फुरमान-2021-ऑगमेंटिंग फ्रंटल डोपामाइन टोन ई.पीडीएफ भाग 3

दवा x दशमलव प्रभाव किसी भी अन्य कार्य स्थितियों के लिए सांख्यिकीय महत्व तक नहीं पहुंचे (सीएफ-एस: 0.08 ± 2.9, जेड=0.03; सीएल-एस: 2.49 ± 2.3, जेड =1.08; सीएल-जी: -.33 ± 3.5, जेड =-0.09), हालांकि विशेष रूप से, सीएल-एस के लिए प्रवृत्ति सीएफ-जी (यानी, कैपोन पर अधिक ढलान) के लिए देखी गई प्रवृत्ति के विपरीत थी।

टोलकैपोन एक दवा है जिसे "डोपामाइन डी4 रिसेप्टर विरोधी" कहा जाता है जिसका व्यापक रूप से एडीएचडी, ध्यान घाटे विकार और अवसाद के इलाज के लिए उपयोग किया जाता है। अन्य दवाओं की तुलना में, टोलकैपोन मुख्य रूप से डोपामाइन सिग्नलिंग के संचरण को प्रभावित करके अपना चिकित्सीय प्रभाव डालता है।

हालांकि, टोलकैपोन की भूमिका केवल ऊपर बताई गई बीमारियों के उपचार तक सीमित नहीं है। हाल के वर्षों में, अधिक से अधिक अध्ययनों से पता चला है कि टोलकैपोन में याददाश्त बढ़ाने का भी प्रभाव है। प्रयोगों में, टोलकैपोन लोगों की याददाश्त और सीखने की क्षमता में सुधार करने के लिए पाया गया है, खासकर उन मामलों में जहां याददाश्त और संज्ञानात्मक क्षमताएं प्रभावित होती हैं।

वैज्ञानिकों के शोध के अनुसार, टोलकैपोन का यह स्मृति-बढ़ाने वाला प्रभाव डोपामाइन सिग्नलिंग पर इसके प्रभाव से संबंधित है। डोपामाइन एक महत्वपूर्ण न्यूरोट्रांसमीटर है जो अनुभूति, भावना और इनाम जैसी विभिन्न शारीरिक प्रक्रियाओं से निकटता से संबंधित है। टोलकैपोन डोपामाइन सिग्नलिंग को प्रभावित करता है, जिससे शरीर में जटिल विनियामक प्रभावों की एक श्रृंखला उत्पन्न होती है, जिसमें मस्तिष्क के सीखने और स्मृति कार्यों को बढ़ाना शामिल है।

साथ ही, टोलकैपोन का स्मृति-बढ़ाने वाला प्रभाव भी मानव विकास और विकास के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। समाज और प्रौद्योगिकी के निरंतर विकास के साथ, ज्ञान और सूचना की मात्रा भी दिन-प्रतिदिन बढ़ रही है। लोगों को जटिल और परिवर्तनशील आधुनिक जीवन के अनुकूल होने और उससे निपटने के लिए लगातार नए ज्ञान को सीखने और याद रखने की आवश्यकता है। इस संदर्भ में, टोलकैपोन का स्मृति-बढ़ाने वाला प्रभाव हमें बेहतर तरीके से सीखने और ज्ञान संचय करने में मदद कर सकता है, और हमारी प्रतिस्पर्धात्मकता और अनुकूलनशीलता में सुधार कर सकता है।

आम तौर पर, टोलकैपोन और मेमोरी के बीच का संबंध सकारात्मक है। इस दवा में मेमोरी और सीखने की क्षमता को बढ़ाने का प्रभाव होता है और यह लोगों को ज्ञान और सूचना की बढ़ती मात्रा को बेहतर ढंग से संसाधित करने और सामना करने में मदद कर सकता है, और खुद को बेहतर बना सकता है। शैक्षणिक, कैरियर और जीवन स्तर। बेशक, टोलकैपोन का उपयोग करते समय, आपको इसके आवेदन और दुष्प्रभावों के दायरे को भी पूरी तरह से समझना चाहिए और स्वास्थ्य और सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए व्यक्तिगत प्रबंधन और स्वास्थ्य निगरानी करनी चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांच डेजर्टिकोला मेमोरी में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टांच डेजर्टिकोला न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे कि एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना। ये पदार्थ स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टांच डेजर्टिकोला रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषक तत्व और ऊर्जा मिले, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और धीरज में सुधार हो।

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वास्तव में, कार्य स्थितियों के बीच दवा के प्रभाव (दवा x दशमलव) की सीधे तुलना करने पर, हमने सीएल-एस और सीएफ-जी (8.7±3.05, z=2.73, p=0.008, बोनफेरोनी द्वारा 6 परीक्षणों के लिए समायोजित) के बीच अंतर पाया, लेकिन किसी भी अन्य दो स्थितियों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया। महत्वपूर्ण बात यह है कि ये दो परीक्षण प्रकार कार्यशील मेमोरी लोड पर मेल खाते हैं और केवल चुनिंदा गेटिंग मांगों में भिन्न होते हैं (चैथम एट अल., 2014)।

