मल्टीपल स्केलेरोसिस में थकान का इतिहास ग्रे मैटर एट्रोफी के साथ जुड़ा हुआ है

2Mallinckrodt इंस्टीट्यूट ऑफ रेडियोलॉजी, वाशिंगटन यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, सेंट लुइस, मिसौरी, यूएसए।

3पार्टनर्स मल्टीपल स्केलेरोसिस सेंटर, न्यूरोलॉजी विभाग, ब्रिघम और महिला अस्पताल, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल, बोस्टन, एमए, यूएसए।

4बायोस्टैटिस्टिक्स सेंटर, मैसाचुसेट्स जनरल हॉस्पिटल, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल, बोस्टन, मैसाचुसेट्स, यूएसए।

5Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für psychiatri und Medizinische Klinik mS साइकोसोमैटिक, बर्लिन, जर्मनी। 6इंस्टिट्यूट फर न्यूरोइम्यूनोलोजी और मल्टीपल स्केलेरोज़ (आईएनआईएमएस), यूनिवर्सिटैट्सक्लिनिकम हैम्बर्ग-एपपॉर्फ, हैम्बर्ग, जर्मनी। मिक्लोस पलोटाई और आरिया नाज़ेरी ने समान रूप से योगदान दिया। सामग्री के लिए पत्राचार और अनुरोधों को सीआरजीजी को संबोधित किया जाना चाहिए

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सिस्टैंच बिएनफेट्स

परिचय

थकानमल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस) 1 में सबसे अक्षम लक्षणों में से एक है और रोग की प्रगति 2 से जुड़ा है। थकान के विकास में भूमिका निभाने के लिए तंत्रिका, प्रतिरक्षा, अंतःस्रावी और चयापचय तंत्र सभी को प्रस्तावित किया गया है। न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों ने 1,3-13 एमएस रोगियों में मस्तिष्क क्षति के साथ थकान को जोड़ा है, लेकिन शारीरिक पैटर्न अध्ययनों के बीच सुसंगत नहीं थे, और कुछ अध्ययन 14-18 में एक संरचनात्मक संघ नहीं दिखा सके। एक पिछले अध्ययन ने सुझाव दिया कि थकान समय के साथ अत्यधिक परिवर्तनशील है: एमएस के 54 प्रतिशत रोगियों में "के बीच उतार-चढ़ाव होता है"मांदा" या "गैर थका हुआ"राज्य, 27 प्रतिशत लगातार थे"मांदा" और 19 प्रतिशत लगातार 2 वर्षों के दौरान "गैर-थकान" थे, जिसके दौरान हर 6 महीने में थकान का आकलन किया गया था। इसलिए, एक एकल मूल्यांकन रोगी को "थका हुआ" या "गैर थका हुआ"समूह। पिछले एमआरआई अध्ययनों की एक सीमा समय के साथ थकान के उतार-चढ़ाव के लिए लेखांकन की कमी रही है, जो उनके परिणामों के बीच विसंगतियों की व्याख्या कर सकती है। हम परिकल्पना करते हैं कि लगातार थकान का रोगजनन उतार-चढ़ाव से भिन्न होता हैथकान: वर्षों से लगातार थकान अपरिवर्तनीय न्यूरोडीजेनेरेशन के कारण होने की अधिक संभावना है, जबकि उतार-चढ़ाव वाली थकान प्रतिवर्ती पैथोबायोलॉजिकल परिवर्तनों (जैसे भड़काऊ साइटोकिन और हार्मोन के स्तर) को प्रभावित कर सकती है। इसलिए, हमने 14 वर्षों तक अनुदैर्ध्य थकान आकलन पर विचार करते हुए निम्नलिखित तीन रोगी समूहों को परिभाषित किया: हाल के दो वर्षों में कभी भी थका हुआ (एनएफ), निरंतर थकान (एसएफ), और प्रतिवर्ती थकान (आरएफ) (वर्तमान में नहीं) रिपोर्टिंगथकान, लेकिन अतीत में किया था)। हमने अनुमान लगाया कि एसएफ रोगी आरएफ और एनएफ रोगियों की तुलना में अधिक स्पष्ट ग्रे मैटर (जीएम) क्षति दिखाएंगे। चूंकि अवसाद एक सामान्य सहरुग्णता 1 है, इसलिए हमने अवसाद और दवाओं के प्रभावों की भी जांच की, जो थकान और जीएम क्षति के बीच संबंधों पर थकान और/या अवसाद के कथित स्तर को प्रभावित कर सकते हैं।

