गुर्दे की बीमारी में एंडोटिलिन रिसेप्टर विरोधी Ⅱ

4. ईआरए द्वारा मध्यस्थ गुर्दे की सुरक्षा के तंत्र

ईटी, अपने रिसेप्टर्स की सक्रियता के माध्यम से, किडनी के लिए हानिकारक हो सकता है, क्योंकि यह की प्रगति में शामिल हैदीर्घकालिक वृक्क रोगऔर अन्य स्थितियाँ जैसे मधुमेह [48]। इसलिए, ईआरए के साथ ईटी रिसेप्टर्स की नाकाबंदी से गुर्दे पर सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। ईआरए कई तंत्रों द्वारा किडनी की रक्षा करते हैं। सबसे पहले, इस दवा वर्ग का ग्लोमेरुलर हेमोडायनामिक्स [49-51] पर स्पष्ट प्रभाव पड़ता है। ईटीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी वैसोडिलेटेशन के माध्यम से रक्तचाप में सुधार करता है और प्रोटीनुरिया और निस्पंदन अंश (गुर्दे के प्लाज्मा प्रवाह पर ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर का अनुपात) को कम करता है, जिससे रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव मिलता है [14]। इसके अलावा, ईटीए रिसेप्टर नाकाबंदी एंडोथेलियम-निर्भर विश्राम और वासोमोशन में सुधार कर सकती है [52-54]। चयनात्मक ईटीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी और मिश्रित ईटीए/ईटीबी रिसेप्टर प्रतिपक्षी की तुलना करने पर रक्तचाप में कमी के संदर्भ में कोई अंतर नहीं है, जो बताता है कि ईटीबी रिसेप्टर नाकाबंदी रक्तचाप में बदलाव नहीं करती है। इसका यह भी तात्पर्य है कि संयुक्त ईटीए/ईटीबी रिसेप्टर प्रतिपक्षी और चयनात्मक ईटीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी उनके काल्पनिक प्रभावों के संदर्भ में समान हैं और ईटीबी रिसेप्टर प्रतिपक्षी इस परिणाम में शामिल नहीं हैं [55]। दूसरा, ईआरए विभिन्न वृक्क कोशिका प्रकारों पर भी प्रभाव उत्पन्न करते हैं जो ईटी -1 या इसके रिसेप्टर्स [56-58] को व्यक्त करते हैं। पोडोसाइट्स ईटी के लक्ष्य हैं-1 क्योंकि वे ईटीए [59] व्यक्त करते हैं। इस अर्थ में, कई अध्ययन इन कोशिकाओं पर ईटीए रिसेप्टर विरोधी के प्रभावों पर केंद्रित हैं। ईआरए के साथ उपचार के बाद, कई अध्ययनों में पोडोसाइट चोट में कमी पाई गई है, जिससे ग्लोमेरुलर और पोडोसाइट संरचना स्थिर हो गई है [60,61]। बहिर्जात ईटी -1 प्रशासन ने चूहों में पोडोसाइट चोट को प्रेरित किया, जिसे ईटीए रिसेप्टर नाकाबंदी द्वारा रोका जा सकता था [61]। इसके अलावा, उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहे के मॉडल में, चयनात्मक ईटीए रिसेप्टर नाकाबंदी ने पोडोसाइट की चोट और कार्य को बहाल कर दिया। इसके अलावा, ईआरए ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली की संरचना में सुधार करता है और ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और प्रोटीनूरिया पर लाभकारी प्रभाव डालता है [62]। मेसेंजियल कोशिकाएँ ET-1 उत्पन्न करती हैं, हालाँकि एंडोथेलियल कोशिकाओं की तुलना में बहुत कम अनुपात में। मेसेंजियल कोशिकाओं द्वारा उत्पादित ईटी -1 ईटी रिसेप्टर्स से जुड़कर ऑटोक्राइन तरीके से कार्य कर सकता है। ईटीए के माध्यम से मेसेंजियल कोशिकाओं का संकुचन, कोशिका प्रसार और मेसेंजियल मैट्रिक्स संचय होता है [63,64]। इन हानिकारक प्रभावों को ईआरए [65,66] का उपयोग करके रोका जा सकता है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, ईटीबी वृक्क नलिका के साथ-साथ सभी में व्यक्त होता है लेकिन समीपस्थ नलिका और अवरोही हेनले लूप में ईटीए की अभिव्यक्ति कम होती है [56]। ईटीबी रिसेप्टर ईटी -1 की निकासी के लिए जिम्मेदार है और इसके महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकते हैं क्योंकि यह इस वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर की उपस्थिति को नियंत्रित करता है [51]। कुछ अध्ययनों से पता चला है कि ईटीबी-चयनात्मक रिसेप्टर प्रतिपक्षी के साथ उपचार करने से ईटी -1 क्लीयरेंस कम हो जाता है, प्लाज्मा में शेष रह जाता है, और ईटी की प्रतिक्रिया बढ़ जाती है जिससे कुछ रोगियों में उच्च रक्तचाप हो जाता है [67]। इन प्रभावों के अलावा, ईटी -1 सूजन और फाइब्रोसिस को प्रेरित कर सकता है [16], क्योंकि ईटी -1 की अधिकता के परिणामस्वरूप मानव ईटी को व्यक्त करने वाले ट्रांसजेनिक चूहों में अंतरालीय फाइब्रोसिस होता है -1 [68] जो हो सकता है केवल ईटीए-चयनात्मक रिसेप्टर प्रतिपक्षी [69] द्वारा उलटा किया जा सकता है।

