का उत्पादन करते हैं और जन्मजात साइटोकिन उत्पादन भी करते हैं और जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं की प्रतिक्रिया विकसित या कार्य करते हैं [43]। इसी तरह, वर्तमान कार्य ने तीन प्रोटीन यानी एमएमपी2, पीजीआर और आरएआरए के मॉड्यूलेशन के माध्यम से एस्ट्रोजेन सिग्नलिंग मार्ग (एचएसए04915) को विनियमित करने के लिए बेंज़ालेसिटोफेनोन्स का प्रदर्शन किया जो इंटरफेरॉन और साइटोकिन्स उत्पादन को ट्रिगर कर सकता है और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तीव्र प्रतिक्रिया में मदद कर सकता है। इसी तरह, Wnt सिग्नल प्रतिरक्षा कोशिका विनियमन सहित कई जैविक प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है जो प्राकृतिक किलर कोशिकाओं के विकास, टी-कोशिकाओं की शुरुआत, ऊतक की मरम्मत पर मैक्रोफेज कार्रवाई और टी-कोशिकाओं थाइमोपोइज़िस [44] में बहुत विविध है। इसमें, बेंज़ालेसेटो फेनोन्स ने तीन प्रोटीन यानी CCND2, CTNNB1 और MMP7 के मॉड्यूलेशन के माध्यम से Wnt सिग्नलिंग मार्ग (hsa04310) को विनियमित किया, और प्राकृतिक किलर कोशिकाओं, टी-कोशिकाओं और मैक्रोफेज को विकसित करने और विनियमित करने में योगदान दे सकते हैं। इसी तरह, एनओडी-जैसे रिसेप्टर्स माइक्रोबियल पहचान में कार्य करते हैं, और मेजबान रक्षा तंत्र की सूचना दी जाती है और मेजबान की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को भी ट्रिगर किया जाता है। इसके अतिरिक्त, एनओडी-जैसे रिसेप्टर परिवार मेजबान-रोगज़नक़ इंटरैक्शन और सूजन प्रतिक्रियाओं से चिंतित है [45] जिसे 3 प्रोटीन यानी सीएएसपी8, सीसीएल2, और सीवाईबीए के मॉड्यूलेशन के माध्यम से नियंत्रित किया गया है।

बेंजालैसिटोफेनोन्स-लक्ष्य-मार्ग इंटरैक्शन में, पूरे नेटवर्क के कई मापदंडों का मूल्यांकन किया गया था। अपने पड़ोसियों के साथ सभी नोड्स की औसत कनेक्टिविटी को "पड़ोस कनेक्टिविटी" [46] द्वारा परिभाषित किया गया है। इस चर को उपर्युक्त नेटवर्क में पड़ोसियों द्वारा 63.8 प्रतिशत पर परिभाषित किया गया था। इसके अलावा, "बीच की केंद्रीयता" अन्य नोड्स के बीच सबसे छोटे पथ पर मौजूद नोड आवृत्ति को मापती है। यह नोड को नेटवर्क में नोड्स के बीच एक पुल के रूप में कार्य करने के लिए इंगित करता है। यह सबसे छोटे रास्ते और एक [47] पर पड़ने वाले स्वतंत्र नोड्स की आवृत्ति की पहचान करने में मदद करता है, जिसे 1 से पड़ोसी गिनती के साथ सहसंबद्ध देखा गया था। इसी तरह, "निकटता केंद्रीयता" प्रत्येक नोड को अन्य नोड्स के साथ उनकी 'निकटता' के आधार पर लंबा करती है। और नोड्स के बीच सबसे छोटे पथ की गणना करता है। इससे दिए गए नेटवर्क पर व्यक्तिगत नोड के प्रभाव को सबसे तेज़ी से समझने में मदद मिलती है [47]। वर्तमान कार्य में, निकटता केंद्रीयता को पड़ोसियों पर 2 प्रतिशत तक निर्भर देखा गया।