परिणाम

आयु, लिंग, रोग अवधि, ईडीएसएस और एमएफआईएस मूल्यांकन और एमआरआई स्कैन (तालिका 1) के बीच के समय में एसएफ, आरएफ और एनएफ समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। सबसे हाल के माप में, एसएफ रोगियों ने काफी अधिक कुल और सबस्केल एमएफआईएस स्कोर (पी .) दिखाया<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

शरीर सौष्ठव

कुल मस्तिष्क WMLL SF बनाम RF और NF रोगियों (p=0.018) में काफी अधिक था, लेकिन RF और NF रोगियों (तालिका 1) के बीच कोई अंतर नहीं था। आयु, लिंग, रोग की अवधि और ईडीएसएस के लिए समायोजित वीबीएम विश्लेषण ने एसएफ में दोनों पक्षों पर सबकोर्टिकल संरचनाओं (कॉडेट, पुटामेन, थैलेमस, एमिग्डाला और हिप्पोकैम्पस) के साथ-साथ सभी चार मस्तिष्क लोब और इंसुला को शामिल करते हुए कई कॉर्टिकल क्षेत्रों में काफी कम मात्रा दिखाई। एनएफ रोगियों (छवि 1 और तालिका 2) की तुलना में। आरएफ और एनएफ रोगियों के बीच तुलना ने केवल द्विपक्षीय ललाट कॉर्टिकल क्षेत्रों (छवि 2 और तालिका 2) में संकेत (यानी, कम जीएम मात्रा) दिखाया। हमें एसएफ और आरएफ रोगियों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं मिला। एसएफ रोगियों ने 33 जीएम क्षेत्रों (29 द्विपक्षीय) में शोष दिखाया, जबकि आरएफ रोगियों ने 4 जीएम क्षेत्रों (4 द्विपक्षीय) में 7 जीएम क्षेत्रों (5 द्विपक्षीय) (तालिका 2) में महत्वपूर्ण शोष दिखाया। SF बनाम NF कंट्रास्ट में महत्वपूर्ण रूप से भिन्न GM स्वरों की कुल संख्या RF बनाम NF कंट्रास्ट (तालिका 2) की तुलना में लगभग 3- गुना अधिक थी। बोनफेरोनी सुधार के परिणामस्वरूप एसएफ बनाम एनएफ कंट्रास्ट में महत्वपूर्ण रूप से भिन्न जीएम स्वरों की कुल संख्या में 35 प्रतिशत की कमी हुई, साथ ही उम्र, यौन रोग की अवधि और ईडीएसएस को नियंत्रित करते समय आरएफ बनाम एनएफ कंट्रास्ट में 89 प्रतिशत की कमी हुई। अवसाद का एक प्रमुख नकारात्मक प्रभाव एसएफ बनाम एनएफ में अनुमस्तिष्क प्रांतस्था में और आरएफ बनाम एनएफ विरोधाभासों में द्विपक्षीय रूप से देखा गया था, जो बोनफेरोनी सुधार (सप्लीमेंट्री अंजीर 1 और 2) से नहीं बचा था। यह ध्यान देने योग्य है, परिणाम की सीमा और शारीरिक सुसंगतता को देखते हुए (सप्लीमेंट्री अंजीर 1 और 2)।