इस प्रकार, यह तुलना बताती है कि टोलकैपोन का WM में सूचना के रखरखाव और WM से सूचना को चुनिंदा रूप से बाहर निकालने की क्षमता पर विपरीत प्रभाव हो सकता है। इसके अलावा, CF-G स्थिति के लिए इस खोज की विशिष्टता टोलकैपोन के कुछ अन्य, अधिक सामान्य कारक, जैसे मोटर प्रतिक्रिया की गति पर व्यापक प्रभाव के खिलाफ तर्क देती है।

स्थिति के अनुसार दशमलव 2 x औषधि प्रभाव की पश्चात-परीक्षण जांच से ऊपर वर्णित के अनुरूप एक पैटर्न का पता चला: टोलकैपोन ने सीएफ-जी स्थिति में द्विघात प्रवृत्ति के परिमाण को कम कर दिया, लेकिन सीएल-एस स्थिति में इसे बढ़ा दिया। हालांकि दवा ने किसी भी स्थिति में द्विघात प्रवृत्ति को महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला (सीएफ-एस: -1.07 ± 0.72, z=-1.48, पी=0.14; सीएफ-जी: -1.26 ± 0.66, z=-1.91, पी{{20}}.06; सीएल-एस: 0.98 ± 0.60, z=1.64, पी=0.10; सीएल-जी: -0.25 ± 0.81, z=-0.31, पी=0.75), कार्य स्थितियों के बीच प्रत्यक्ष तुलना ने फिर से सीएल-एस और सीएफ-जी (2.24 ± 0.84, z=2.69, p=0.04, बोनफेरोनी 6 परीक्षणों के लिए समायोजित)।

यह निर्धारित करने के लिए कि क्या WM रखरखाव पर महत्वपूर्ण दवा x दशमलव प्रभाव एक अधिक स्थिर अंतर्निहित तंत्रिका प्रक्रिया (यानी सेकंड के बजाय मिनटों या घंटों के क्रम में) के कार्य को दर्शाता है, हमने टोलकैपोन और प्लेसबो पर समान प्रतिभागियों से प्राप्त आराम की स्थिति के आंकड़ों का लाभ उठाया। चूँकि आराम की स्थिति के डेटा में कार्य-विशिष्ट प्रतिक्रिया की तुलना में अंतर्निहित स्थिति को दर्शाने की अधिक संभावना होती है, इसलिए हमने समग्र RT ढलान (यानी, हमारे मॉडल से दवा x दशमलव पैरामीटर) पर ध्यान केंद्रित किया, हालाँकि हमने CF-G स्थिति के लिए RT ढलान के योगात्मक, अधिक स्थिति-विशिष्ट प्रभावों का भी मूल्यांकन किया (विधि देखें)।

पार्श्व ललाट प्रांतस्था में मस्तिष्क के क्षेत्र जो कार्य अमूर्तता के स्तर के प्रति संवेदनशील होते हैं और इस कार्य पर प्रदर्शन से दृढ़ता से जुड़े होते हैं, जिसमें पृष्ठीय प्रीमोटर प्रांतस्था (पीएमडी) और प्री-प्रीमोटर प्रांतस्था (पीपीएमडी) शामिल हैं (बैड्रे और डी'एस्पोसिटो, 2009; बैड्रे एट अल., 2010; चैथम एट अल., 2014), को विश्राम अवस्था कनेक्टिविटी के व्यक्तिगत अंतर विश्लेषण के लिए बीज क्षेत्रों के रूप में उपयोग किया गया था।
उल्लेखनीय रूप से, बाएं पीएमडी और मस्तिष्क के बाकी हिस्सों के बीच कनेक्टिविटी का मूल्यांकन करते समय, हमने कनेक्शन की ताकत में परिवर्तन पाया जो बाएं फ्यूसीफॉर्म कॉर्टेक्स, दाएं इंट्रापैरिएटल सल्कस और दाएं पार्श्व प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स सहित मस्तिष्क क्षेत्रों के भीतर समग्र आरटी ढलान पर टोलकैपोन के प्रभाव की ताकत के साथ सहसंबंधित था (चित्र 3 और तालिका 2)।

हमने leftPMd में भी परिवर्तन पाया<->दाएं फ्यूसीफॉर्म कॉर्टेक्स कनेक्टिविटी जो कि सीएफ-जी व्यवहार में दवा से संबंधित परिवर्तन के साथ अधिक विशिष्ट रूप से सहसंबंधित थी (चित्र 3, दायां पैनल, और तालिका 2)।

हमारे PFC ROI और स्ट्रिएटम के बीच कनेक्टिविटी में कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन विश्लेषण या डेसील2 मापदंडों के साथ तुलनीय विश्लेषण के लिए नहीं पाया गया। ये परिणाम आउटलायर्स द्वारा संचालित नहीं थे; टोलकैपोन-प्रेरित कनेक्टिविटी मूल्यों में वृद्धि, जैसा कि दाएं मध्य इंट्रापैरिएटलसुल्कस (एमआईपीएस; समग्र आरटी ढलान) और दाएं फ्यूसीफॉर्म गाइरस (चित्र 3, नीचे; सीएफ-जी स्थिति के लिए आरटी ढलान) के लिए दिखाया गया है, कनेक्टिविटी मूल्यों की एक विस्तृत श्रृंखला में आरटी ढलान के टोलकैपोन-प्रेरित समतलन के साथ सहसंबंधित है। (तालिका 2 में सूचीबद्ध अन्य महत्वपूर्ण क्षेत्रों के लिए डेटा बहुत समान थे)।

