न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में दवा की पारस्परिक क्रिया और पुनर्प्रयोजन की भूमिका और प्रभाव का आकलन भाग 6

6.5.1.1. मधुमेह रोधी औषधियाँ।

ऐसे प्रमाण बढ़ रहे हैं जो टाइप 2 मधुमेह और पी.डी. के विकास के बीच संबंध दर्शाते हैं। दोनों रोग आयु से संबंधित हैं और समान रोगात्मक तंत्र साझा करते हैं।

मधुमेह एक आम पुरानी बीमारी है। अगर समय रहते रक्त शर्करा का उपचार और नियंत्रण नहीं किया गया तो यह मानव शरीर पर गंभीर प्रभाव डाल सकता है। मधुमेह विभिन्न जटिलताओं के अलावा याददाश्त पर भी प्रतिकूल प्रभाव डाल सकता है। हालाँकि, हम वैज्ञानिक और प्रभावी तरीकों से मधुमेह रोगियों की याददाश्त में भी सुधार कर सकते हैं, जिससे रोगी के जीवन की गुणवत्ता में सुधार हो सकता है।

मधुमेह के रोगी में याददाश्त कम होने का पता चलने के बाद, सबसे पहला कदम तुरंत डॉक्टर से परामर्श लेना और आवश्यक जांच और उपचार करवाना है। रक्त शर्करा को नियंत्रित करना एक पूर्वापेक्षा और सबसे महत्वपूर्ण कदम है। लगातार रक्त शर्करा की जांच करके, अपने रक्त शर्करा की स्थिति को समझकर और उचित आहार योजना और व्यायाम योजना बनाकर, आप रक्त शर्करा के स्तर को प्रभावी ढंग से नियंत्रित कर सकते हैं। इस आधार पर, मधुमेह के कारण याददाश्त पर पड़ने वाले प्रभाव को रोका या कम किया जा सकता है।

इसके अलावा, मध्यम मानसिक व्यायाम भी मधुमेह रोगियों की याददाश्त को प्रभावी ढंग से बेहतर बना सकता है। उदाहरण के लिए, आप अपने मस्तिष्क का व्यायाम करके अपनी संज्ञानात्मक क्षमता और याददाश्त को बेहतर बनाने के लिए कुछ मेमोरी ट्रेनिंग गेम खेल सकते हैं। साथ ही, आप अपने ज्ञान और क्षितिज का विस्तार करने के लिए अधिक पढ़ सकते हैं, फिल्में देख सकते हैं, आदि, जिससे मस्तिष्क के विकास को बढ़ावा मिलता है और याददाश्त में सुधार होता है।

अच्छी जीवनशैली की आदतें भी महत्वपूर्ण हैं। पर्याप्त नींद बनाए रखना और धूम्रपान और शराब के सेवन जैसी हानिकारक आदतों को कम करना, मधुमेह के कारण याददाश्त पर पड़ने वाले प्रभाव को प्रभावी ढंग से कम कर सकता है। दैनिक जीवन में, आप याददाश्त बढ़ाने के लिए कुछ सरल और आसान तरीकों का उपयोग कर सकते हैं, जैसे नोट्स लेना, मेमो का उपयोग करना आदि। ये याददाश्त की समस्याओं को कम करने और जीवन दक्षता में सुधार करने में मदद कर सकते हैं।

संक्षेप में, हालांकि मधुमेह स्मृति पर प्रतिकूल प्रभाव डाल सकता है, फिर भी हम रक्त शर्करा नियंत्रण, मानसिक व्यायाम और अच्छी जीवनशैली के माध्यम से स्मृति में गिरावट को विलंबित कर सकते हैं। मधुमेह एक लाइलाज बीमारी नहीं है। जब तक हम इसे गंभीरता से लेते हैं, सक्रिय रूप से इसका इलाज करते हैं, और उचित देखभाल करते हैं, हम स्मृति समस्याओं को दूर कर सकते हैं और एक स्वस्थ और खुशहाल जीवन जी सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांच डेजर्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टांच डेजर्टिकोला न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे कि एसिटाइलकोलाइन और वृद्धि कारकों के स्तर को बढ़ाना। ये पदार्थ स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टांच डेजर्टिकोला रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषक तत्व और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और धीरज में सुधार हो।