आकृति 1।कभी थके हुए (एनएफ) एमएस रोगियों की तुलना में एमएस रोगियों में निरंतर थकान (एसएफ) के साथ आईसीबीएम 152 टेम्पलेट पर महत्वपूर्ण शोष के साथ समूहों का स्थानिक वितरण। उम्र, लिंग, बीमारी की अवधि और विस्तारित विकलांगता स्थिति स्केल (ईडीएसएस) स्कोर (शीर्ष), और सेंटर फॉर एपिडेमियोलॉजिकल स्टडीज - डिप्रेशन स्कोर (सीईएस-डी) (मध्य), साथ ही दवा (नीचे) के लिए एक सुधार किया गया था। . (लाल लेबल=पारिवारिक त्रुटि प्लस बोनफेरोनी-संशोधित p मान<>

तालिका 2।उम्र, लिंग, बीमारी की अवधि, ईडीएसएस ± सीईएसडी ± दवा (एफडब्ल्यूई प्लस बोनफेरोनी सही पी) के लिए नियंत्रण करते समय एसएफ बनाम एनएफ रोगियों के साथ-साथ आरएफ बनाम एनएफ रोगियों में महत्वपूर्ण मात्रा में कमी के साथ मस्तिष्क जीएम क्षेत्र<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

बहस

एमएस से संबंधित थकान के एक न्यूरोजेनिक घटक को पिछले 13 अध्ययनों में से 10 द्वारा निष्पक्ष छवि विश्लेषणों का उपयोग करके समर्थित किया गया है, जैसे कि स्वर-, टेंसर-, या स्वचालित विभाजन-आधारित तकनीक 4-13। कुल मिलाकर, हमारे वीबीएम परिणाम एमएस रोगियों में न्यूरोडीजेनेरेशन और थकान के बीच सहयोग का समर्थन करते हैं। पिछले अध्ययनों ने एकल समय-बिंदु थकान मूल्यांकन के आधार पर रोगियों को "थका हुआ" या "गैर-थकान" समूहों में वर्गीकृत किया, और उनके परिणामों ने क्षेत्रीय शोष पैटर्न में विविधता को संभावित रूप से थकान के लिए प्रासंगिक दिखाया। हमारे अध्ययन डिजाइन ने समूह असाइनमेंट की मजबूती में सुधार के लिए थकान के कई अनुदैर्ध्य आकलन का उपयोग किया। ऐतिहासिक थकान स्कोर के अनुसार रोगियों का स्तरीकरण थकान के पैथोफिज़ियोलॉजी में शामिल विभिन्न तंत्रों पर सूचित कर सकता है। चूंकि भड़काऊ साइटोकिन्स, हार्मोन या चयापचय कारक आरएफ को प्रेरित करने की संभावना रखते हैं, जबकि न्यूरोडीजेनेरेशन एसएफ का कारण बन सकता है, हमें उम्मीद थी कि एसएफ रोगी आरएफ और एनएफ रोगियों की तुलना में अधिक स्पष्ट जीएम क्षति दिखाएंगे। हमारे परिणामों से पता चला है कि एसएफ और आरएफ दोनों जीएम क्षेत्रों में न्यूरोडीजेनेरेशन से जुड़े थे, जिन्हें पिछले अध्ययनों से थकान के साथ जोड़ा जाता है, स्वतंत्र रूप से उम्र, लिंग, रोग की अवधि, ईडीएसएस, सीईएस-डी और दवा से। एनएफ रोगियों की तुलना में, आरएफ रोगियों की तुलना में एसएफ में काफी भिन्न जीएम स्वरों की कुल संख्या बीस गुना अधिक थी, लेकिन आरएफ रोगियों के साथ एसएफ की प्रत्यक्ष तुलना में कोई महत्वपूर्ण स्वर-वार अंतर नहीं दिखा। RF और NF रोगियों की तुलना में WM परिवर्तन (मस्तिष्क WMLL द्वारा मापा गया) SF में काफी अधिक स्पष्ट थे, और RF बनाम NF रोगियों में उच्च WMLL के लिए एक प्रवृत्ति थी। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि आरएफ में वही न्यूरोनल सर्किटरी प्रभावित होते हैं जैसे एसएफ रोगियों में, हालांकि पूर्व में कुछ हद तक।