दाएं पीएमडी आरओआई के लिए कोई महत्वपूर्ण संबंध सामने नहीं आया। एक द्वितीयक विश्लेषण में, हमने इस कार्य पर प्रदर्शन से जुड़े एक अधिक पूर्ववर्ती प्रीफ्रंटल क्षेत्र, प्री-पीएमडी (चैथम एट अल., 2014) और मस्तिष्क के बाकी हिस्सों के बीच कनेक्टिविटी में बदलावों का भी मूल्यांकन किया। हमने बाएं प्रीपीएमडी और द्विपक्षीय प्राथमिक सोमैटोमोटर कॉर्टेक्स के बीच कनेक्टिविटी में एक महत्वपूर्ण बदलाव देखा, जिसने समग्र आरटी ढलान पर टोलकैपोन के व्यवहारिक प्रभाव को ट्रैक किया; बाएं पीएसएमसी वोक्सल के एक उपसमूह के साथ कनेक्टिविटी भी सीएफ-जी स्थिति के लिए आरटी ढलान में दवा से संबंधित बदलाव के प्रति संवेदनशील थी (चित्र 4 और तालिका 3)।

ये परिवर्तन आउटलायर्स द्वारा भी संचालित नहीं थे; टोलकैपोन-प्रेरित बाएं प्री-पीएमडी और बाएं प्रीसेंट्रल गाइरस के बीच कनेक्टिविटी मूल्यों में वृद्धि, साथ ही बाएं पूरक मोटर क्षेत्र (एसएमए), कनेक्टिविटी मूल्यों की एक विस्तृत श्रृंखला में टोलकैपोन-प्रेरित समग्र आरटी ढलान के समतलन के साथ सहसंबंधित है। (तालिका 3 में अन्य क्षेत्रों के लिए डेटा बहुत समान थे)। इसके विपरीत, दाएं प्री-पीएमडी के कनेक्टिविटी विश्लेषण में सुपरथ्रेशोल्ड क्षेत्र आउटलायर्स विषयों (डेटा नहीं दिखाया गया) द्वारा संचालित थे और इस प्रकार अप्रकट थे। अंत में, डेसील 2 मापदंडों के लिए कोई महत्वपूर्ण निष्कर्ष नहीं देखा गया।

चर्चा: यहाँ हम अभिसारी साक्ष्य प्रस्तुत करते हैं कि टोलकैपोन गेटिंग पर प्रत्यक्ष प्रभाव के बिना कार्यशील स्मृति रखरखाव में महत्वपूर्ण रूप से सुधार करता है। विशेष रूप से, टोलकैपोन एक कार्य स्थिति में आरटी ढलान को कम करता है जो रखरखाव आवश्यकताओं को अधिकतम करता है और चुनिंदा इनपुट और आउटपुट गेटिंग मांगों (सीएफ-जी) को कम करता है, लेकिन अन्य कार्य स्थितियों पर इसका कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं होता है। इसके अलावा, सीएफ-जी में यह प्रभाव उस स्थिति से काफी अलग है जो आउटपुट गेटिंग (सीएल-एस) पर सबसे अधिक कर लगाती है। विषयों में, जिस हद तक टोलकैपोन समग्र आरटी ढलान को कम करता है (यानी, स्थितियों में ढह गया) सीधे बाएं पीएमडी, उत्तेजना को प्रतिक्रिया से जोड़ने के लिए महत्वपूर्ण एक प्रीफ्रंटल क्षेत्र (बैड्रे और डी'एस्पोसिटो, 2009) और पश्च कॉर्टिकल क्षेत्रों के बीच कनेक्टिविटी में वृद्धि के साथ सहसंबंधित है, जो पहले दृश्य कार्यशील स्मृति कार्य में शामिल थे, जिसमें इंट्रापैरिएटल सल्कस और फ्यूसीफॉर्म कॉर्टेक्स शामिल हैं।

पूरक रूप में, टोलकैपोन जिस हद तक स्थितियों में आरटी ढलान को कम करता है, वह अधिक अमूर्त कार्य प्रतिनिधित्व, बाएं प्री-पीएमडी और द्विपक्षीय प्राथमिक सोमैटोमोटर कॉर्टेक्स सहित मोटर क्षेत्रों के लिए महत्वपूर्ण प्रीफ्रंटल क्षेत्र के बीच कनेक्टिविटी में वृद्धि के साथ सहसंबंधित है। इन कॉर्टिकल क्षेत्रों और स्ट्रिएटम के बीच कार्यात्मक सहसंबंधों में कोई व्यक्तिगत अंतर व्यवहार पर दवा के प्रभावों को महत्वपूर्ण रूप से ट्रैक करने के लिए नहीं पाया गया, जैसा कि गेटिंग फ़ंक्शन प्रभावित होने पर अपेक्षित हो सकता है।