याददाश्त बढ़ाने के लिए सप्लीमेंट्स के बारे में जानें

इंसुलिन प्रतिरोध टाइप 2 मधुमेह के विकास का एक अंतर्निहित कारण है (अथौडा और फोल्टनी, 2016)। इंसुलिन रिसेप्टर्स शरीर की कोशिकाओं के विभिन्न भागों में मौजूद होते हैं, जिनमें मस्तिष्क के कुछ हिस्से जैसे हिप्पोकैम्पस, बेसल गैंग्लियन और सब्सटेंशिया निग्रा (अनगर एट अल., 1991) शामिल हैं।

विभिन्न अध्ययनों से पता चला है कि इंसुलिन न्यूरोनल अस्तित्व और विकास, डोपामिनर्जिक संचरण और सिनेप्स के रखरखाव के विनियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है (गेरोज़िसिस, 2003)।

विभिन्न शोध अध्ययनों ने पीडी के विकास और इंसुलिन सिग्नलिंग के नुकसान के बीच एक संबंध देखा (फोल्टिनी और अथाउडा, 2020)। पीडी के पैथोफिज़ियोलॉजी में इंसुलिन की भूमिका को दर्शाने वाले ये नैदानिक ​​निष्कर्ष खोए हुए इंसुलिन सिग्नलिंग को बहाल करने की मदद से पीडी के प्रबंधन के लिए एक पुन: प्रयोज्य दवा के रूप में एंटीडायबिटिक दवाओं के उपयोग का सुझाव देते हैं।

पीडी के उपचार के लिए विभिन्न मधुमेह विरोधी दवाओं के पुनरुद्देश्यीकरण में विभिन्न साक्ष्य-आधारित अध्ययन प्रकाशित किए गए हैं जिनमें मेटफॉर्मिन, थियाजोलिडाइनडायनस, इंसुलिन, ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड एगोनिस्ट, डिपेप्टिडिल पेप्टिडेज़ 4 अवरोधक, एक्सेनाटाइड आदि शामिल हैं। पाटिल एट अल ने मिथाइल फेनिल 1,2,3, टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन (एमपीटीपी) प्रेरित पीडी चूहों के मॉडल पर मेटफॉर्मिन के प्रभाव का अध्ययन किया।

उन्होंने चूहों को 21 दिनों तक मेटफॉर्मिन 500 मिलीग्राम/किग्रा मौखिक रूप से दिया। अध्ययन के परिणाम मेटफॉर्मिन के एक मजबूत न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव को दर्शाते हैं। यह न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी के साथ-साथ टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज (TH) पॉजिटिव डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के रखरखाव से प्रमाणित होता है।

मेटफॉर्मिन के साथ उपचार के बाद, एमपीटीपी-प्रेरित पार्किंसोनियन चूहों में गतिशीलता और मांसपेशियों की गतिविधि में वृद्धि हुई थी। मेटफॉर्मिन ने मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) में भी उल्लेखनीय वृद्धि दिखाई, जो मेटफॉर्मिन के न्यूरोट्रॉफिक प्रभाव के लिए जिम्मेदार है (पाटिल एट अल., 2014)।

ल्यूएट अल द्वारा मेटफॉर्मिन के साथ किए गए एक अन्य अध्ययन में डोपामिनर्जिक न्यूरोनल सेलडेथ को रोककर एमपीटीपी-प्रेरित पार्किंसोनियन माउस मॉडल पर मेटफॉर्मिन के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव को देखा गया। इस अध्ययन में, चूहों को 3 सप्ताह तक पीने के पानी के साथ 5 मिलीग्राम/एमएल की खुराक में मेटफॉर्मिन दिया गया।

यह देखा गया कि मेटफॉर्मिन ने MPTP-प्रेरित पार्किंसोनियन चूहों के स्ट्रिएटम में डोपामाइन के स्तर में वृद्धि के साथ-साथ मोटर हानि में सुधार किया। मेटफॉर्मिन ने MPTP-प्रेरित पार्किंसोनियन चूहों के पर्याप्त निग्रापर्स कॉम्पैक्ट में TH पॉजिटिव न्यूरॉन्स में उल्लेखनीय सुधार दिखाया। इन परिणामों ने डोपामिनर्जिक न्यूरोनल डिजनरेशन को रोककर मेटफॉर्मिन के सुरक्षात्मक प्रभाव को उजागर किया।