नए वायरस के लिए नए एंटीवायरल एजेंटों की पहचान के दौरान, एक अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त वायरस की एंटी-वायरल संपत्ति का पता लगाना एक आसान काम हो सकता है। यह मानते हुए, हमने एंटी-वायरल जैविक स्पेक्ट्रम में रुचि के बेंजालैसेटो फेनोन्स की जांच की। इसमें यह देखा गया कि चयनित बेंजालैसेटोफेनोन्स में एडेनो, साइटोमेगालो, हेपेटाइटिस, हर्पीज, ट्रेकोमा, इन्फ्लूएंजा, पैरेन्फ्लुएंजा, पिकोर्ना, पॉक्स, राइनो और मानव इम्यूनोडेफिशिएंसी वायरस के खिलाफ एंटी-वायरल गुण थे। इसके अलावा, जीओ विश्लेषण ने संक्रामक रोग मार्गों के विनियमन की भी पहचान की यानी मानव पैपिलोमावायरस संक्रमण (एचएसए05165), कपोसी के सारकोमा से जुड़े हर्पीसवायरस संक्रमण (एचएसए05167), वायरल कार्सिनोजेनेसिस (एचएसए05203), एचटीएलवी-आई संक्रमण (एचएसए05166), हर्पीज सिम्प्लेक्स संक्रमण (एचएसए05168) ), और वायरल मायोकार्डिटिस (hsa05416) जो KEGG डेटाबेस से संबंधित वायरल संक्रमण से संबंधित हैं। इन परिणामों ने हमें उपन्यास कोरोनवायरस के खिलाफ बेंज़लासेटोफेनोन्स की संभावित एंटी-वायरल संपत्ति की जांच करने के लिए प्रेरित किया।