साथ में ये परिणाम इस परिकल्पना को पुष्ट करते हैं कि कॉर्टिकल डोपामाइन गेटिंग प्रक्रियाओं के बजाय वर्किंग मेमोरी मेंटेनेंस को प्राथमिकता देता है, जो वर्किंग मेमोरी फ़ंक्शन के सैद्धांतिक और अनुभवजन्य विवरणों के अनुरूप है (कूल्स और डी'एस्पोसिटो, 2011; डी'एस्पोसिटो और पोस्टल, 2015; फ्रैंक और बैडरे, 2012; फ्रैंक और ओ'रेली, 2006; एम. वांग एट अल., 2004)। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, टोलकैपोन मुख्य रूप से गेटिंग के बजाय मेंटेनेंस की दक्षता में सुधार करता है। हालाँकि, संदर्भ अंतिम (सीएल) स्थितियाँ, जो आउटपुट गेटिंग पर माँगों को प्राथमिकता से बढ़ाती हैं, में एक मेंटेनेंस घटक भी शामिल है और फिर भी दवा का कोई प्रभाव नहीं दिखा। सबसे संभावित स्पष्टीकरण समग्र प्रतिक्रिया समय पर रखरखाव और गेटिंग के सापेक्ष प्रभाव से संबंधित है।

प्लेसीबो पर, अकेले रखरखाव की बढ़ी हुई मांगें, जब गेटिंग की मांग न्यूनतम और स्थिर होती है, प्रतिक्रिया समय को बढ़ाती है (जैसा कि "संदर्भ पहले" स्थितियों, CF-S और CF-G के बीच RT अंतर में देखा गया है; तालिका 1)। हालांकि, मजबूत गेटिंग मांगें, और विशेष रूप से आउटपुट गेटिंग मांगें, प्रतिक्रिया समय में काफी बड़ी वृद्धि करती हैं (चैथम एट अल., 2014): दोनों स्थितियां जिनमें संदर्भ अंतिम रूप से प्रस्तुत किया जाता है (CLS, CL-G) में संदर्भ पहले की स्थितियों की तुलना में काफी लंबा प्रतिक्रिया समय होता है।

इसके अलावा, आउटपुट गेटिंग की दक्षता रखरखाव की सफलता का अनुमान लगाने के लिए उपयोग की जाने वाली मोटर रिपोर्ट को सीधे प्रभावित करती है। इस प्रकार, जबकि सीएल-एस और सीएल-जी में भी अपेक्षाकृत उच्च रखरखाव की आवश्यकताएँ हैं, आउटपुट गेटिंग पर अधिक माँग, विशेष रूप से चयनात्मक (सीएल-एस) स्थिति में, संभवतः टोलकैपोन के रखरखाव पर पड़ने वाले किसी भी प्रभाव को अस्पष्ट करती है। परिणामस्वरूप, टोलकैपोन का प्रभाव केवल सीएफ-जी स्थिति में ही महत्वपूर्ण है। वैकल्पिक रूप से, कॉर्टिकल डोपामाइन टोन में टोलकैपोन-प्रेरित वृद्धि स्ट्रिएटली-मध्यस्थ आउटपुट गेट के कार्य में सक्रिय रूप से हस्तक्षेप कर सकती है। 

इस मामले में, गेट अधिक अकुशलता से काम करेगा, और रखरखाव पर टोलकैपोन के प्रभाव इन स्थितियों में अन्य कार्य हेरफेरों की परवाह किए बिना अप्रभेद्य हो सकते हैं। इस संभावना के अनुरूप, हम CF-G और CL-S स्थितियों पर टोलकैपोन के प्रभावों के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर दिखाते हैं, जो पूर्व में RT ढलान को कम करता है लेकिन बाद में इसे अपेक्षाकृत बढ़ाता है (चित्र 2B और तालिका 1)। उल्लेखनीय रूप से, इस कार्य में, हम संदर्भ के रखरखाव और सामग्री के रखरखाव के बीच दृढ़ता से अंतर नहीं करते हैं। पिछले काम ने प्रदर्शित किया है कि विषय अलग-अलग तंत्रों के माध्यम से कार्यशील स्मृति की सामग्री तक पहुँच सकते हैं, जो संदर्भ को सामग्री से अलग करने का समर्थन करते हैं (गेहरिंग, ब्रिक, जोनाइड्स, एल्बिन, और बैडरे, 2003)।