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संक्षेप में, ईटीए-चयनात्मक ईआरए विशेष रूप से रक्तचाप में सुधार और गुर्दे के हेमोडायनामिक्स को संशोधित करके रेनोप्रोटेक्टिव प्रभावों की एक विस्तृत श्रृंखला दिखाते हैं, हालांकि, जैसा कि उल्लेख किया गया है, ईआरए के लाभकारी प्रभाव इसकी रक्तचाप-कम करने की क्षमता से प्रभावित नहीं होते हैं। ईआरए पॉडोसाइट चोट और उसके कार्य को बहाल कर सकते हैं; और मेसेंजियल मैट्रिक्स संचय, सूजन और फाइब्रोसिस में सुधार करता है, अंततः ग्लोमेरुलर पारगम्यता और प्रोटीनूरिया को कम करता है।

5. गुर्दे की क्षति पर ईआरए के सुरक्षात्मक प्रभावों का प्रीक्लिनिकल प्रायोगिक साक्ष्य

हाल के वर्षों में, कई प्रीक्लिनिकल अध्ययनों ने विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडलों का उपयोग करके ईआरए के प्रभावों की जांच की है। संवर्धित मेसेंजियल कोशिकाओं पर पहले अध्ययन से पता चला कि ईटी ने सेलुलर संकुचन, हाइपरट्रॉफी और बाह्य मैट्रिक्स उत्पादन का उत्पादन किया [70,71]। ईआरए [66] का उपयोग करके इन प्रभावों को उलट दिया गया, जैसा कि उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों [72] में हुआ था। स्ट्रोक-प्रवण अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों (एसएचआरएसपी) का उपयोग करने वाले प्रयोगों से पता चला है कि ईटीए रिसेप्टर नाकाबंदी ने विकास कारकों की अभिव्यक्ति को सामान्य करके, बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन को कम करके, और मेटालोप्रोटीनेज -2 (एमएमपी - 2) गतिविधि को कम करके गुर्दे की सुरक्षा प्रदान की है। [66]. स्पियर्स एट अल. स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-उपचारित डाहल नमक-संवेदनशील (एसटीजेड-एसएस) और टाइप 2 डायबिटिक (टी2डीएन) चूहों में एट्रासेंटन (एक ईटीए रिसेप्टर विरोधी, तालिका 2) के प्रभाव का अध्ययन किया गया। दोनों चूहे मॉडलों ने गुर्दे की बीमारी की प्रगति के दौरान ईटी के बढ़े हुए स्तर को दिखाया। एट्रासेंटन ने दोनों मॉडलों में ग्लोमेरुलर चोट और गुर्दे की फाइब्रोसिस को कम किया लेकिन एसटीजेड-एसएस में केवल धमनी दबाव और प्रोटीनुरिया को कम किया। इसे अंतरों द्वारा समझाया जा सकता हैगुर्दे की चोट की गंभीरताइन मॉडलों में से [73]। किसी भी स्थिति में, यह उस सुधार को दर्शाता हैगुर्दे खराबधमनी दबाव और/या प्रोटीनुरिया को बदले बिना संभव है। इस अर्थ में, हार्वे एट अल। [74], प्रदर्शित किया गया कि एट्रासेंटन (लेकिन ईटीबी ब्लॉकिंग नहीं) के साथ ईटीए ब्लॉकिंग ने क्रोनिक रेनोवैस्कुलर बीमारी की नकल करने के लिए हाइपोक्सिया के लिए प्रस्तुत सुसंस्कृत पोडोसाइट्स की अखंडता और व्यवहार्यता में सुधार किया है [74]। इस पंक्ति में, डोलिनिना एट अल। स्प्रैग-डावले चूहों में बीक्यू -788 (एक ईटीबी रिसेप्टर विरोधी, तालिका 2) और जेकेसी -301 (एक ईटीए रिसेप्टर विरोधी) का परीक्षण किया गया, जहां ग्लोमेरुलर पारगम्यता ईटी -1 के प्रशासन द्वारा प्रेरित थी। अध्ययन से पता चला कि ग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन सुधार ईटीए रिसेप्टर्स पर निर्भर था क्योंकि ईटीए रिसेप्टर नाकाबंदी ने ग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन में सुधार किया था लेकिन ईटीबी रिसेप्टर नाकाबंदी नहीं की थी [75]। इसी तरह के परिणाम एक अध्ययन में प्राप्त किए गए थे जहां उच्च सोडियम आहार (एचएस/यूएनएक्स) पर यूनी-नेफरेक्टोमाइज्ड स्प्रैग-डावले चूहों और अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों (एसएचआर) में बीक्यू -788 और एट्रासेंटन के प्रभावों की तुलना की गई थी। दोनों उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहे के मॉडल में परिवर्तित नाइट्रिक ऑक्साइड स्तर दिखाई दिया, जो संभवतः ईटीए रिसेप्टर अतिसक्रियता से संबंधित है। इसके अलावा, एचएस/यूएनएक्स मॉडल में ईटीए रिसेप्टर नाकाबंदी ने रक्तचाप को कम कर दिया और गुर्दे का उत्सर्जन कम कर दिया, जबकि ईटीबी रिसेप्टर नाकाबंदी ने रक्तचाप या गुर्दे के उत्सर्जन में कोई बदलाव नहीं किया। एसएचआर मॉडल ने एट्रासेंटन के उपचार के बाद रक्तचाप में कमी देखी। इस तुलना ने ईटीए रिसेप्टर्स पर रक्तचाप और गुर्दे के हेमोडायनामिक्स की निर्भरता की भी पुष्टि की, क्योंकि ईटीबी रिसेप्टर विरोधी ने गुर्दे के हेमोडायनामिक्स को संशोधित नहीं किया है [76]। दरअसल, ईटीए-चयनात्मक ईआरए में स्पष्ट रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव होते हैं। इस अर्थ में साइटैक्सेंटन (एक ईटीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी, तालिका 2) ने एडेनिन से प्रेरित क्रोनिक इंटरस्टिशियल नेफ्रैटिस के एक चूहे के मॉडल में गुर्दे की कार्यप्रणाली और ट्यूबलर शोष में सुधार किया। इसके अलावा, सिनेकैल्सेट (कैल्शियम-सेंसिंग रिसेप्टर का एक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर) के साथ संयोजन में साइटैक्सेंटन, रीनल एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग एंजाइम 2 (एसीई2) की अभिव्यक्ति में वृद्धि करता है, जो किडनी के लिए सुरक्षात्मक है, और मूत्र में कैल्शियम की हानि को सामान्य करता है [77]। कैरेस एट अल के अध्ययन में भी इसी तरह के परिणाम प्राप्त हुए थे। जिन्होंने साइक्लोस्पोरिन ए (सीएसए) से प्रेरित गुर्दे की क्षति के साथ नॉरमोटेंसिव और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों में बोसेंटन और मैकिटेंटन (तालिका 2) का परीक्षण किया। सीएसए नेफ्रोटॉक्सिक है और इसमें वासोकोनस्ट्रिक्टिव प्रभाव होता है, जिसे केवल बोसेंटन द्वारा आंशिक रूप से उलट दिया गया था। हालाँकि, बोसेंटन और मैकिटेंटन दोनों रक्तचाप को कम करके उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों में सीएसए द्वारा प्रेरित हेमोडायनामिक परिवर्तनों में सुधार करने में सक्षम थे। इसके अलावा, बोसेंटन और मैकिटेंटन ने सीएसए द्वारा उत्पादित प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की पीढ़ी को कम कर दिया। इस प्रकार, इन प्रयोगों में उपयोग किए गए ईआरए के समान प्रभाव थे, हालांकि बोसेंटन हेमोडायनामिक परिवर्तनों को उलटने में बेहतर लग रहा था [78]। एम्ब्रिसेंटन (एक ईटीए रिसेप्टर विरोधी, तालिका 2) और बोसेंटन ने समान दिखायाकिडनी सुरक्षात्मक प्रभावइस्केमिया-रीपरफ्यूजन चूहे मॉडल के संदर्भ मेंकिडनी एपोप्टोसिस में कमी, कोशिका नुकसानऔरसूजनसंभवतः नाइट्रिक ऑक्साइड के स्तर में वृद्धि से मध्यस्थता हुई। नॉर्मोटेंसिव विस्टार क्योटो (डब्ल्यूकेवाई) चूहों का उपयोग करते हुए एक अन्य अध्ययन में मैकिटेंटन और सीटैक्सेंटन के प्रभावों की तुलना की गई। इन प्रयोगों के परिणामों से पता चला कि साइटैक्सेंटन ने उसी तरह से सुनीतिनिब-प्रेरित उच्च रक्तचाप को रोका, जैसे मैकिटेंटन ने संकेत दिया कि रक्तचाप में वृद्धि ईटीए रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ थी। सीताक्सेंटन ने एल्बुमिनुरिया में भी सुधार किया और प्रोस्टेसाइक्लिन के स्तर को कम किया [79]।