मेटफॉर्मिन ने -सिन्यूक्लिन पॉजिटिव न्यूरोनल कोशिकाओं के स्तर को भी कम किया (47.3%) जो पीडी के विकास के लिए एक महत्वपूर्ण पैरामीटर के रूप में कार्य करता है (लू एट अल., 2016)। वर्तमान में, पौडेल एट अल. ने पीडी पर मेटफॉर्मिन की भूमिका पर एक विस्तृत समीक्षा प्रकाशित की है।

उन्होंने पीडी के प्रबंधन के लिए मेटफॉर्मिन के विभिन्न चल रहे प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययन भी प्रदान किए हैं। यह देखा गया है कि मेटफॉर्मिन में फॉस्फोराइलेशन और -सिनुक्लिन के एकत्रीकरण में कमी, ऑक्सीडेटिव तनाव का क्षीणन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की रोकथाम, एएमपी-काइनेज (एएमपीके) के सक्रियण द्वारा ऑटोफैगी का मॉड्यूलेशन और न्यूरोडीजेनेरेशन और न्यूरोइन्फ्लेमेशन में कमी शामिल है (फोल्टिनी और अथाउडा, 2020)।

टाइप-2 डायबिटीज मेलिटस के रोगियों में पीडी जोखिम पर सल्फोनीलुरेस के साथ मेटफॉर्मिन के प्रभाव के मूल्यांकन के लिए ताइवान की आबादी में नैदानिक ​​​​अध्ययन किए गए थे। अध्ययन के परिणामों से पता चला कि सल्फोनीलुरेस के साथ उपचार की तुलना में मेटफॉर्मिन टाइप-2 डायबिटीज वाले ताइवान के रोगियों में पीडी के जोखिम को कम कर सकता है (वाह्लक्विस्ट एट अल., 2012)।

ये प्रकाशित अध्ययन पीडी के उपचार में न्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंट के रूप में मेटफॉर्मिन की क्षमता को दर्शाते हैं। विभिन्न अध्ययनों से यह देखा गया है कि थियाजोलिडाइनडायनस (टीजेडडी) जैसे कि पियोग्लिटाजोन, रोसिग्लिटाजोन जो पेरॉक्सिसोम प्रोलिफरेटर-एक्टिवेटेड रिसेप्टर- (पीपीएआर-) के उत्प्रेरक हैं, उन्होंने विभिन्न एनडी जैसे कि एडी (लैंड्रेथ एट अल., 2008), सेरेब्रल इस्केमिया (व्हाइट एंड मर्फी, 2010) और पीडी (वांग एट अल., 2017) में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाया है।

टी.जेड.डी. यौगिक मुख्य रूप से पी.पी.ए.आर.ए.आर. रिसेप्टर्स पर कार्य करते हैं, जो मुख्य रूप से वसा ऊतकों में पाए जाते हैं और लिपिड चयापचय के साथ-साथ ग्लूकोज के नियमन में शामिल होते हैं (हौनर, 2002)।

हाल के अध्ययनों ने एस्ट्रोसाइट्स और न्यूरॉन्स में इन रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को दिखाया (वार्डन एट अल., 2016)। ये रिसेप्टर्स माइक्रोग्लिया/मैक्रोफेज पर कार्य करके भड़काऊ साइटोकिन्स के डाउनरेगुलेशन के साथ-साथ भड़काऊ प्रतिक्रिया और सूजन-रोधी-संबंधित जीन अभिव्यक्ति के विनियमन में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं (विलापोल, 2018)।

ब्रीडर्ट एट अल. ने माउस मॉडल में MPTP-प्रेरित पार्किंसंस रोग पर पियोग्लिटाज़ोन की भूमिका का मूल्यांकन किया। MPTP रोगग्रस्त चूहों में सकारात्मक न्यूरॉन्स की हानि की ओर ले जाता है, लेकिन सब्सटेंशिया निग्रा में पियोग्लिटाज़ोन के साथ उपचार के बाद इस हानि को रोका गया है। MPTP-नशे में जानवरों ने पियोग्लिटाज़ोन-उपचारित चूहों की तुलना में स्ट्रिएटम में डोपामाइन और इसके मेटाबोलाइट्स में महत्वपूर्ण कमी दिखाई, जिसमें डाइहाइड्रॉक्सीफेनिलएसेटिक एसिड (DOPAC) और होमोवैनिलिक एसिड (HVA) शामिल हैं।