अतिरिक्त प्रयोगों से पता चला है कि संदर्भ और सामग्री को अपेक्षाकृत स्वतंत्र रूप से एक्सेस किया जा सकता है (लिनारेस और पेलेग्रिना, 2018), या उन्हें एक साथ, समग्र रूप में प्राप्त किया जा सकता है (बियालकोवा और ओबेरॉयर, 2010)। यहाँ, संदर्भ (संख्या) को प्रत्येक परीक्षण में लक्ष्य/गैर-लक्ष्य (अक्षर और/या प्रतीक) के साथ स्पष्ट रूप से प्रस्तुत किया गया है। हमारी तंत्रिका परिकल्पना - कि रखरखाव संचालन कॉर्टेक्स में आधारित हैं - सीधे संदर्भ/सामग्री भेद की बात नहीं करती है। इसी तरह, हमारा काम इस बारे में बात नहीं करता है कि टोलकैपोन रखरखाव के दौरान या समग्र रखरखाव स्थिति के दौरान किसी विशेष उपप्रक्रिया को प्रभावित करता है या नहीं। भविष्य के काम (जैसे कि इन संदर्भ और सामग्री अभ्यावेदन में से प्रत्येक के लिए कॉर्टिकल लोकस निर्धारित करना, या परिकल्पित रखरखाव उपप्रक्रियाओं पर अलग-अलग मांगें रखना) यह पता लगा सकते हैं कि ये कारक किस हद तक तंत्रिका रूप से जुड़े हुए हैं।

इसके अतिरिक्त, पैरामीट्रिक गेटिंग मांगों के साथ संधारित जानकारी के प्रकार में अंतर को पूरक बनाना - उदाहरण के लिए कार्यशील मेमोरी से चुने जाने वाले आइटम की संख्या में परिवर्तनशीलता बढ़ाकर - यह और स्पष्ट करेगा कि विभिन्न कॉर्टिकोस्ट्रिएटल सर्किट कार्यशील मेमोरी फ़ंक्शन का समर्थन कैसे करते हैं। हमारे परिणामों की दूसरी विशिष्टता आरटी वितरण (दशमलव में ढलान) पर बढ़े हुए ललाट डोपामाइन टोन के प्रभाव से संबंधित है, लेकिन औसत आरटी से नहीं। यह देखते हुए कि पार्श्व ललाट कॉर्टेक्स को पश्च संरचनाओं (डी'एस्पोसिटो और पोस्टल, 2015; रोज एट अल।, 2016) के भीतर उत्तेजना प्रतिनिधित्व को बनाए रखने के लिए ऊपर से नीचे नियंत्रण करने के लिए माना जाता है, एक संभावित स्पष्टीकरण इस नियंत्रण की दक्षता से संबंधित है। क्योंकि सभी CF-G परीक्षणों के लिए कार्य की मांग समान है, लेकिन अंतिम दशमलव में RTs पहले दशमलव में RTs से 1.5 गुना अधिक हैं (चित्र 2A), बाहरी कार्य मांगों के अलावा कुछ और विसंगति को स्पष्ट करना चाहिए।

फ्रंटलडोपामाइन टोन में वृद्धि इस टॉप-डाउन संचार की दक्षता को बढ़ा सकती है, परीक्षण के अनुसार टॉप-डाउन नियंत्रण को स्थिर कर सकती है और इस प्रकार उन परीक्षणों के अनुपात को बढ़ा सकती है जिनके लिए नियंत्रण अनुकूलित है। ऐसा तंत्र उन परीक्षणों की आवृत्ति को कम करेगा जिनमें टॉप-डाउन संचार अक्षम है, वितरण के धीमे छोर पर आरटी की संख्या को कम करता है और आरटी ढलान में गिरावट की ओर ले जाता है। अधिक सामान्य रूप से, पिछले काम से पता चलता है कि अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता में कमी को फ्रंटल और डोपामिनर्जिक फ़ंक्शन (मैकडोनाल्ड, ली, और बैकमैन, 2009) दोनों के अनुकूलन से जोड़ा जा सकता है।

विभिन्न एटिओलॉजी के मस्तिष्क घावों वाले रोगियों के एक मौलिक अध्ययन में, स्टुस और उनके सहयोगियों ने प्रदर्शित किया कि पार्श्व ललाट घाव दृश्य आकार चयन कार्य में अंतर-व्यक्तिगत आरटी परिवर्तनशीलता को बढ़ाते हैं (स्टुस, मर्फी, बिन्स, और अलेक्जेंडर, 2003)। मैकडोनाल्ड और उनके सहयोगियों ने बाद में दिखाया कि, संख्या की स्थिति के विरुद्ध संख्या पहचान को खड़ा करने वाले कार्य में, पृष्ठीय पार्श्व प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, पार्श्विका कॉर्टेक्स और पूर्ववर्ती सिंगुलेट कॉर्टेक्स में डी1 रिसेप्टर बंधन में कमी भी असंगत परीक्षणों के लिए अंतर-व्यक्तिगत आरटी परिवर्तनशीलता को बढ़ाने से जुड़ी है (मैकडोनाल्ड, कार्लसन, रीकमैन, न्यबर्ग, और बैकमैन, 2012)।

शायद सबसे सीधे तौर पर, व्यवहार को COMT जीन के कार्य से जोड़ने वाले एक अध्ययन में, स्टेफ़नीस और सहकर्मियों (स्टेफ़नीस एट अल., 2005) ने पाया कि COMTVal158Met बहुरूपता पर अधिक Met लोडिंग वाले विषयों ने निरंतर प्रदर्शन कार्य (CPT) के समान जोड़े संस्करण में कम अंतर-व्यक्तिगत RT परिवर्तनशीलता का प्रदर्शन किया। चूँकि इस बहुरूपता के लिए Met एलील एंजाइम की डोपामाइन मेटाबोलाइज़िंग गतिविधि को कम करता है, इसलिए यह डोपामाइन टोन को बढ़ाने के लिए माना जाता है; इस प्रकार, टोलकैपोन द्वारा COMT अवरोधन से भी अंतर-व्यक्तिगत RT परिवर्तनशीलता को कम करने की भविष्यवाणी की जाएगी, जैसा कि यहाँ देखा गया था।