शरीर सौष्ठव

थकान के पिछले कई संरचनात्मक एमआरआई अध्ययनों ने एमएस में WM घावों के साथ थकान के संबंध की जांच की। हालांकि, इनमें से केवल कुछ अध्ययनों में थकान और कुल मस्तिष्क WMLL4,20,21, या क्षेत्रीय मस्तिष्क WMLL के ललाट8,22, टेम्पोरल8, पार्श्विका, आंतरिक कैप्सुलर और पेरिवेंट्रिकुलर क्षेत्रों के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध पाया गया, जबकि अन्य अध्ययनों में एक समान दृष्टिकोण का उपयोग किया गया। ऐसा करने में विफल16-18। हमारे परिणाम इस धारणा का समर्थन करते हैं कि जीएम और डब्ल्यूएम क्षति दोनों एमएस में थकान के विकास में भूमिका निभाते हैं। चौधरी और बेहान ने कॉर्टिकल-स्ट्राइटल-थैलेमिक लूप23 के गैर-मोटर फ़ंक्शन की विफलता के साथ "केंद्रीय थकान" को जोड़ा। इस परिकल्पना को MS1,3 में कई न्यूरोइमेजिंग अध्ययनों द्वारा समर्थित किया गया है। प्रसार टेंसर एमआरआई अध्ययन 9,24 और एमएस घावों के स्थानीयकरण की जांच करने वाले अन्य एमआरआई अध्ययनों के अनुसार, अस्थायी, पार्श्विका और पश्चकपाल कनेक्शन सहित अन्य नेटवर्क भी थकान के विकास में भूमिका निभा सकते हैं। हमने पिछले काम में वर्णित जीएम शोष के शारीरिक पैटर्न को मजबूती से दोहराया। हमारे निष्कर्ष इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि उपरोक्त सभी नेटवर्क, जिनमें लिम्बिक (ललाट-कक्षीय और सिंगुलेट कॉर्टिस), प्राथमिक संवेदी-मोटर (पूर्व और पश्च-मध्य ग्यारी), सहयोगी (ललाट, लौकिक, पार्श्विका, द्वीपीय और पश्चकपाल) शामिल हैं। एमएस में थकान के विकास में कॉर्टिकल और सबकोर्टिकल क्षेत्र (स्ट्रिएटम, थैलेमस, एमिग्डाला) की भूमिका हो सकती है। इसके अलावा, हमारा अध्ययन एमएस में थकान और हिप्पोकैम्पस शोष के बीच संबंध की रिपोर्ट करने वाला पहला व्यक्ति है। प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स-हिप्पोकैम्पस सर्किट न केवल स्मृति, ध्यान और निर्णय लेने में एक भूमिका निभाता है, जो संज्ञानात्मक थकान के प्रमुख घटक हैं, बल्कि इनाम तंत्र में भी शामिल हैं 25,26 थकान के प्रयास-इनाम असंतुलन सिद्धांत के लिए समर्थन प्रदान करते हैं। थकान और अवसाद के स्कोर हमारे कोहोर्ट में अत्यधिक सहसंबद्ध थे, जो पिछले fndings के अनुरूप थे। यह ध्यान देने योग्य है कि आरएफ और एनएफ समूहों की तुलना में सीईएस-डी के सभी सबस्केल स्कोर एसएफ में अधिक थे।