एमपीटीपी-प्रशासित चूहों में माइक्रोग्लिया की सक्रियता में वृद्धि देखी गई, जिसे मैक्रोफेज एंटीजन (मैक) और सब्सटेंशिया नाइग्रा में प्रेरित नाइट्रिकऑक्साइड सिंथेस (आईएनओएस) द्वारा पूरक किया गया।

पियोग्लिटाज़ोन के साथ उपचार के बाद, मैक-1 अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय कमी आई (ब्रीडर्ट एट अल.,2002)। क्विन एट अल. द्वारा किए गए एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि पियोग्लिटाज़ोन ने पीडी के एमपीटीपीमाउस मॉडल में मोनोमाइन ऑक्सीडेज-बी (एमएओ-बी) निरोधात्मक गतिविधि दिखाई है।

चूहों में MPTP के इंजेक्शन के बाद, स्ट्रिएटल डोपामाइन की महत्वपूर्ण कमी देखी गई, साथ ही TH-इम्यूनोरिएक्टिविटी में कमी आई और साथ ही 1-मिथाइल-4--पाइरिडिनियम (MPPþ) के न्यूरोटॉक्सिक मेटाबोलाइट में भी कमी देखी गई। न्यूरोटॉक्सिक मेटाबोलाइट, MPPþ की सांद्रता में वृद्धि स्ट्रिएटम में MAO-B के अतिसक्रियण के कारण हुई।

20 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक में पियोग्लिटाजोन को प्रतिदिन दो बार मौखिक रूप से देने के बाद एमपीटीपी-नशे में चूहिया में न्यूरोप्रोटेक्शन देखा गया। पियोग्लिटाजोन के कारण एमएओ-बी एंजाइम का अवरोध हुआ, जो एमपीटीपी को उसके विषैले मेटाबोलाइट एमपीपी+ में रूपांतरित करने के लिए जिम्मेदार था (क्विन एट अल., 2008)।

इन प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के विपरीत, चरण-2 मल्टीसेंटर, डबल-ब्लाइंड, रैंडमाइज्ड क्लिनिकल परीक्षणों ने 15 मिलीग्राम/किग्रा और 45 मिलीग्राम/किग्रा (न्यूरोल, 2015) की खुराक पर पियोग्लिटाज़ोन-उपचारित पार्किंसंस रोगियों के लिए प्रतिकूल परिणाम दिखाए। विभिन्न अध्ययनों ने पीडी रोगियों में इंसुलिन के समझौता किए गए सिग्नलिंग को प्रलेखित किया है (मॉरिस एट अल।, 2008)। पीडी के विकास से जुड़ा मुख्य जोखिम कारक उम्र है।

सामान्य उम्र बढ़ने से परिधीय इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग में भी कमी देखी जाती है, लेकिन पीडी के मामले में, इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग में यह कमी सामान्य उम्र बढ़ने की तुलना में अधिक पाई गई। पिछले अध्ययनों में मस्तिष्क में इंसुलिन रिसेप्टर्स के mRNA स्तर में कमी देखी गई है, मुख्य रूप से कॉर्टेक्स, हाइपोथैलेमस और हिप्पोकैम्पस में।

फ़ाइन एट अल. ने चूहे के मॉडल में 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन(6-OHDA) प्रेरित PD पर इंट्रानैसल मानव इंसुलिन (ह्यूमुलिन) के प्रभाव का अध्ययन किया। उन्होंने पाया है कि इंट्रानैसल इंसुलिन ने 3 IU (फ़ाइन एट अल., 2020) की खुराक पर 6-OHDA-प्रेरित चूहे मॉडल में प्रेरित मोटर डिसफंक्शन को कम कर दिया। हाल ही में मरीजों के एक छोटे समूह पर किए गए पायलट, सिंगल-सेंटर, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित क्लिनिकल ट्रायल (NCT02064166) ने PD के प्रबंधन के लिए इंट्रानैसल इंसुलिन की प्रभावकारिता दिखाई।