जैसा कि विश्राम अवस्था कार्यात्मक एमआरआई डेटा द्वारा प्रदर्शित किया गया है, टोलकैपोन का व्यवहारिक प्रभाव, प्रत्येक विषय के लिए मॉडल के समग्र आरटी ढलान पैरामीटर द्वारा अनुक्रमित, नेटवर्क के भीतर कनेक्टिविटी परिवर्तनों में परिलक्षित होता है जो पार्श्व ललाट प्रांतस्था में भिन्न होते हैं। विशेष रूप से, पीएमडी के बीच कार्यात्मक कनेक्टिविटी में दवा से संबंधित परिवर्तन, प्रतिक्रिया के साथ उत्तेजना को जोड़ने में निहित, और बाएं फ्यूसीफॉर्म कॉर्टेक्स, दाएं आईपीएस, और दाएं अवर ललाट गाइरस को समग्र आरटी ढलान में परिवर्तनों के साथ सहसंबंधित किया गया था, जैसे कि कनेक्टिविटी की अधिक वृद्धि ने टोलकैपोन द्वारा आरटी ढलान में अधिक कमी को ट्रैक किया।

फ्यूसीफॉर्म कॉर्टेक्स और IPS का संयोजन अक्सर दृश्य कार्यशील स्मृति कार्यों के संदर्भ में देखा जाता है, जिसमें दृश्य संबद्धता क्षेत्र (जैसे फ्यूसीफॉर्म गाइरस) और फ्रंटोपेरियटल नियंत्रण क्षेत्र (IPS सहित) सह-सक्रिय होते हैं (डी'एस्पोसिटो और पोस्टल, 2015; जू, 2017)। हालांकि सुसंगत, ये निष्कर्ष केवल सुझावात्मक हैं क्योंकि विश्राम अवस्था डेटा के साथ दृश्य कार्यशील स्मृति गतिविधि से सीधा संबंध संभव नहीं है (जैसा कि कार्यशील स्मृति कार्य के कार्य-सक्रिय fMRI के साथ होगा)। इसलिए मस्तिष्क क्षेत्र से संज्ञानात्मक प्रक्रिया तक अनुमान लगाने में सावधानी बरतनी चाहिए (पोल्ड्रैक, 2011)।

फिर भी, ललाट नेटवर्क में डोपामाइन द्वारा प्रेरित परिवर्तन पिछले विश्राम अवस्था डेटा (डांग, ओ'नील, और जगस्ट, 2012; काहंट और टोबलर, 2017; केली एट अल., 2009) में अच्छी तरह से स्थापित किए गए हैं, और हम यहाँ ऐसे परिवर्तनों की कार्यात्मक प्रासंगिकता को जोड़ते हैं। हालाँकि, उनके विशिष्ट कार्य के बावजूद, यह उत्सुक है कि अधिक पूर्ववर्ती प्रीफ्रंटल क्षेत्र, प्री-पीएमडी, के कार्यात्मक संपर्क में डोपामिनर्जिक परिवर्तन में मस्तिष्क के क्षेत्र शामिल हैं जो आमतौर पर मोटर फ़ंक्शन से जुड़े होते हैं - यानी द्विपक्षीय प्राथमिक सोमैटोमोटर कॉर्टेक्स। इसके बजाय, हमारे कार्य की प्रकृति और दवा के देखे गए प्रभाव को देखते हुए, कोई यह उम्मीद कर सकता है कि टोलकैपोन कार्यशील स्मृति रखरखाव का समर्थन करने वालों के साथ अधिक पूर्ववर्ती पार्श्व ललाट क्षेत्र के जुड़ाव को बदल देगा, और इसके मोटर कार्यान्वयन को पूरा करने वालों के साथ अधिक पश्च पार्श्व ललाट क्षेत्र के जुड़ाव को बदल देगा। एक संभावित स्पष्टीकरण कार्य की प्रकृति पर ही आधारित है।

परिस्थितियों में कार्य निष्पादन को अधिक अमूर्त नियंत्रण आवश्यकताओं द्वारा नहीं, बल्कि लोड और गेटिंग मांगों द्वारा अलग किया जाता है। परिणामस्वरूप, कार्यशील स्मृति की मांगें प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक विशेष उत्तेजना (जैसे अक्षर या प्रतीक) पर रखी जाती हैं; अधिक अमूर्त कार्य अभ्यावेदन (जैसे संदर्भ, जैसा कि संख्या द्वारा दर्शाया गया है) पर रखी गई मांगें कार्यों में सुसंगत हैं और केवल इस हद तक आवश्यक हैं कि वे उचित मोटर प्रतिक्रिया की ओर ले जाएं। एक चेतावनी के रूप में, जबकि हमारा प्राथमिक व्यवहार परिणाम दवा, दशमलव और स्थिति के बीच एक अंतःक्रिया से संबंधित है, आराम की स्थिति fMRI डेटा के साथ व्यवहारिक सहसंबंध मुख्य रूप से दवा x दशमलव पैरामीटर द्वारा संचालित थे, जो स्थितियों में ढह गए।