इसलिए, हम सीईएस-डी और एमएफआईएस दोनों प्रश्नावली में दैहिक लक्षणों से संबंधित प्रश्नों की उपस्थिति में ओवरलैप के लिए सीईएस-डी और एमएफआईएस के बीच संबंध को नहीं मानते हैं। हमारे परिणाम इस बात का समर्थन करते हैं कि थके हुए रोगियों में अवसाद एक महत्वपूर्ण सह-रुग्णता है और यह सुझाव दे सकता है कि साझा मार्गों को नुकसान पहुंचाकर थकान और अवसाद की मध्यस्थता की जा सकती है। उपर्युक्त अध्ययनों ने विभिन्न प्रश्नावली का उपयोग करके अवसाद का आकलन किया। नौ अध्ययनों ने उच्च अवसाद स्कोर 4,6–9,15,28 या सहवर्ती चिकित्सा के साथ एंटी-डिप्रेसेंट13 या मनोरोग विकारों के इतिहास के आधार पर रोगियों को बाहर रखा। एक अध्ययन ने केवल थकान, केवल अवसाद वाले रोगियों की तुलना की, और दोनों ने अवसाद के लिए कोई सुधार नहीं किया। मस्तिष्क क्षति और थकान के बीच संबंध के संदर्भ में अवसाद के संभावित जटिल प्रभाव की जांच पिछले 2 अध्ययनों द्वारा की गई थी। एक ने अवसाद और EDSS11 को नियंत्रित करते समय दुम के साथ थकान का एक महत्वपूर्ण संबंध दिखाया, जबकि दूसरे अध्ययन में अवसाद के लिए लेखांकन करते समय थकान से संबंधित कोई महत्वपूर्ण जीएम शोष नहीं पाया गया। हमारे स्वर-आधारित एमआरआई विश्लेषणों से पता चला है कि कई ललाट, लौकिक, पार्श्विका, पश्चकपाल और गहरे जीएम क्षेत्रों में अवसाद का महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। एसएफ बनाम एनएफ कंट्रास्ट में, द्विपक्षीय सुपीरियर, मध्य, अवर ललाट ग्यारी, प्री और पोस्टसेंट्रल ग्यारी, एंबुलेस, और राइट लेटरल ओसीसीपिटल कॉर्टेक्स, सुपरमार्जिनल और कोणीय ग्यारी (तालिका 2 और अंजीर) में अवसाद का एक महत्वपूर्ण सकारात्मक भ्रमित प्रभाव देखा गया। 1))। आरएफ बनाम एनएफ कंट्रास्ट में, थैलेमस (तालिका 2 और चित्र 2) में अवसाद का एक नकारात्मक भ्रमित प्रभाव देखा गया था। हमारे परिणाम बताते हैं कि इन क्षेत्रों को नुकसान एमएस रोगियों में थकान और अवसाद के सह-रुग्ण विकास में भूमिका निभा सकता है। हमने अनुमस्तिष्क प्रांतस्था पर एक नकारात्मक भ्रमित प्रभाव देखा। यह फंडिंग बोनफेरोनी सुधार से नहीं बच पाई, लेकिन, स्वरों के परिणामी क्लस्टर की सीमा और अनुमस्तिष्क प्रांतस्था के एक बड़े हिस्से को रेखांकित करने वाली इसकी हड़ताली शारीरिक रचना को देखते हुए, भविष्य के अध्ययनों में और ध्यान देने की आवश्यकता है। थकान-रोधी, अवसाद-रोधी और/या चिंताजनक उपचारों की उपस्थिति/अनुपस्थिति ने भी एसएफ में और कुछ हद तक, आरएफ रोगियों में एक महत्वपूर्ण सकारात्मक भ्रमित प्रभाव दिखाया। एसएफ बनाम एनएफ कंट्रास्ट में कॉडेट और पुटामेन में सबसे प्रमुख सकारात्मक भ्रमित प्रभाव देखा गया। हमारे परिणाम बताते हैं कि औषधीय उपचार एमएस से संबंधित थकान का एक महत्वपूर्ण कन्फ्यूडर है।