विषयों को नाश्ते से पहले चार सप्ताह तक प्रतिदिन एक बार इंट्रानैसल मानव इंसुलिन, नोवोलिन आर (नोवो नॉर्डिस्क, डेनमार्क) की 40 IU खुराक दी गई, जिसमें वाया नासे (कुर्वे टेक्नोलॉजीज सिएटल, WA) नामक उपकरण की मदद ली गई। इंट्रानैसल मार्ग से इंसुलिन की प्रशासित खुराक सुरक्षित पाई गई, जिसमें कोई महत्वपूर्ण अध्ययन-संबंधी प्रतिकूल प्रभाव नहीं पाया गया, साथ ही सीरम ग्लूकोज के स्तर में कोई बदलाव नहीं हुआ और कोई हाइपोग्लाइसेमिक घटना नहीं हुई।

इंट्रानैसल इंसुलिन प्राप्त करने वाले रोगी ने बेसलाइन और प्लेसीबो समूहों की तुलना में मौखिक प्रवाह में सुधार दिखाया। होहेन और याहर (HY) स्कोर पर विकलांगता स्कोर में सुधार हुआ जो मोटर कार्यक्षमता और प्रदर्शन के संदर्भ में PD की गंभीरता का प्रतिनिधि है।

इंट्रानैसल इंसुलिन के लिए यूनिफाइड पार्किंसन डिजीज स्केल-मोटर स्कोर (UPDRS) बेसलाइन की तुलना में कम पाया गया। साथ ही, इंट्रानैसल इंसुलिन को अच्छी तरह से सहन किया गया और सुरक्षित पाया गया (नोवाक एट अल., 2019)।

ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड (जीएलपी) एक अंतर्जात रूप से स्रावित होने वाला इन्क्रीटिन हार्मोन है जो मुख्य रूप से ग्लूकोज होमियोस्टेसिस में शामिल होता है और इंसुलिन के समान मार्गों के सक्रियण में भी शामिल होता है (ड्रकर और नॉक, 2006)।

जीएलपी-1 मुख्य रूप से छोटी आंत की एल कोशिकाओं में स्रावित होता है, जबकि इसकी एक छोटी मात्रा एकान्त पथ के नाभिक और पुच्छीय मस्तिष्क स्टेम (मोर्टेंसन एट अल., 2003; गोके एट अल., 1995 €) में होने वाली कोशिका निकायों के तंत्रिका अंत से भी स्रावित होती है। जीएलपी-1 जीएलपी-1 रिसेप्टर (जीएलपी-1आर) के माध्यम से अपनी क्रिया करता है, जो एक 7- ट्रांस्मेम्ब्रेन स्पैनिंग जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर (जीपीसीआर) है (रीमैन और ग्रिबल, 2016)।

अग्नाशयी कोशिकाएं GLP-1R की व्यापक अभिव्यक्ति दर्शाती हैं, जबकि मस्तिष्क में न्यूरॉन्स GLP-1R की चयनात्मक अभिव्यक्ति दिखाते हैं, मुख्य रूप से सेरिबैलम, फ्रंटल कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, हाइपोथैलेमस, सब्सटेंशियोनिग्रा और थैलेमस के साथ-साथ ग्लियाल कोशिकाओं और एस्ट्रोसाइट्स में (अल्वारेज़ एट अल., 2005; ट्रैप और कॉर्क, 2015)। मस्तिष्क में GLP-1 का महत्वपूर्ण कार्य ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करना, न्यूरोनल विकास को उत्तेजित करना और साथ ही एपोप्टोसिस के अवरोध और सूजन वाले मार्गों के मॉड्यूलेशन के साथ प्रसार करना है (होल्शर, 2012 € )।

जीएलपी-1 के रिसेप्टर के माध्यम से डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मुख्य रूप से सेलुलर अस्तित्व के साथ-साथ प्रोपोपोटिक मार्गों के अवरोध के लिए जिम्मेदार है, जिसे पीडी में सक्रिय पाया गया (लिएट अल., 2010ए; ड्रकर, 2003)।

यह अंतर्जात स्रावित जीएलपी-1 सक्रिय रूप से विभाजित और विघटित होकर एक निष्क्रिय मेटाबोलाइट में परिवर्तित हो जाता है, जिसे डाइपेप्टाइडाइल पेप्टिडेज़ IV (DPP-IV) के रूप में जाना जाता है, जो जीएलपी-1आर के विरुद्ध कोई गतिविधि नहीं दिखाता (डेकॉन, 2004)। जीएलपी-1 के इस विघटन ने जीएलपी-1 के एक एनालॉग की खोज की, जो कि एक्सेंडिन-4 नामक एक प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला पेप्टाइड है (होल्ज़ और चेपर्नी, 2003)।