ईआरए के प्रभावों का अध्ययन आरएएस ब्लॉकर्स के शीर्ष पर भी किया गया है, जो कई लोगों के लिए देखभाल का वर्तमान मानक हैक्रोनिक किडनी रोग[80-82]। एट्रासेंटन को लोसार्टन (एक एंजियोटेंसिन-द्वितीय प्रकार 1 रिसेप्टर अवरोधक) के साथ मिलाने से पोडोसाइट संख्या और संरचना में सुधार हुआ और बीटीबीआर ओबी/ओबी चूहों में प्रोटीनूरिया में कमी आई [83] जैसा कि मनुष्यों में होता है [19]। अन्य अध्ययनों में चूहे के मॉडल में दो आरएएस ब्लॉकर्स (ट्रैंडोलैप्रिल और लोसार्टन) को एट्रासेंटन के साथ जोड़ा गयादीर्घकालिक वृक्क रोग, आरएएस ब्लॉकर्स के साथ ईआरए के संयोजन का एक अतिरिक्त लाभकारी प्रभाव दिखा रहा है। दवाओं के इस संयोजन ने जीवित रहने की दर में वृद्धि की और प्रोटीनूरिया और गुर्दे की ग्लोमेरुलर क्षति को कम किया [84]। इसके अलावा, गैग्लियार्डिनी एट अल ने यूनी नेफरेक्टोमाइज्ड स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन-प्रेरित मधुमेह चूहों में एवोसेंटन (एक ईटीए रिसेप्टर विरोधी, तालिका 2) को लिसिनोप्रिल (एक एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक) के साथ जोड़ा। संयुक्त चिकित्सा प्रोटीनूरिया में सुधार करने, ग्लोमेरुलर और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल क्षति से बचाने, पोडोसाइट संख्या, नेफ्रिन स्तर और ग्लोमेरुलर पारगम्यता को बहाल करने में सक्षम थी। संयोजन ने पेरिटुबुलर केशिकाओं और गुर्दे के अंतरालीय रक्त छिड़काव में हानिकारक परिवर्तनों में भी सुधार किया, जिससे ट्यूबलर फ़ंक्शन में सुधार हो सकता है [85]। ईटीए और एंजियोटेंसिन II (प्रकार 1) रिसेप्टर्स (तालिका 2) के साथ समानता के साथ एक नया दोहरी एटी 1 / ईटीए रिसेप्टर विरोधी, स्पार्टन का उपयोग करके चूहों और चूहों में प्रीक्लिनिकल अध्ययन से पता चला है कि यह दोहरी अवरोध ग्लोमेरुली को पोडोसाइट हानि और पोडोसाइट पैर विनाश से बचाता है। प्रभावों में ग्लोमेरुलस बेसमेंट झिल्ली का रखरखाव, ग्लोमेरुलर ग्लाइकोकैलिक्स अखंडता और रक्तचाप में कमी [86,87] भी शामिल है। इसके अलावा, क्षणिक रिसेप्टर संभावित चैनल 6 (टीआरपीसी 6) ओवरएक्प्रेशन से प्रेरित फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस वाले कंफ़ेटी चूहों में मल्टीफोटोन माइक्रोस्कोपी इमेजिंग का उपयोग करते हुए किए गए अध्ययनों से उन चूहों की तुलना में स्पार्टन के साथ इलाज किए गए चूहों में गुर्दे के कार्य का अधिक संरक्षण देखा गया, जिन्हें कोई दवा या लोसार्टन नहीं