यह अवलोकन भविष्य के अध्ययनों का मार्ग प्रशस्त कर सकता है जिसका उद्देश्य एमएस में थकान-विरोधी उपचार प्रतिक्रिया के साथ वैश्विक या स्थानीय (यानी, जीएम क्षेत्र या डब्ल्यूएम ट्रैक्ट-विशिष्ट) मस्तिष्क क्षति के संबंध की जांच करना है। यह अनुमान लगाया गया है कि रिकिटेली एट अल.7 के निष्कर्षों के आधार पर थके हुए एमएस रोगियों में पार्श्वकरण मौजूद हो सकता है, जिन्होंने बाएं प्रीसेंट्रल गाइरस और सेंट्रल सल्कस में थकान और शोष के बीच संबंध का प्रदर्शन किया। हालाँकि, हमारे अधिकांश निष्कर्ष द्विपक्षीय थे, जिनमें प्री-सेंट्रल ग्यारी (तालिका 2) शामिल है। पिछले कई अध्ययनों ने द्विपक्षीय और एकतरफा दोनों तरह के fndings4–13 को दिखाया, लेकिन एकतरफा लोगों को लगातार पुन: पेश नहीं किया गया, जिससे एमएस में थकान के पार्श्वकरण के बारे में कोई स्पष्ट सबूत नहीं मिला। वास्तव में, एसएफ और आरएफ रोगियों के बीच जीएम शोष की सीमा और वितरण में देखा गया असंतुलन (यानी, 33 जीएम क्षेत्रों में से 29 ने एसएफ में एक द्विपक्षीय स्थानिक पैटर्न दिखाया, जबकि आरएफ में सभी 4 जीएम क्षेत्र द्विपक्षीय रूप से शामिल थे) (तालिका 1 ) पिछले अध्ययनों में, आरएफ और एनएफ दोनों रोगियों को "गैर-थकान एमएस रोगियों के रूप में स्तरीकृत किया गया होगा। हमारे परिणाम बताते हैं कि वर्तमान में "गैर-थकान" रोगियों में नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण थकान का पिछला अस्तित्व जीएम शोष से जुड़ा है, संभावित रूप से असंगत निष्कर्षों की व्याख्या करता है पिछले अध्ययनों में से एक एकल थकान मूल्यांकन का उपयोग करके एमएस रोगियों को स्तरीकृत किया गया था। हमारे समूहों को अनुदैर्ध्य एमएफआईएस स्कोर के आधार पर सीएलआईएमबी कोहोर्ट से चुना गया था और उम्र, लिंग, बीमारी की अवधि और ईडीएसएस के आधार पर मिलान किया गया था। इस चयन और मिलान प्रक्रिया के कारण, पूल किया गया एसएफ प्लस आरएफ प्लस एनएफ कोहोर्ट ने सीएलआईएमबी समूह की तुलना में काफी अधिक रोग अवधि, महिला-से-पुरुष अनुपात और संज्ञानात्मक थकान दिखाई। हमारे अध्ययन की सीमाएं हैं, जिनमें शामिल हैं: (1) एमआरआई और थकान मूल्यांकन के बीच का समय प्रतिभागियों में भिन्न होता है, एमआरआई के साथ एमएफआईएस मूल्यांकन के एक महीने के भीतर स्कैन 98 में से केवल 57 रोगियों में। (2) हमारे सांख्यिकीय विश्लेषणों में, सुधार केवल उम्र, लिंग, रोग के लिए किया गया था। राशन, ईडीएसएस, और अवसाद, लेकिन थकान के अन्य संभावित कन्फ्यूडर, जैसे चिंता, शारीरिक गतिविधि और नींद की समस्याओं के लिए नहीं। (3) थकान-रोधी, चिंताजनक, अवसाद-रोधी, रोग-निवारक दवाओं, मासिक iv स्टेरॉयड और / या इम्यूनोसप्रेसेन्ट के साथ उपचार बहिष्करण मानदंड नहीं थे। (4)