SARS-CoV -2 के खिलाफ बेंजालेसेटोफेनोन्स की संभावित एंटी-वायरल कार्रवाई का मूल्यांकन करने के लिए, हमने उपन्यास कोरोनवायरस के 3 लक्ष्यों यानी 3CLpro के खिलाफ लिगेंड की बाइंडिंग आत्मीयता की जांच करने के लिए सिलिको आणविक डॉकिंग और ऑल-एटम स्पष्ट एमडी सिमुलेशन का उपयोग किया। पीएलप्रो, और स्पाइक प्रोटीन रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन। यहां, सभी बेंज़ैलेसिटोफेनोन्स ने -5 से कम बाध्यकारी ऊर्जा प्राप्त की। 0 kcal/mol। आगे के यौगिकों ने कुछ को छोड़कर सभी तीन लक्ष्यों के साथ न्यूनतम एक एच-बॉन्ड इंटरैक्शन के साथ बातचीत की, जैसे कि 4- क्लोरोचलकोन (सी 4), ओबोक्लॉकोलैक्टोन (सी 17), 4′ -ओ-मिथाइलबावाचलकोन (सी 22), और मैलोटोफिलिपेन ई ( c31) 3CLpro,2′ -हाइड्रॉक्सीचलकोन (c2), 4-क्लोरोचलकोन (c4), 4- हाइड्रोक्सीचलकोन (c5), ओकेनिन (c7), 2′ ,3,4,4′ ,6 के साथ -पेंटाहाइड्रॉक्सीचलकोन (c8), चाल्कोन (c10), (प्लस )-टेफ्रोसोन (c12), पिनोसेम्ब्रिंचलकोन (c13), 4′ -O-मिथाइलबावाचलकोन (c22), और 2′ ,4′ -डायहाइड्रॉक्सी-6′ - मेथॉक्सी-3′ ,5′ -डाइमिथाइलचलकोन (सी43) पीएलप्रो और 2′ के साथ -हाइड्रॉक्स यचलकोन (सी2), 4-क्लोरोकैल्कोन (सी4), चाल्कोन (सी10), डेस्मिथाइलक्सान थोहुमोल (सी21), 4 ′ -ओ-मिथाइलबावाचलकोन (सी22), 7- मेथॉक्सीप्रेकेनसोन बी (सी29), मैलोटोफिलिप्पेन सी (सी41), और 2′ ,4′ - डाइहाइड्रॉक्सी-6′ -मेथॉक्सी-3′ ,5 -डाइमिथाइलचलकोन (c43) स्पाइक प्रोटीन के साथ। इसके अलावा, 3CLpro nsp5 में मौजूद है जो ऑटो क्लीवेज से गुजरता है और कार्यात्मक प्रोटीन को प्रभावित करने वाले यूबिकिटिन सिस्टम को बदलने के लिए सभी डाउनस्ट्रीम प्रतिकृति सबयूनिट को रिलीज़ करता है [48] जो मुख्य रूप से - 8.5 kcal/mol बाइंडिंग ऊर्जा के साथ ओबोक्लोलैक्टोन (c17) द्वारा लक्षित थे, हालांकि यह कोई एच-बॉन्ड इंटरैक्शन नहीं था। कोरोना वायरस का वायरल चक्र pp1a और pp1ab के माध्यम से ट्रिगर होने वाले प्रतिकृति प्रोटीन द्वारा नियंत्रित होता है और इसे PLpro [49] द्वारा संसाधित किया जाता है, जिसे मुख्य रूप से 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (c30), और xanthohumol (c38) द्वारा बाइंडिंग एफ़िनिटी के साथ नियंत्रित किया जाता है - दोनों लिगेंड्स द्वारा 8.2 किलो कैलोरी/मोल। इसी तरह, कोरोनोवायरस मेजबान कोशिका [50,51] में प्रवेश करने के लिए प्रवेश द्वार के रूप में ACE2 का उपयोग करता है और इसे मुख्य रूप से एबिसिनोन VI (c1) द्वारा लक्षित किया गया था। ये परिणाम कई अणुओं (समान श्रेणी के) को दर्शाते हैं जिनका उपयोग "मल्टी-कंपाउंड (एस)-मल्टी प्रोटीन (एस)" ​​इंटरैक्शन सिद्धांत के माध्यम से कई प्रोटीनों के प्रति उनकी समानता के कारण वायरस शरीर रचना के विभिन्न साइटों को लक्षित करने के लिए किया जा सकता है। प्रस्तुत अध्ययन के महत्वपूर्ण पहलुओं में से एक वायरल प्रवेश अवरोधकों की पहचान है, जिसमें जांच के तहत कुल बेंजालेसिटोफेनोन का 7.71 प्रतिशत शामिल है (चित्र 7)। इसलिए, स्पाइक प्रोटीन रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन के साथ बेंजालैसिटोफेनोन्स की बाइंडिंग को स्पाइक प्रोटीन के रूप में जोड़ा गया था और यह सामान्य सेल होमियोस्टेसिस को रगड़ने की सीधी कुंजी है। इसके अलावा, विचार किए जाने वाले महत्वपूर्ण पहलुओं में से एक यह है कि "सही अणु-सही लक्ष्य-सही अवधि" एक अतार्किक मूल्यांकन के रूप में सीओवीआईडी ​​​​सहित ब्याज के रोगजनन की ओर टैचीफाइलैक्सिस का कारण बन सकता है, जिसे "बहु घटक" के माध्यम से हल किया जा सकता है। -मल्टी प्रोटीन" इंटरेक्शन ओवर "सिंगल कंपाउंड-सिंगल टारगेट" इंटरेक्शन थ्योरी। इसके अलावा, इस अध्ययन ने कुछ विशिष्ट मार्गों यानी टीएनएफ, एनएफ-केबी, और आईएल -17 सिग्नलिंग मार्गों और साइटोकाइन-साइटोकाइन रिसेप्टर इंटरैक्शन (चित्र 17) के नियमन की ओर इशारा किया है जो सीधे तौर पर संबंधित हैं।प्रतिरक्षा विनियमनऔर साइटोकाइन स्टॉर्म में भी हेरफेर करते हैं।

चित्र 16. सी परमाणुओं का गतिशील क्रॉस-सहसंबंध मैट्रिक्स 3सीएलप्रो, पीएलप्रो और के साथ बेंजालेसेटोफेनोन्स (ए, सी, ई) और मानक दवाओं (बी, डी, एफ) के लिए कॉम्प्लेक्स में देखा गया।क्रमशः स्पाइक प्रोटीन। सकारात्मक क्षेत्र, जो एम्बर रंग के हैं, C परमाणुओं (Cij=1) की दृढ़ता से सहसंबद्ध गतियों का प्रतिनिधित्व करते हैं, जबकि नकारात्मकक्षेत्र, जो नीले रंग में रंगे हुए हैं, प्रतिसंबंधित गतियों का प्रतिनिधित्व करते हैं (Cij=-1)।