मिला। [88]. ERAs का अध्ययन कई मधुमेह चूहों के मॉडल में सोडियम-ग्लूकोज टाइप 2 कोट्रांसपोर्टर (SGLT2) अवरोधकों (SGLT2i) के साथ संयोजन में भी किया गया है क्योंकि SGLT2i में ERAs द्वारा प्रेरित वॉल्यूम अधिभार को कम करने की क्षमता है। डैपाग्लिफ्लोज़िन (एक SGLT2i) के साथ संयुक्त एट्रासेंटन ने एल्बुमिनुरिया, ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर, गुर्दे की सूजन या फाइब्रोसिस में सुधार नहीं किया, लेकिन टाइप 2 मधुमेह गुर्दे की बीमारी के एक माउस मॉडल में ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और पोडोसाइट चोट में सुधार किया। इससे पता चलता है कि दोहरे चिकित्सा दृष्टिकोण में चिकित्सीय क्षमता हो सकती है [89]। वर्गारा, ए. एट अल का एक हालिया अध्ययन। [90] सुरक्षा के लिए रैमिप्रिल के साथ आरएएस नाकाबंदी के शीर्ष पर एक एसजीएलटी2 अवरोधक (एम्पाग्लिफ्लोज़िन) और/या एक ईआरए (एट्रासेंटन) की क्षमता का परीक्षण किया गया।मधुमेह गुर्देडीबी/डीबी चूहों का उपयोग करके प्रयोगात्मक मधुमेह अपवृक्कता में। इस अध्ययन से पता चला कि एम्पाग्लिफ्लोज़िन, एट्रासेंटन और रामिप्रिल के साथ ट्रिपल थेरेपी ने अकेले प्रत्येक थेरेपी के प्रभाव को बनाए रखा और अंग सुरक्षा में योगदान दिया। एम्पाग्लिफ्लोज़िन को रैमिप्रिल के साथ या ट्रिपल थेरेपी में एट्रासेंटन के साथ हाइपरफिल्ट्रेशन में सुधार किया गया, लेकिन केवल ट्रिपल संयोजन ने पोडोसाइट हानि के खिलाफ अधिक सुरक्षा प्रदान की। संयुक्त चिकित्सा ने न केवल बचाव कियाकिडनीचोट लेकिन कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी में कमी के संदर्भ में हृदय सुरक्षा भी प्रदान की गई। इसके अतिरिक्त, ऐड-ऑन ट्रिपल थेरेपी ने आरएएस की इंट्रारेनल एसीई2/एंजियोटेंसिन(1-7)/मास सुरक्षात्मक भुजा को और बढ़ाया। इन आंकड़ों से पता चलता है कि एम्पाग्लिफ्लोज़िन, एट्रासेंटन और रामिप्रिल के साथ ट्रिपल थेरेपी का प्रयोगात्मक मधुमेह नेफ्रोपैथी में एक सहक्रियात्मक कार्डियोरेनल सुरक्षात्मक प्रभाव होता है। इस प्रकार, आरएएस ब्लॉकर्स और/या एसजीएलटी2आई के साथ संयोजन नैदानिक ​​​​अभ्यास में ईआरए के उपयोग को बढ़ावा दे सकता है क्योंकि इसने प्रयोगात्मक मॉडल में ऐड-ऑन प्रभाव दिखाया है और मोनोथेरेपी में ईआरए द्वारा उत्पादित प्रतिकूल घटनाओं को कम करने की क्षमता है। इस चिकित्सीय दृष्टिकोण का मूल्यांकन वर्तमान में यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों में किया जा रहा है।