इसे गिला मॉन्स्टर (हेलोडर्मा सस्प्यूडम) नामक विषैली छिपकली की लार से प्राप्त किया गया था (पार्केस एट अल., 2013)। जीएलपी-1 का यह प्राकृतिक एनालॉग परिसंचारी डीडीपी-IV के प्रति प्रतिरोधी पाया गया। तब से, एक्सेंडिन-4 पर आधारित सिंथेटिक एनालॉग विकसित किए गए, जैसे कि एक्सेनाटाइड, डुलाग्लूटाइड, लिराग्लूटाइड, लिक्सिसेनेटाइड और जिन्हें टाइप-2 डायबिटीज मेलिटस के प्रबंधन के लिए लाइसेंस प्राप्त है (नीलसन, 2005; गार्बर, 2012)। जैसा कि पहले चर्चा की गई थी कि पीडी की प्रमुख अधूरी नैदानिक ​​​​आवश्यकताओं में से एक रोग-संशोधित चिकित्सीय विकल्पों की अनुपलब्धता है।

रोग-संशोधित चिकित्सा कुछ और नहीं बल्कि चिकित्सीय विकल्प हैं जिनमें न्यूरोडीजनरेशन दर को कम करने की क्षमता होती है या जो रोग प्रक्रिया को रोकने के लिए जिम्मेदार होते हैं (कालिया एट अल., 2015)।

जीएलपी-1 एनालॉग जैसे कि एक्सैनेटाइड को पीडी के प्रबंधन के लिए एक संभावित रोग-संशोधित चिकित्सीय पाया गया (लैंग और एस्पाय, 2018)। अन्य जीएलपी-1 एगोनिस्ट के साथ एक्सैनेटाइड ने पीडी के विभिन्न पशु मॉडल के खिलाफ आशाजनक चिकित्सीय प्रभावकारिता दिखाई है जिसमें 6-ओएचडीए और लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) (ली एट अल., 2009), 1-मिथाइल-4-फेनिल1,2,3,6-टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन (एमपीटीपी) (हरकावी एट अल., 2008), आदि शामिल हैं।

इन अध्ययनों से पता चला है कि न्यूरोटॉक्सिन के प्रशासन के बाद, डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की लगातार हानि हुई जिसके कारण जानवरों में पीडी का विकास हुआ। व्यवहारिक, रोटारोड, पोलटेस्ट के साथ-साथ एपोमोर्फिन चैलेंज टेस्ट आदि द्वारा इसकी पुष्टि की गई। जीएलपी-1एगोनिस्ट के प्रशासन के बाद पीडी के लक्षणों में उल्लेखनीय रूप से उलटफेर देखा गया।

जीएलपी के अन्य एनालॉग जिन्हें पहले टाइप 1 डायबिटीज मेलिटस के लिए अनुमोदित किया गया था, उनका भी पीडी के प्रबंधन के लिए अध्ययन किया गया है जिसमें लिराग्लूटाइड, लिक्सिसेनेटाइड (लियू एट अल., 2015) और सेमाग्लूटाइड (झांग एट अल., 2018बी) आदि शामिल हैं।

ये GLP-1 एगोनिस्ट पीडी के प्रबंधन के लिए नैदानिक ​​परीक्षणों के अंतर्गत हैं। एक्सेनाटाइड ने यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक ​​परीक्षण (NCT01971242) का चरण 2 पूरा कर लिया है।

यह अध्ययन 62 यादृच्छिक रूप से चुने गए रोगियों पर किया गया था, जहाँ 32 रोगियों को सप्ताह में एक बार 2 मिलीग्राम की खुराक में एक्सेनाटाइड (बायड्यूरॉन) दिया गया, जबकि 30 रोगियों को प्लेसबो दिया गया। इस अध्ययन का प्राथमिक परिणाम मूवमेंट डिसऑर्डर सोसाइटी यूनिफाइडपीडी रेटिंग स्केल (एमडीएस-यूपीडीआरएस) मोटर सबस्केल (भाग 3) में अंतर था।

पीडी रोगियों में एक्सेनाटाइड को अच्छी तरह से सहन किया गया। एक्सेनाटाइड प्राप्त करने वाले रोगियों के ऑफ-मेडिकेशन समूह ने एमडीएस-यूपीडीआरएस स्कोर में 1.0 अंकों का सुधार दिखाया, जबकि प्लेसबो समूह ने 60 सप्ताह के उपचार के बाद एमडीएस-यूपीडीआरएस स्कोर में 2.1 अंकों की गिरावट दिखाई।

एमडीएस-यूपीडीआरएस स्कोर के अलावा, एक्सेनाटाइड-उपचारित और प्लेसीबो समूहों के बीच अन्य मापदंडों में कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा गया (अथाउडा एट अल., 2017)।

6.5.1.2. लौह लक्ष्यीकरण एजेंट.

