हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण वाले व्यक्तियों में गुर्दे के कार्य पर प्रत्यक्ष-अभिनय एंटीवायरल के साथ उपचार के कारण प्रभाव का अनुमान लगाना Ⅱ

परिणाम

प्रत्येक समूह के लिए आधार रेखा पर वर्णनात्मक विशेषताएँ प्रस्तुत की गई हैंतालिका नंबर एक. डीएए के साथ उपचार द्वारा स्तरीकृत वर्णनात्मक विशेषताएं प्रस्तुत की गई हैंS5 टेबल. समूह 1 में 1442 पात्र मरीज़ शामिल थेसामान्य आधारभूत किडनी कार्य. इस समूह में, औसत [IQR] आयु 49 थी [35, 57] वर्ष, औसत [आईक्यूआर] ईजीएफआर 105 मिली/मिनट/1.73एम2 था [98, 114] और 1022 (71%) पुरुष थे। बेसलाइन पर, 53% रोगियों के पास थाउच्च रक्तचापऔर 14% के पास थामधुमेह. मेंसमूह 1, 9फॉलो-अप के दौरान 27 (64%) रोगियों ने डीएए शुरू किया और इनमें से 538 (58%) ने बेसलाइन के 3 महीने के भीतर शुरुआत की। डीएए शुरू करने वाले 927 रोगियों में से 822 (89%) में ए थाउपचार के बाद एचसीवी-आरएनएमापा गया और 822 में से 792 (96%) ने एसवीआर हासिल किया जिसे एक ज्ञानी न होने योग्य एचसीवी-आरएनए के रूप में परिभाषित किया गया है।

तालिका 2. बेसलाइन रीनल फ़ंक्शन द्वारा स्तरीकृत किडनी फ़ंक्शन पर डीएए दीक्षा हस्तक्षेप का अनुमानित कारण प्रभाव

समूह 1 में 101 (7%) व्यक्ति विकसित हुएस्टेज 3 सीकेडी3,048 व्यक्ति-वर्षों के अनुवर्ती कार्रवाई के दौरान घटनाएँ हुईं और 13 की मृत्यु हो गई। जैसा कि तालिका 2 में प्रस्तुत किया गया है, डीएए आरंभ के तहत स्टेज 3 सीकेडी तक पहुंचने का समायोजित अनुमानित 2- वर्ष जोखिम (95% सीआई) 5% (3%, 6%) और 5% (4%, 8%) था। क्रमशः कोई डीएए आरंभ नहीं (जोखिम अंतर -1% (-3%, 2%))।

समूह 2 में 733 पात्र मरीज़ शामिल थेसीकेडी चरण 2-4आधाररेखा पर। इस समूह में, औसत [आईक्यूआर] आयु 59 [53,64] वर्ष थी, औसत [आईक्यूआर] ईजीएफआर 76 [64, 83] एमएल/मिनट/ 1.73एम2 था और 435 (59%) पुरुष थे। बेसलाइन पर, 68% को उच्च रक्तचाप और 26% को मधुमेह था। समूह 2 में, 514 (70%) रोगियों ने फॉलो-अप के दौरान डीएए शुरू किया और इनमें से 316 (61%) ने बेसलाइन के 3 महीने के भीतर डीएए शुरू किया। डीएए शुरू करने वाले 514 में से, 494 (96%) ने उपचार के बाद एचसीवी-आरएनए मापा था, और 494 में से 481 (97%) ने एसवीआर हासिल किया था, जिसे एक ज्ञानी एचसीवी-आरएनए के रूप में परिभाषित किया गया था।

समूह 2 में, बेसलाइन ईजीएफआर से देखा गया माध्य (मानक विचलन, एसडी) परिवर्तन 0 (16) मिली/मिनट/1.73m2 था। ईजीएफआर में बेसलाइन से समायोजित अनुमानित माध्य (95% सीआई) परिवर्तन 0 (-3, 2) एमएल/मिनट/1.73एम2 और 3 ({{14%), 8) एमएल/मिनट/ था। 1.73एम2 क्रमशः डीएए आरंभ के तहत और कोई डीएए आरंभ नहीं। डीएए आरंभ नहीं होने की तुलना में, डीएए आरंभ के तहत औसत अंतर -3 (-8, 2) एमएल/मिनट/1.73एम2 था। समूह 2 में अनुवर्ती कार्रवाई के दौरान 14 मौतें हुईं।