6. गुर्दे की बीमारी की प्रगति की रोकथाम के लिए ईआरए का उपयोग करते हुए यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (आरसीटी)

ईआरए का सबसे बड़ा परीक्षण टाइप 2 मधुमेह रोगियों (तालिका 3) में किया गया है। इन अध्ययनों में, ईआरए को एल्बुमिनुरिया को कम करने और रक्तचाप को थोड़ा कम करने में दिखाया गया है [19,23]। एल्ब्यूमिन्यूरिया पर चयनात्मक एंडोटिलिन प्रतिपक्षी का प्रभाव विभिन्न अध्ययनों में सुसंगत है, जिससे सक्रिय उपचार प्राप्त करने वाले समूहों में मूत्र एल्ब्यूमिन-टू-क्रिएटिनिन अनुपात (यूएसीआर) में 3 0 -4 {{23 }}% की कमी प्राप्त होती है। . हालाँकि, रक्तचाप में कमी मध्यम है और आरसीटी के बीच अलग-अलग परिणाम दिखाती है। कुल मिलाकर, चयनात्मक ईआरए सिस्टोलिक और डायस्टोलिक रक्तचाप (क्रमशः एसबीपी और डीबीपी) दोनों के 3-5 एमएमएचजी को कम करते प्रतीत होते हैं। नियोजित ईआरए के बीच बीपी पर प्रभाव अलग-अलग होता है, एट्रासेंटन के लिए वर्णित सबसे बड़ी कटौती (एसबीपी में 9.9 एमएमएचजी की कमी और डीबीपी में 4.6 एमएमएचजी की कमी) [91]। फिर भी, बाद के अध्ययन में प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों को शामिल किया गया, जिसने सक्रिय उपचार हथियारों में बड़े अंतर में योगदान दिया हो सकता है [91]। इसके अलावा, सोनार अध्ययन से पता चला है कि उपचार शुरू करते समय बीपी में कमी अधिक स्पष्ट होती है और दीर्घकालिक उपचार के बाद हल्की हो जाती है [19]। जीएफआर संरक्षण के संबंध में, चयनात्मक ईआरए ने आज तक किए गए विभिन्न आरसीटी के बीच सुरक्षात्मक प्रभाव या कोई प्रभाव प्रदर्शित नहीं किया है। सोनार परीक्षण, जिसने 2.2 वर्षों के औसत अनुवर्ती के लिए प्रत्युत्तर देने वाले रोगियों (जिन रोगियों में संवर्धन अवधि के दौरान पर्याप्त द्रव प्रतिधारण के बिना कम से कम 30% की यूएसीआर में कमी देखी गई थी) का इलाज किया, जिसमें दिखाया गया कि शीर्ष पर 0.75 मिलीग्राम एट्रासेंटन है। आरएएस नाकाबंदी जीएफआर के 0.65 एमएल/मिनट/1.73 एम2 को संरक्षित करने और उपचार अवधि के दौरान सीरम क्रिएटिनिन को दोगुना होने से रोकने में सक्षम थी [19]। इसी पंक्ति में, प्रणालीगत स्केलेरोसिस वाले रोगियों में, ज़िबोटेंटन 6.5 महीने के उपचार के बाद 4.3 एमएल/मिनट/1.73 एम2 जीएफआर को संरक्षित करने में सक्षम था [24]। एकमात्र ईआरए जिसने जीएफआर में महत्वपूर्ण कमी दिखाई, जो शामिल रोगियों के प्रकार से संबंधित हो सकती है और अधिक बीपी में कमी दारुसेंटन [91] थी।