चूँकि विश्राम अवस्था में कार्यात्मक कनेक्टिविटी कार्य-विशिष्ट प्रतिक्रिया की तुलना में अंतर्निहित स्थिति या प्रक्रिया को प्रतिबिंबित करने की अधिक संभावना है, इसलिए समग्र आरटी ढलान पैरामीटर इस प्रक्रिया में परिवर्तनों को बेहतर ढंग से पकड़ सकता है (जैसे कि कार्यशील स्मृति रखरखाव) क्योंकि इसमें सभी कार्य स्थितियों में यह परिवर्तन शामिल है, भले ही व्यवहार परिवर्तन केवल CF-G के लिए महत्व प्राप्त करता है। ऐसा कहने के बाद, हमने विश्राम अवस्था कनेक्टिविटी के अधिक केंद्रित क्षेत्रों की पहचान की जो CF-G स्थिति के लिए विशिष्ट आरटी ढलान प्रभाव के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबंधित हैं, यह सुझाव देते हुए कि स्थिति-विशिष्ट प्रभाव मौजूद हो सकते हैं, हालांकि शायद कम शक्ति के साथ। टोलकैपोन पर और उसके बाहर कार्य प्रदर्शन के दौरान प्राप्त भविष्य के fMRI डेटा कनेक्टिविटी परिवर्तनों की स्थिति-विशिष्ट प्रकृति को संबोधित करने में बेहतर होंगे।

यह देखते हुए कि ये परिणाम कार्यशील स्मृति रखरखाव पर टोलकैपोन के प्रभाव को प्रदर्शित करते हैं, भविष्य के कार्य पूरक दवा हेरफेर पर भी ध्यान केंद्रित कर सकते हैं जो इनपुट और आउटपुट गेटिंग को अधिक मजबूती से प्रभावित करते हैं। जबकि वैश्विक गेट्स के लिए कई तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं जो कार्यशील स्मृति में सभी आइटम (या कोई आइटम नहीं) अपडेट कर सकते हैं, चयनात्मक गेटिंग, चाहे इनपुट या आउटपुट पर हो, स्ट्रिएटल तंत्र (चैथम और बैडरे, 2015) से सबसे अधिक लाभ उठाने के लिए माना जाता है। परिणामस्वरूप, टोलकैपोन के विपरीत, ब्रोमोक्रिप्टिन या कैबरगोलिन जैसे स्ट्रिएटली-एक्टिंग डी2 रिसेप्टर एगोनिस्ट से चयनात्मक इनपुट और आउटपुट गेटिंग को प्रभावित करने की उम्मीद की जाएगी।

अधिक अनुमान के अनुसार, बाएं पीएमडी और बाएं प्री-पीएमडी के साथ कार्यात्मक कनेक्टिविटी में टोलकैपोन-प्रेरित परिवर्तनों को प्रदर्शित करने वाले विभिन्न पश्च क्षेत्र सुझाव देते हैं कि इन दो पार्श्व ललाट क्षेत्रों में से किसी में गतिविधि का विघटन - उदाहरण के लिए ट्रांसक्रैनील चुंबकीय उत्तेजना द्वारा - संज्ञानात्मक नियंत्रण को अलग-अलग रूप से कम कर सकता है, और इस प्रकार कार्य प्रदर्शन। यदि बाएं पीएमडी का टीएमएस कार्य स्मृति रखरखाव को बाधित करता है, उदाहरण के लिए, सीएफ-जी में सटीकता कम होनी चाहिए। दूसरी ओर, यदि बाएं प्री-पीएमडी का टीएमएस मोटर गतिविधि को बाधित करता है, तो सटीकता अपरिवर्तित रहनी चाहिए, जबकि सभी स्थितियों में आरटी में वृद्धि होनी चाहिए। साथ में, कार्यशील स्मृति रखरखाव और गेटिंग को अनुकूलित करने के लिए जिम्मेदार मस्तिष्क नेटवर्क की बेहतर समझ नियंत्रण और रोगी आबादी दोनों में उनकी आंतरायिक हानि को समझने के लिए बेहतर आधार प्रदान कर सकती है। चित्र 1. कार्य ए। इस कार्य में, संख्याएँ प्रत्येक परीक्षण के संदर्भ को परिभाषित करती हैं।