इससे पहले, दवा परिवहन परिवर्तनशीलता को रिकॉर्ड करने, प्रोटीन एलोस्टेरिक निषेध की पहचान, चयनात्मक एंजाइम निषेध में चिरैलिटी के प्रभाव, अपरिवर्तनीय मोड की खोज के लिए होमोलॉजी मॉडलिंग, आणविक डॉकिंग, एमडी सिमुलेशन और एमएम-पीबीएसए मूल्यांकन को लागू करने के लिए कई जांच की गई हैं। रिसेप्टर्स का, और लिगैंड-प्रोटीन इंटरैक्शन मूल्यांकन [52-56]। इसी प्रकार, वर्तमान कार्य में, उनके संबंधित लक्ष्य के साथ पहचाने गए संभावित लीड यौगिकों और मानक अणुओं की अंतर-आणविक इंटरैक्शन स्थिरता का 150 एनएस (स्पाइक प्रोटीन - मैलोटोफिलिपेन डी (सी 42) कॉम्प्लेक्स 200 एनएस के लिए) के लिए शास्त्रीय एमडी सिमुलेशन के माध्यम से विश्लेषण किया गया था। परिणामों से पता चला कि 3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल)-4′ -O- -D-ग्लूकोपाइरानोसिल-4, 2′ -डिहाइड्रॉक्सीचलकोन (c35) प्रदर्शित एक मानक अणु कार्मोफ़र की तुलना में 3CLpro के साथ स्थिर गतिशीलता। इससे पहले, कार्मोफ़र को 3CLpro [57] के Cys145 अवशेषों के साथ बातचीत करके वेरो E6 कोशिकाओं (EC50=24.30 μM) में कोरोनोवायरस प्रतिकृति को रोकने की सूचना मिली थी। इसी प्रकार, वर्तमान अध्ययन में, कार्मोफ़र को -1.42 kJ/mol की योगदान ऊर्जा स्कोर करके Cys145 अवशेषों के साथ बातचीत करने की भविष्यवाणी की गई थी, जबकि, 3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल)-4 ′ -O- -D-ग्लूकोपाइरानोसिल-4,2′ -डिहाइड्रॉक्सीचलकोन यौगिकों ने Cys145 के लिए - 4.24 kJ/mol स्कोर किया। इसके अलावा, Cys145-His41, 3CLpro के दो उत्प्रेरक डायड अवशेष हैं जो SARS-CoV -2 पॉलीप्रोटीन [58] के विखंडन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इसके अलावा, अन्य शोध समूहों ने भी 3CLpro [59,60] के खिलाफ नवीन एंटीवायरल डिजाइन करने के लिए Cys145 को लक्षित करने की संभावित भूमिका की सूचना दी। दिलचस्प बात यह है कि हमने 150 एनएस एमडी सिमुलेशन के दौरान इन दोनों यौगिकों में संरक्षित बाइंडिंग साइट इंटरैक्शन (थ्र25, मेट49, और मेट165) देखा। इसी तरह, 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (सी30) को पीएलप्रो के अवरोधक के रूप में जांचा गया और एक मानक अणु जीआरएल-0617 की तुलना में एक स्थिर कॉम्प्लेक्स बनाया गया। इससे पहले, जीआरएल -0617 को 2.1 μM के आईसी50 के साथ SARS-CoV -2 संक्रमित वेरो ई6 कोशिकाओं में एक शक्तिशाली पीएलप्रो अवरोधक के रूप में रिपोर्ट किया गया है [61, 62]। वर्तमान अध्ययन में, जीआरएल-0617 और 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (सी30) दोनों ने स्थिर आरएमएसडी का गठन किया और क्रमशः 150 एनएस और 200 एनएस एमडी उत्पादन के दौरान Ile223 और Pro248 के साथ आम बातचीत साझा की, और दोनों को उपयुक्त बताया। पीएलप्रो अवरोधक के रूप में हिट।