विभिन्न रिपोर्टों से पता चलता है कि लौह डोपामाइन के ऑक्सीकरण को प्रेरित करता है जो बदले में प्रतिक्रियाशील हाइड्रॉक्सिल रेडिकल्स के साथ डोपामाइन-व्युत्पन्न क्विनोन के संचय के कारण पीडी की प्रगति का कारण बनता है (जियांग एट अल., 2013; एल-अयाने एट अल., 1997)।

एसएनपीसी में आयरन का संचय पीडी के नैदानिक ​​लक्षणों की शुरुआत से पहले हो सकता है। यह संचय और जमाव मुख्य रूप से उम्र बढ़ने से जुड़ा हुआ है (मोचिज़ुकी और यासुदा, 2012)। आयरन की मात्रा को कम करने के उद्देश्य से किए जाने वाले उपचार पीडी में बीमारी की प्रगति को धीमा करने के लिए आशाजनक दृष्टिकोण हैं (मौनसे और टेइसमैन, 2012)।

डिफरल (जियांग एट अल., 2006), डेफेरीप्रोन (सन एट अल., 2018), एपोमोर्फिन (स्टेसी और सिल्वर, 2008), हाइड्रोक्सीक्विनोलिन (मेना एट अल., 2015) सहित कई रासायनिक आयरन केलेटर्स को पहले से ही विभिन्न रोग स्थितियों के लिए अनुमोदित किया गया है और पीडी (जियांग एट अल., 2006; कौर एट अल., 2003; मोरो एट अल., 2018) के लिए आशाजनक चिकित्सीय विकल्प भी दिखाए गए हैं।

पीडी रोगियों में डेफेरिप्रोन के यादृच्छिक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक ​​परीक्षण ने दवा की सुरक्षा, चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (एमआरआई) की मदद से मस्तिष्क में लौह सामग्री में परिवर्तन और यूपीडीआरएस स्कोर के संबंध में पीडी की नैदानिक ​​स्थिति का मूल्यांकन किया। अध्ययन के परिणामों से पता चला कि डेफेरिप्रोन सुरक्षित था और मस्तिष्क के विशिष्ट क्षेत्रों में लौह सामग्री को कम कर सकता है (मार्टिन-बास्टिडा एट अल।, 2017)।

आयरन केलेशन कई अनसुलझे मुद्दों से जुड़ा है, जिसमें दवा की खुराक, किसी विशिष्ट लक्ष्य की कमी और रोगी के नामांकन के लिए रोग के चरणों का चयन शामिल है। पीडी रोग संशोधन पर आयरन केलेशन थेरेपी की प्रभावकारिता के बारे में भी एक सवाल बना हुआ है (एल्कोज़ी एट अल., 2019)।

6.5.1.3. माइटोकॉन्ड्रियल तनाव मार्ग लक्ष्यीकरण एजेंट।

माइटोकॉन्ड्रिया एक कोशिका के महत्वपूर्ण अंग का प्रतिनिधित्व करता है जो रेडॉक्स होमियोस्टेसिस (यिन एट अल., 2014) के साथ-साथ ऊर्जा चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह बताया गया है कि छिटपुट और पारिवारिक पीडी (ट्विग और शिरिहाई, 2011) के पैथोफिज़ियोलॉजी में माइटोकॉन्ड्रिया के अत्यधिक क्षरण की भागीदारी है। माइटोकॉन्ड्रियल तनाव मार्गों को लक्षित करने वाली दवाएं पीडी में आशाजनक चिकित्सीय विकल्प हैं।

इनोसिन एक प्यूरीन न्यूक्लियोसाइड है जिसने एन्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंट के रूप में एक आशाजनक भूमिका दिखाई है। यह एक एंटी-इंफ्लेमेटरी एजेंट के रूप में कार्य करता है जिससे न्यूरॉन्स में सुरक्षात्मक क्रिया होती है। इनोसिन मेटाबोलाइट, यूरेट एक एंटीऑक्सीडेंट के रूप में कार्य करता है, और सीरम में यूरेट के उच्च स्तर वाले व्यक्तियों में पीडी का जोखिम कम होता है।