संख्या 1 और 2 संकेत देते हैं कि केवल प्रतीक या अक्षर, क्रमशः, प्रतिक्रिया के लिए प्रासंगिक हैं। ये "चयनित" संदर्भ संख्या 3 द्वारा परिभाषित "वैश्विक" संदर्भ से अलग हैं, जो दर्शाता है कि प्रतीक और अक्षर दोनों प्रतिक्रिया के लिए प्रासंगिक हैं। सभी परीक्षण दो प्रतिक्रिया विकल्पों वाली स्क्रीन के साथ समाप्त होते हैं, जिनमें से एक में सही आइटम (चयनित संदर्भों के लिए) या सही आइटम (वैश्विक संदर्भ के लिए) शामिल हैं। सभी मामलों में, दो प्रतिक्रियाओं में से केवल एक ही सही है, यहाँ चेक मार्क द्वारा इंगित किया गया है। महत्वपूर्ण रूप से, प्रत्येक परीक्षण में तीन उत्तेजनाओं की प्रस्तुति का क्रम भिन्न हो सकता है। जब संदर्भ का प्रतिनिधित्व करने वाली संख्या पहले प्रस्तुत की जाती है (पैनल बी और सी), तो विषय केवल प्रासंगिक आइटम (ओं) के साथ कार्यशील स्मृति को अपडेट कर सकते हैं, जिससे केवल इनपुट गेटिंग पर कर लगता है।

इसके विपरीत, जब संदर्भ को अंतिम रूप से प्रस्तुत किया जाता है, तो विषयों को पहले से ही दोनों ज्ञापनों को कार्यशील स्मृति में गेट किया जाना चाहिए, जिससे स्मृति से प्रासंगिक आउटपुट के चयन पर अधिक मांग होती है और आउटपुट गेटिंग पर अधिक दृढ़ता से कर लगता है। एफ। चार परीक्षण प्रकार आवश्यक रणनीति और एन्कोडेड उत्तेजनाओं की संख्या दोनों में भिन्न हैं। हमारा अनुमान है कि टोलकैपोन का प्रभाव बढ़ी हुई रखरखाव आवश्यकताओं और कम गेटिंग मांगों वाली स्थितियों में सबसे अधिक दिखाई देना चाहिए, यह सुझाव देता है कि व्यवहारिक प्रभाव सीएफ-जी स्थिति (हाइलाइट) में सबसे स्पष्ट रूप से देखे जाने चाहिए। चित्र 2. व्यवहार ए।

दवा की स्थितियों में संकुचित, दशमलव द्वारा विभाजित कच्चे आरटी चार कार्य स्थितियों के लिए ऑफसेट और ढलान दोनों में अंतर प्रदर्शित करते हैं। बी। प्लेसीबो की तुलना में टोलकैपोन पर आरटी ढलान में गिरावट सीएफ-जी के लिए मॉडल-मुक्त डेटा में स्पष्ट है (* पी < 0.05)।चित्र 3. आराम की स्थिति एफएमआरआई परिणाम: बायां पृष्ठीय प्रीमोटर कॉर्टेक्सबाएं पृष्ठीय प्रीमोटर कॉर्टेक्स (एल पीएमडी; हरा क्षेत्र, ऊपरी बाएं चित्र) में बीज और मस्तिष्क में प्रत्येक वॉक्सेल के बीच कनेक्टिविटी की ताकत को कुल आरटी ढलान (बाएं पैनल) या सीएफ-जी स्थिति (दाएं पैनल) के लिए आरटी ढलान पर टोलकैपोन के प्रभाव के विषयवार अनुमान के साथ सहसंबंधित किया गया था। पूर्व विश्लेषण के लिए महत्वपूर्ण क्षेत्र (पी < 0.001, बाद के विश्लेषण के लिए, दायाँ फ्यूसीफॉर्म कॉर्टेक्स पाया गया। दो क्षेत्रों, दायाँ mIPS, और दायाँ फ्यूसीफॉर्म कॉर्टेक्स के लिए डेटा बिंदुओं के प्रतिनिधि प्लॉट दिखाए गए हैं, जो यह दर्शाते हैं कि आउटलेयर इन प्रभावों को संचालित नहीं करते हैं। चित्र 4. आराम-अवस्था fMRI परिणाम: बायाँ प्री-प्रीमोटर कॉर्टेक्सबाएँ प्री-प्रीमोटर कॉर्टेक्स (L pPMd; पीला क्षेत्र, ऊपरी बाएँ चित्र) में बीज और मस्तिष्क में प्रत्येक वॉक्सेल के बीच कनेक्टिविटी की ताकत को समग्र RT ढलान पर टोलकैपोन के प्रभाव के विषय-वार अनुमान के साथ सहसंबंधित किया गया था।

आरटी ढलान (बाएं पैनल) के समग्र प्रभाव के लिए महत्वपूर्ण क्षेत्र (पी < 0.001, संशोधित) में प्रीसेंट्रल और पोस्टसेंट्रल गाइरी पर द्विपक्षीय रूप से विस्तारित क्षेत्र शामिल हैं (प्राथमिक सोमैटोमोटर कॉर्टेक्स, या पीएसएमसी)। एल पीएसएमसी वोक्सल्स के एक उपसमूह को सीएफ-जी स्थिति के लिए आरटी ढलान के साथ सहसंबंधित किया गया था। दो क्षेत्रों, दाएं पीएसएमसी और बाएं पीएसएमसी के लिए डेटा बिंदुओं के प्रतिनिधि प्लॉट दिखाए गए हैं, यह प्रदर्शित करने के लिए कि आउटलेयर इन प्रभावों को संचालित नहीं करते हैं।

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