इसके अलावा, पहले, बोजाडज़िक एट अल। 0.52 μM [63] के IC50 के साथ स्पाइक प्रोटीन आरबीडी डोमेन को बाधित करने के लिए DRI-C23{3}}41 की सूचना दी गई। वर्तमान अध्ययन में, मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) को स्पाइक प्रो टीन नियामक के रूप में पहचाना गया और मानक अणु डीआरआई-सी23041 की तुलना में स्पाइक प्रोटीन के आरबीडी डोमेन के प्रति बेहतर बाध्यकारी संबंध दिखाया गया। एमएम-पीबीएसए परिणाम से पता चला कि मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) में -34.10 किलो कैलोरी/मोल की बंधन मुक्त ऊर्जा है, जबकि, डीआरआई-सी23041 द्वारा -3.10 किलो कैलोरी/मोल है जो स्पाइक प्रोटीन के लिए मैलोटोफिलिपेन डी (सी42) की उच्च आत्मीयता का संकेत देता है। . इसके अलावा, DRI-C23041 और MallotofilippenD (c42) दोनों को 150 ns MD सिमुलेशन के दौरान स्पाइक प्रोटीन RBD डोमेन के एक सामान्य अवशेष Leu368 के साथ बातचीत करते हुए पाया गया। पीसीए और डीसीसीएम के लिए कॉम्प्लेक्स की जांच से यह भी पता चला है कि मानक अणुओं की तुलना में 3सीएलप्रो, पीएलप्रो और स्पाइक प्रोटीन वाले चाल्कोन अपेक्षाकृत बहुत कम गठनात्मक स्थान और न्यूनतम संख्या में विविध अनुरूपताओं के साथ गठनात्मक लचीलेपन के माध्यम से सिमुलेशन के दौरान अच्छी तरह से संतुलित और स्थिर होते हैं। समसामयिक, 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (सी30), उच्चतम दवा-समानता स्कोर वाला एक यौगिक 9 प्रोटीनों को नियंत्रित करता है अर्थात एफएलटी1, सीडी86, सीएएसपी8, आरएआरए, केएलके3, प्लैट, सीटीएनएनबी1, एचएमओएक्स1, और टॉप2ए जिसमें 6 प्रोटीन यानी CASP8, CTNNB1, TOP2A, CD86, PLAT, और HMOX1 को वायरल संक्रमण से संबंधित पाया गया। CASP8 कैस्पेज़ 8 को एन्कोड करता है; एक वायरल रोगज़नक़ जो CASP पर निर्भर एपोप्टोटिक कोशिका और नेक्रोटिक कोशिका मृत्यु पथ को लक्षित करता है जो रिसेप्टर-इंटरैक्टिंग प्रोटीन (RIP) 1 और 3 पर निर्भर है। इसलिए, CASP8 गतिविधि प्राप्त करने से RIP1 और 3 को मजबूत करने के लिए दबा दिया जाता है। इंट्रासेल्युलर वायरल रोगजनकों के खिलाफ मेजबान रक्षा में भूमिका [64]। इसी प्रकार, CTNNB1 कैटेनिन -1 को कोड करता है और इंटरफेरॉन प्रोटीन संश्लेषण [65] के लिए जिम्मेदार है, और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का मुख्य न्यूनाधिक है। इसके अलावा, यह वायरल संक्रमण में हस्तक्षेप कर सकता है [66]। इसी तरह, TOP2A टोपोइज़ोमेरेज़ 2 को कोड करता है और इसका अवरोध क्रोनिक वायरल संक्रमण के दौरान टेलोमेरिक डीऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड क्षति और टी-सेल डिसफंक्शन को प्रेरित करता है [67]। इसके अलावा, सीडी 86 टी-लिम्फोसाइट सक्रियण एंटीजन सीडी 86 को कोड करती है और एंटीवायरल सीडी8 प्लस टी-सेल फ़ंक्शन और प्रतिरक्षा निगरानी को नियंत्रित करती है [68]। PLAT प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर को कोड करता है और फेफड़ों की हानिकारक सूजन और स्थानीय फाइब्रिन थक्का निर्माण में योगदान देता है; इन्फ्लूएंजा वायरस संक्रमण के खिलाफ मेजबान की रक्षा में शामिल किया जा सकता है [69]। इसी तरह, HMOX1 हेम ऑक्सीजनेज 1 को कोड करता है। इससे पहले, SARS-CoV -2 ओपन रीडिंग फ्रेम 3a प्रोटीन को उच्च विश्वास के साथ मानव HMOX1 प्रोटीन से बांधने की सूचना मिली थी। HMOX1 मार्ग प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोक सकता है और इसमें एंटी-थ्रोम्बोटिक और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण हो सकते हैं, जो कि सभी गंभीर चिकित्सा स्थितियां हैं जो कि COVID रोगियों में देखी गई हैं [70]।