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >45 साल के लोगों में सीकेडी स्टेज 3 (कोहोर्ट 1) की घटना अधिक थी और बिना मधुमेह, बिना उच्च रक्तचाप या 45 वर्ष की आयु वाले उनके समकक्षों की तुलना में बेसलाइन के 2 साल बाद ईजीएफआर में तेजी से गिरावट (कोहोर्ट 2) हुई। प्रभाव अनुमान मुख्य विश्लेषण के समान थे, हालांकि छोटे नमूना आकार के कारण कम सटीकता के साथ। समूह 2 में 45 वर्ष की आयु के रोगियों के उपसमूह में अनुमान लगाने की अनुमति देने के लिए बहुत कम रोगी (एन=78) थे।

संवेदनशीलता विश्लेषण के परिणाम दोनों समूहों (एस6 और एस7 अंजीर) के मुख्य परिणामों के अनुरूप थे। हमारे मॉडलों द्वारा अनुमानित समय-परिवर्तनशील साधनों का वितरण प्रेक्षित साधनों (S3 और S4 चित्र) के समान था।

बहस

हमने एचसीवी संक्रमण वाले रोगियों के दो समूहों में गुर्दे के कामकाज पर डीएए उपचार शुरू करने बनाम शुरू नहीं करने के कारण प्रभाव का अनुमान लगाया: एक सामान्य किडनी समारोह (समूह 1) के साथ और एक बेसलाइन के साथ।सीकेडी चरण 2-4(समूह 2). बेसलाइन पर सामान्य किडनी फ़ंक्शन वाले लोगों के लिए, हमने स्टेज 3 सीकेडी तक पहुंचने के जोखिम में कोई अंतर नहीं देखा, यदि सभी रोगियों ने डीएए थेरेपी शुरू की थी, जबकि सभी रोगियों ने डीएए थेरेपी शुरू नहीं की थी। इसी तरह, उन लोगों के लिएसीकेडी चरण 2-4बेसलाइन पर, हमने देखा कि ईजीएफआर में बेसलाइन परिवर्तन के बाद 2- वर्षों में कोई अंतर नहीं आया, जबकि सभी रोगियों ने डीएए शुरू नहीं किया था। ये परिणाम कई संवेदनशीलता विश्लेषणों के लिए मजबूत थे जो विश्लेषणात्मक निर्णय और मॉडल विनिर्देशों में भिन्न थे। इसके अतिरिक्त, हमारे द्वितीयक विश्लेषण में, हमने रोगी उपसमूहों का मूल्यांकन किया जो विशेष रूप से उपचार से लाभान्वित हो सकते हैं और गुर्दे के कार्य पर डीएए का कोई प्रभाव नहीं पाया गया। कुल मिलाकर इन निष्कर्षों से पता चलता है कि एचसीवी संक्रमण के लिए डीएए के साथ उपचार से 2- वर्ष की अवधि में गुर्दे की कार्यक्षमता में न तो कोई कमी आती है और न ही सुधार होता है।