प्रमुख गुर्दे की घटनाओं का विश्लेषण करते समय, केवल ASCEND और SONAR परीक्षणों को प्राथमिक समग्र गुर्दे के परिणाम में अंतर खोजने के लिए डिज़ाइन किया गया था [19,36]। ASCEND परीक्षण को समय से पहले रोकना पड़ा क्योंकि सक्रिय उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह में हृदय संबंधी कारणों से होने वाली मौतों की संख्या बढ़ गई थी [36]। चूँकि मृत्यु को मुख्य समग्र परिणाम में शामिल किया गया था, अध्ययन एवोसेंटन प्राप्त करने वाले समूहों और प्लेसबो प्राप्त करने वाले समूह के बीच महत्वपूर्ण अंतर खोजने में असमर्थ था। सीवी से होने वाली मौतों की बढ़ी हुई संख्या प्रतिकूल घटनाओं की बढ़ती संख्या से भी जुड़ी हुई थी: द्रव अधिभार, दिल की विफलता और एनीमिया। हालाँकि, यदि हम केवल अंतिम चरण की गुर्दे की बीमारी (ईएसआरडी) या सीरम क्रिएटिनिन के दोगुना होने को घटनाओं के रूप में मानते हैं, तो एवोसेंटन प्राप्त करने वाले रोगियों के समूह ने प्लेसबो (एचआर 0) से इलाज करने वालों की तुलना में कम जोखिम दिखाया।63, 95% सीआई: 0.42–0.95). ईटीए रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले सोडियम और पानी के उत्सर्जन के निषेध से संबंधित स्पष्ट प्रतिकूल घटनाओं को दूर करने के लिए, सोनार परीक्षण में केवल प्रत्युत्तर देने वाले रोगियों को शामिल किया गया, जिन्होंने प्रारंभिक संवर्धन अवधि के दौरान प्रतिकूल घटनाएं नहीं दिखाईं [19]। बाद के अध्ययन में, प्लेसीबो की तुलना में एट्रासेंटन गुर्दे की घटनाओं की संख्या को कम करने में सक्षम था। फिर भी, पहले वर्णित प्रतिकूल घटनाएं जैसे कि द्रव अधिभार, दिल की विफलता या एनीमिया एट्रासेंटन के साथ इलाज किए गए समूह में फिर से अधिक बार देखी गईं। इस पंक्ति में, टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में ईआरए के साथ उपचार में नए रेनोप्रोटेक्टिव एसजीएलटी2आई को शामिल करने से द्रव प्रतिधारण या एनीमिया के विकास को रोका जा सकता है, क्योंकि पूर्व दवा वर्ग में मूत्रवर्धक प्रभाव होता है और हीमोग्लोबिन का स्तर बढ़ जाता है [94,95]। सोनार परीक्षण में एट्रासेंटन और एसजीएलटी2आई प्राप्त करने वाले रोगियों के हालिया पोस्ट-हॉक विश्लेषण से पता चला कि एट्रासेंटन और एसजीएलटी2आई दोनों प्राप्त करने वाले रोगियों में वजन में वृद्धि (द्रव अधिभार का एक सरोगेट मार्कर) कम हो गया था [96]। पूर्वनिर्धारित के साथ नए परीक्षणगुर्दे के परिणामजो संयोजन के सहक्रियात्मक प्रभावों का मूल्यांकन करता है, क्रोनिक किडनी रोग के उपचार में ईआरए के भविष्य पर प्रकाश डालेगा। उदाहरण के लिए, वर्तमान में चल रहा जेनिथ-सीकेडी परीक्षण (एनसीटी04724837), सीकेडी के उपचार में ज़िबोटेंटन और डेपाग्लिफ्लोज़िन के संयोजन की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करेगा।

इसके अतिरिक्त, ईआरए का उपयोग बढ़ाया जा रहा हैगुर्दे की बीमारियाँप्राथमिक एफएसजीएस या आईजीए नेफ्रोपैथी जैसे एल्बुमिनुरिया के साथ, जहां पिछली हृदय सहवर्ती बीमारियों का अस्तित्व कम होता है और प्रतिकूल घटनाओं का जोखिम भी कम होता है। स्पार्टन, एक दोहरी एंजियोटेंसिन II प्रकार 1 और एंडोटिलिन प्रकार ए (ईटीए) रिसेप्टर विरोधी का पहले से ही DUET परीक्षण में परीक्षण किया गया था जिसमें प्राथमिक फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (एफएसजीएस) [97] वाले रोगी शामिल थे। आठ सप्ताह के उपचार के बाद, स्पार्टन ने प्रोटीनुरिया में अधिक कमी प्राप्त की, और इर्बेसार्टन से बेहतर था, जिससे रोग में आंशिक छूट प्राप्त हुई (28% बनाम 9%)। प्राथमिक एफएसजीएस (डुप्लेक्स अध्ययन, एनसीटी03493685) और आईजीए नेफ्रोपैथी (प्रोटेक्ट और स्पार्टन अध्ययन, एनसीटी03762850 और एनसीटी04663204, क्रमशः) पर चल रहे परीक्षणों से स्पार्टन के आशाजनक प्रभावों की पुष्टि की जाएगी। ALIGN (NCT04573478) आईजीए नेफ्रोपैथी के उपचार के लिए एट्रासेंटन और आरएएस नाकाबंदी के संयोजन के प्रभाव के बारे में भी जानकारी देगा।