पहले, यह संकेत दिया गया है कि SARS-CoV-2 का जीनोमिक RNA प्रतिरक्षा जीन में हेरफेर कर सकता है और उनके कार्य को वंचित कर सकता है। इसके अलावा, यह बताया गया है कि जीनोमिक आरएनए इंटरल्यूकिन इंटरैक्शन को ट्रिगर कर सकता है और साइटोकिन तूफान को भी ट्रिगर कर सकता है [71]। इसके अलावा, एक अध्ययन प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से पहचान और हमले से बचने के लिए सीओवीआईडी ​​​​संक्रमण में माइक्रोआरएनए (एमआईआरएनए) के बिट भाग का पता लगाता है। एक पल में SARS-CoV -2 miRNA को अवशोषित करने और प्रतिरक्षा प्रणाली की शिथिलता को मजबूर करने के लिए कपास या स्पंज के रूप में कार्य कर सकता है। इसके अलावा, यह अपने miRNA को एन्कोड करता है, मेजबान कोशिका में प्रवेश करता है, और मेजबान की प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा पहचाना जाता है [72]।

चूंकि बेंज़ालेसेटोफेनोन्स (चाल्कोन्स) प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में हेरफेर करने में रिपोर्ट किए गए हैं [11], और आरएनए प्रतिरक्षा जीन संश्लेषण से संबंधित है, जीनोमिक आरएनए इंटरेक्शन होस्ट में हेरफेर करने में उनकी संभावित भूमिका की और जांच करने की आवश्यकता है।

5। उपसंहार

वर्तमान अध्ययन में प्रतिरक्षा बूस्टर के रूप में कई बेंजालैसिटोफेनोन और SARS-CoV के खिलाफ उनके एंटी-वायरल स्पेक्ट्रा की जांच की गई। इस अध्ययन में संभावित लेड एंटीवायरल एजेंट जैसे एबिसिनोन VI (c1), आइसोब्यूट्रिन (c16), ओबोक्लोलैक्टोन (c17), 4-हाइड्रॉक्सीकॉर्डोइन (c30),3'-(3-मिथाइल-2-ब्यूटेनिल) की सूचना दी गई है। )-4′-O- -D-ग्लूकोपाइरानोसिल-4,2′-डायहाइड्रॉक्स यचलकोन (c35), ज़ैंथोहुमोल (c38), और 4-मैलोटोफिलिप्पेन D (c42) COVID के विरुद्ध 3सीएलप्रो, पीएलप्रो और स्पाइक प्रोटीन को लक्ष्य करके -19। इसके अलावा, संवर्धन विश्लेषण ने विभिन्न के विनियमन की पहचान की

HIF-1, p53, NF-kB, टोल-लाइक रिसेप्टर, TNF, फॉक्सो, एस्ट्रोजन, Wnt, और IL-17 जैसे रास्ते। इसके अलावा, एनओडी-जैसे रिसेप्टर्स और साइटोकिन-साइटोकिन रिसेप्टर्स को ट्रिगर किया गया था जो सीधे प्रतिरक्षा प्रणाली को विनियमित करने और साइटोकिन तूफान में हेरफेर करने से संबंधित हैं। इसी तरह, वायरल और बैक्टीरियल संक्रमण और अंतःस्रावी विनियमन के खिलाफ कई मार्गों की शुरुआत हुई, जहां प्रतिरक्षा प्रणाली मुख्य रूप से समझौता कर लेती है। ये परिणाम COVID के खिलाफ बेंजालेसिटोफेनोन डेरिवेटिव के चिकित्सीय विकल्प का सुझाव देते हैं। वर्तमान निष्कर्षों तक सीमित रहते हुए, हम बताते हैं कि इस कार्य में प्रस्तुत निष्कर्ष प्रोसेसर सिमुलेशन पर आधारित हैं जिन्हें वेट लैब प्रयोगात्मक प्रोटोकॉल के साथ और अधिक मान्य करने की आवश्यकता है।

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