पिछले अवलोकन संबंधी अध्ययनों ने डीएए उपचार और ईजीएफआर प्रवृत्तियों के बीच संबंध का अनुमान लगाया था। विशेष रूप से, ड्रेजर एट अल। डीएए आरंभ होने से पहले और बाद में गुर्दे की कार्यप्रणाली में कोई उल्लेखनीय परिवर्तन नहीं हुआ [17]। एक अन्य अध्ययन में, मेडेइरोस एट अल। बेसलाइन वाले रोगियों के एक समूह के बीच सोफोसबुविर-आधारित डीएए रेजिमेंस और ईजीएफआर के बीच कोई संबंध नहीं पाया गयाईजीएफआर<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 मिली/मिनट/1.73एम2 लेकिन बेसलाइन ईजीएफआर वाले लोगों में सुधार की सूचना दी गई<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withसीकेडी स्टेज 3[10]. अंत में, द्विवार्षिक ईजीएफआर माप के साथ एक संभावित अवलोकन अध्ययन में डीएए-उपचारित व्यक्तियों के बीच ईजीएफआर विकास में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया गया, जिन्होंने एसवीआर हासिल किया और नहीं किया [19]। इन सभी अध्ययनों ने डीएए उपचार से पहले और बाद में किडनी के कार्य की तुलना की, इसलिए, वे केवल उन रोगियों का विश्लेषण कर रहे थे जिन्होंने डीएए उपचार प्राप्त किया था। हालांकि यह दृष्टिकोण बेसलाइन भ्रमित करने वाले कारकों को नियंत्रित करने की अनुमति देता है, जिससे मरीज़ अपने स्वयं के नियंत्रण के रूप में कार्य करते हैं, ये अनुमान पक्षपाती हो सकते हैं यदि जिन रोगियों को डीएए उपचार प्राप्त हुआ, उनके गुर्दे का कार्य उन लोगों की तुलना में खराब (या बेहतर) था, जो नहीं करते थे [9, 40, 41] . इसके विपरीत, हमने अपना अध्ययन डीएए उपचार प्राप्त करने के योग्य सभी रोगियों को शामिल करने के लिए डिज़ाइन किया है और हमने संभावित कन्फ़्यूडर के लिए समायोजित किया है। भिन्न अध्ययन डिज़ाइन के बावजूद, हमारे परिणाम न केवल बीच स्पष्ट संबंध की कमी के अनुरूप हैंडीएए के साथ उपचारऔरगुर्दे समारोहसाहित्य में, लेकिन डीएए प्राप्त करने के पात्र सभी रोगियों के लिए भी सामान्यीकृत हैं।

हमारे अध्ययन में महत्वपूर्ण ताकतें हैं। हमने एक उल्लेखनीय एचसीवी परीक्षण और स्क्रीनिंग कार्यक्रम के साथ एक शहरी सुरक्षा नेट अस्पताल से अनुदैर्ध्य डेटा का उपयोग किया, जिसने हमें विविध रोगी आबादी को शामिल करने की अनुमति दी। हमने वास्तविक दुनिया के डेटा के इस समृद्ध स्रोत का कारण अनुमान विधियों के साथ विश्लेषण किया, जो स्पष्ट रूप से समय-भिन्न भ्रम और चयन पूर्वाग्रह के लिए समायोजित किया गया है। समय-समय पर होने वाली गड़बड़ी इस अध्ययन सेटिंग में अंतर्निहित है: ऊंचा लिवर फ़ंक्शन परीक्षण और कुछ सहसंयोजकों की उपस्थिति उपचार की अधिक आवश्यकता का संकेत देती है, और उपचार लिवर फ़ंक्शन में सुधार करता है [12, 13]। चयन पूर्वाग्रह भी मौजूद है, जिससे बेसलाइन पर सीकेडी वाले रोगियों में सामान्य गुर्दे समारोह वाले व्यक्तियों की तुलना में बेसलाइन ईजीएफआर माप अधिक बार होता है [32]। हम गुर्दे की कार्यप्रणाली से जुड़े चरों के लिए समायोजन करके दोनों पद्धतिगत मुद्दों का समाधान करते हैं, जिसमें गुर्दे की निगरानी आवृत्ति के लिए स्पष्ट समायोजन भी शामिल है। बेसलाइन रीनल फ़ंक्शन के अनुसार रोगियों को समूहों में विभाजित करके, हमारा लक्ष्य हमारे परिणामों पर चयन पूर्वाग्रह के प्रभाव को कम करना है। हमारे अध्ययन ने स्पष्ट रूप से अनुमान लगाया कि क्या हुआ होगा यदि सभी रोगियों ने डीएए शुरू किया था बनाम शुरू नहीं किया था, जो डीएए थेरेपी से पहले और बाद में गुर्दे के कार्य की तुलना करने वाले पिछले अध्ययनों से अलग है, लेकिन पूरक है। चूँकि यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (आरसीटी) करना अनैतिक होगा जो कुछ रोगियों को सौंपता हैएचसीवी उपचारऔर अन्य नहीं, हमारा अध्ययन आरसीटी के जितना संभव हो उतना पद्धतिगत रूप से करीब है और, विशेष रूप से, हमें केवल जुड़ाव पर नहीं, बल्कि कार्य-कारण पर टिप्पणी करने में सक्षम बनाता है।