7। निष्कर्ष

जैसा कि यहां समीक्षा की गई है, मधुमेह या उच्च रक्तचाप जैसी रोग संबंधी स्थितियों में ईटी -1 की एकाग्रता बढ़ जाती है, जिससे निरंतर वाहिकासंकीर्णन होता है जो अंततः गुर्दे की क्षति का कारण बनता है। ईआरए प्रीक्लिनिकल प्रायोगिक मॉडल और मनुष्यों में मुख्य रूप से हेमोडायनामिक प्रभावों के साथ-साथ पोडोसाइट चोट को बहाल करके, मेसेंजियल मैट्रिक्स संचय, फाइब्रोसिस और सूजन को कम करके स्पष्ट रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाते हैं जो ग्लोमेरुलर पारगम्यता और प्रोटीनुरिया को कम करते हैं। हालाँकि, गुर्दे की बीमारी को रोकने के लिए नैदानिक ​​​​अभ्यास में ईआरए का उपयोग सीमित है क्योंकि कुछ ईआरए चरण III के यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रभावकारिता प्रदर्शित करने में विफल रहे और/या एडिमा जैसी प्रतिकूल घटनाओं का उत्पादन किया। इन सीमाओं को दूर करने के लिए, SGLT2i के साथ ERAs के संयोजन के साथ-साथ दोहरे एंजियोटेंसिन-II प्रकार 1/एंडोटिलिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स का उपयोग प्रस्तावित किया गया है। गुर्दे की बीमारी के इलाज के लिए इन चिकित्सीय दृष्टिकोणों की उपयोगिता का वर्तमान में चल रहे यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों में परीक्षण किया जा रहा है।

लेखक का योगदान: लेखन-मूल मसौदा तैयार करना; आईएम-डी., एनएम, सीएल-सी. और एवी राइटिंग- समीक्षा और संपादन; एफजेए., पीडब्लूबी, एवी, सीजे-सी। और एमजेएस; चित्र डिज़ाइन: एवी सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

फंडिंग: लेखकों के पास फोंडो डी इन्वेस्टिगेशियोन सैनिटेरिया-फेडर, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031, और मराटो टीवी3 421/सी/2020, मराटो टीवी3 759/यू/ से फंडिंग है। 2020, मैराटो टीवी3 215/सी/2021।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य: लागू नहीं।

सूचित सहमति वक्तव्य: लागू नहीं।

डेटा उपलब्धता विवरण: लागू नहीं।

हितों का टकराव: FJÁ. और पीडब्लूबी ट्रैवेरे थेरेप्यूटिक्स के कर्मचारी हैं। एवी मुंडीफार्मा से व्यक्तिगत शुल्क और इस काम के बाहर मुंडीफार्मा, सैनोफी और नोवो नॉर्डिस्क से गैर-वित्तीय सहायता की रिपोर्ट करता है। सीजेसी इस कार्य के बाहर ट्रै वेरे थेरेप्यूटिक्स से यात्रा सहायता और अनुसंधान अनुदान की घोषणा करता है। एमजेएस ने बोएहरिंगर से अनुदान, नोवो नॉर्डिस्क, जानसेन, बोएहरिंगर एस्ट्राजेनेका, फ्रेसेनियस, मुंडीफार्मा, फाइजर, आईसीयू, जीई हेल्थकेयर बायर, ट्रैवेरे थेरेप्यूटिक्स और वीफोर से व्यक्तिगत शुल्क और इस काम के बाहर एली लिली और एस्टेव से गैर-वित्तीय सहायता की रिपोर्ट दी है।

संदर्भ

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