पीडी के विभिन्न पशु मॉडल जैसे एमपीटीपी (निशिकावा एट अल., 2017), रोटेनोन (एल-शामरका एट अल., 2020) में, इनोसिन ने एक आशाजनक एंटी-पार्किंसोनियन प्रभाव दिखाया है। इन परिणामों ने पीडी के प्रबंधन के लिए इनोसिन के नैदानिक ​​​​अध्ययनों की शुरुआत को प्रेरित किया है। श्योर-पीडी में, पीडी रोगियों के शुरुआती चरण में इनोसिन, सुरक्षा, सहनीयता और इनोसिन की यूरेट बढ़ाने की क्षमता का एक खुराक-सीमा, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण (एनसीटी00833690) का मूल्यांकन किया गया था।

कुल 164 रोगियों ने भाग लिया, जिनमें से 75 रोगी पात्रता मानदंड को पूरा करते थे। रोगियों को प्लेसबो, इनोसिन के आधार पर 1:1:1 अनुपात समूहों में यादृच्छिक रूप से विभाजित किया गया था, जिसमें सीरम में यूरेट के हल्के स्तर को बढ़ाने के लिए खुराक निर्धारित की गई थी (6.1-7.0 मिलीग्राम/डीएल तक), और इनोसिन की खुराक सीरम में यूरेट के मध्यम स्तर को बढ़ाने के लिए (7.1-8.0 मिलीग्राम/डीएल तक) 25 महीनों के लिए निर्धारित की गई थी।

इनोसिन थेरेपी को पीडी रोगियों में सुरक्षित और अच्छी तरह से सहन किया गया, हालांकि तीन रोगियों में लक्षणात्मक नेफ्रोलिथियासिस दिखा। इनोसिन की खुराक में वृद्धि के साथ सीरम और मस्तिष्कमेरु द्रव में यूरेट का स्तर बढ़ा हुआ पाया गया (श्वार्जस्चिल्ड एट अल., 2014)। जापान में इनोसिन का एक और गैर-यादृच्छिक, एकल-केंद्र, ओपन-लेबल नैदानिक ​​परीक्षण किया गया।

इस परीक्षण में, उन्होंने 10 एशियाई पीडी रोगियों को नामांकित किया और अध्ययन का उद्देश्य इनोसिन की सुरक्षा और प्रभावकारिता का आकलन करना था। इनोसिन की खुराक को सीरम यूरेट के स्तर को 6.0–8.0 मिलीग्राम/डीएल की सीमा में बनाए रखने के लिए समायोजित किया गया था।

इस अध्ययन में इनोसिन को सुरक्षित और अच्छी तरह से सहन करने योग्य पाया गया और रोगियों में कोई भी समस्याजनक प्रतिकूल प्रभाव नहीं दिखा। इस अध्ययन में, भाग लेने वाले सभी रोगियों में रोग की प्रगति नहीं देखी गई। इन अध्ययनों के परिणाम संतोषजनक पाए गए लेकिन एकमात्र सीमा एक विशिष्ट क्षेत्र को लक्षित करने वाली एक छोटी रोगी आबादी थी (इवाकी एट अल., 2017)।

चरण 3 (SURE-PD 3), एक बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षण (NCT02642393) 298 PD रोगियों पर आयोजित किया गया था और हाल ही में पूरा हुआ। इस अध्ययन में, 500 मिलीग्राम इनोसिन युक्त कैप्सूल उपचार समूहों को मौखिक रूप से दिए गए थे जबकि लैक्टोज युक्त कैप्सूल प्लेसीबो समूह को 24 महीनों के लिए दिन में तीन बार दिए गए थे।

इनोसिन की खुराक को 7.1-8.0 mg/dL की सीमा में सीरम यूरेट स्तर प्राप्त करने के लिए आगे बढ़ाया गया। अध्ययन का प्राथमिक परिणाम डोपामिनर्जिक थेरेपी की शुरुआत के बाद 24 महीनों में एमडीएस-यूपीडीआरएस I-III कुल स्कोर में परिवर्तन की दर का अनुमान था।

For more information:1950477648nn@gmail.com