हमारे अध्ययन की भी कई सीमाएँ हैं। सबसे पहले, हमारी विधियाँ किसी भी अवशिष्ट भ्रम की धारणा पर निर्भर करती हैं, फिर भी हमने सभी भ्रमित करने वाली विशेषताओं को नहीं पकड़ा है। हालाँकि, हमने अलग-अलग आधारभूत गुर्दे समारोह और नैदानिक ​​​​और जनसांख्यिकीय विशेषताओं के साथ दो समूहों का अलग-अलग विश्लेषण किया, और, इस प्रकार, संभावना है कि उनके पास अलग-अलग जटिल संरचनाएं भी थीं। हमने दोनों समूहों में शून्य प्रभाव पाया, इसलिए, इसने हमारे निष्कर्षों को मजबूत किया। दूसरा, ईएचआर का पूर्वव्यापी उपयोग त्रुटि के अधीन है: हम मौतें, एचसीवी उपचार, या चूक सकते हैं

अस्पताल प्रणाली के बाहर किए गए प्रयोगशाला माप। तीसरा, हमने डीएए उपचार की शुरुआत का पता लगाने के लिए नुस्खों का इस्तेमाल किया, लेकिन हमारे पास दवा के पालन का कोई रिकॉर्ड नहीं था। एचसीवी-संक्रमित रोगियों के लिए डीएए के लिए उपचार पूरा होने की दर 68% तक कम बताई गई है [11]। हालाँकि, बोस्टन मेडिकल सेंटर में ओवरलैपिंग उप-जनसंख्या में एक हालिया अध्ययन में, ईएचआर प्रिस्क्रिप्शन रिकॉर्ड के साथ चार्ट-समीक्षित डीएए अनुपालन की तुलना करके पाया गया कि केवल 7% व्यक्तियों ने निर्धारित डीएए ने कभी इलाज शुरू नहीं किया [42]। चौथा, हमारे नमूने में अपेक्षाकृत उच्च ईजीएफआर के कारण, हमने 90 मिली/मिनट/1.73m2 की बेसलाइन ईजीएफआर कटऑफ का उपयोग किया। चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण सीकेडी के लिए कटऑफ 60 मिली/मिनट/1.73m2 है, और इसलिए बड़े नमूना आकार और/या अधिक गुर्दे की हानि वाले रोगियों के साथ भविष्य के अध्ययनों को इस शोध को और अधिक कठोर कटऑफ के साथ दोहराया जाना चाहिए [21]। अंत में, अध्ययन अवधि के दौरान संयुक्त राज्य अमेरिका में डीएए उपचार के अनुरूप, डीएए उपचार शुरू करने वाले अधिकांश व्यक्तियों को सोफोस्बू विर-युक्त आहार प्राप्त हुआ। एक बड़े डेटाबेस के साथ एक भविष्य का अध्ययन, शायद चिकित्सा केंद्रों में डेटा एकत्र करके, गुर्दे के कार्य पर विशिष्ट डीएए संयोजनों के प्रभाव को देख सकता है [20]।

इन सीमाओं के बावजूद, हमारे परिणामों का डीएए से उपचारित रोगियों के बीच गुर्दे की निगरानी पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। डीएए के साथ उपचार के बाद गुर्दे की निगरानी की आवृत्ति वही रहनी चाहिए जो गुर्दे की हानि वाले और बिना गुर्दे की हानि वाले लोगों के लिए पहले थी। किडनी रोग: वैश्विक परिणामों में सुधार दिशानिर्देशों के अनुसार, इसका मतलब सामान्य गुर्दे समारोह वाले लोगों के लिए कम से कम वार्षिक ईजीएफआर निगरानी और गंभीरता के आधार पर सीकेडी वाले लोगों के लिए प्रति वर्ष 1 से 4+ बार निगरानी करना है [21]। हमारे अध्ययन से पता चलता है कि डीएए नेफ्रोटॉक्सिक नहीं हो सकता है और एचसीवी क्लीयरेंस गुर्दे के कार्य को बहाल नहीं कर सकता है, लेकिन भविष्य के शोध को इन संबंधों को स्पष्ट करने के लिए काम करना जारी रखना चाहिए। निष्कर्ष में, हमने डेटा के समृद्ध स्रोत के साथ मिलकर एक मजबूत कार्यप्रणाली का उपयोग किया और डीएए का कोई कारणात्मक प्रभाव नहीं पायागुर्दे के कार्य पर उपचार.

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