शरीर सौष्ठव

हालांकि यह पहली बार हो सकता है कि रोगियों को बार-बार किए गए उपायों से प्राप्त थकान पैटर्न के अनुसार वर्गीकृत किया गया था, इन उपायों की आवृत्ति इस कार्य की पूर्वव्यापी प्रकृति से विवश थी, और इस पर और विचार करने की आवश्यकता है। (4) हमने कई तुलनाओं (FEW सुधारों के अलावा) को सही करने के लिए बोनफेरोनी पद्धति का उपयोग किया, जो तब लागू होता है जब परीक्षणों की संख्या 5 से कम होती है। हालाँकि, यह विधि टकी विधि 31 जितनी शक्तिशाली नहीं है। एमएस से संबंधित थकान के भविष्य के संभावित अध्ययनों को थकान के अस्थायी पैटर्न को ध्यान में रखना चाहिए। हालांकि, इष्टतम, पैथोलॉजिकल रूप से प्रासंगिक रोगी स्तरीकरण के लिए थकान आकलन की सबसे पर्याप्त आवृत्ति निर्धारित की जानी बाकी है। थकान मूल्यांकन के लिए नए दृष्टिकोण, लगातार, वास्तविक समय के आकलन के लिए मोबाइल प्रौद्योगिकियों के उपयोग सहित, थकान और अन्य परस्पर संबंधित लक्षणों के पैथोफिज़ियोलॉजी की बेहतर समझ की ओर ले जाने की संभावना है।

सामग्री और तरीके

प्रतिभागियों।

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800) क्रमशः संशोधित थकान प्रभाव स्केल (एमएफआईएस) 32,33 और सेंटर फॉर एपिडेमियोलॉजिकल स्टडीज डिप्रेशन स्केल (सीईएस-डी) 34 का उपयोग करके थकान और अवसाद माप सहित वार्षिक एमआरआई और न्यूरोलॉजिकल परीक्षा और द्विवार्षिक क्यूओएल आकलन से गुजरता है। Te MFIS के तीन डोमेन हैं (यानी, संज्ञानात्मक, शारीरिक और मनोसामाजिक), और चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक थकान के लिए इसकी कट-ऑफ 38 (सभी डोमेन सहित कुल स्कोर) 33 है, जबकि CES-D में चार डोमेन हैं (यानी, दैहिक लक्षण, उदास प्रभावित, एनहेडोनिया, पारस्परिक चिंताएं)35 और स्कोर 16 से अधिक या उसके बराबर (सभी डोमेन सहित) उदास श्रेणी में हैं। न्यूरोलॉजिकल दौरे के दिन Te QOL आकलन किए गए थे। थकान उपसमूहों की परिभाषा। वर्तमान अध्ययन में, निम्नलिखित रोगी समूहों को पूर्वव्यापी अनुदैर्ध्य एमएफआईएस स्कोर के आधार पर परिभाषित किया गया था: (i) एसएफ: पिछले दो लगातार एमएफआईएस 38 से अधिक या उसके बराबर, (ii) आरएफ: सबसे हालिया एमएफआईएस<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

एसएफ रोगियों की संख्या को अधिकतम करने के लिए, पिछले एमएफआईएस मूल्यांकन और एमआरआई स्कैन के बीच समय में अधिकतम अंतर 15 महीने और उम्र की ऊपरी सीमा 66 वर्ष निर्धारित की गई थी। दस, हमने एसएफ समूह का आयु, लिंग, रोग की अवधि और ईडीएसएस के आधार पर अन्य 2 समूहों के साथ मिलान किया। हमने 30 एसएफ, 31 आरएफ और 37 एनएफ रोगियों (तालिका 1) की पहचान की। कई रोगियों को थकान-रोधी दवाओं (मोडाफिनिल, आर्मोडाफिनिल, एम्फ़ैटेमिन, अमैंटाडाइन, या मिथाइलफेनिडेट) के साथ इलाज किया गया था (एसएफ का 47 प्रतिशत, आरएफ का 23 प्रतिशत, एनएफ रोगियों का 30 प्रतिशत); चिंताजनक (एसएफ का 27 प्रतिशत, आरएफ का 16 प्रतिशत, एनएफ रोगियों का 8 प्रतिशत); अवसाद रोधी (47 प्रतिशत एसएफ, 26 प्रतिशत आरएफ, 22 प्रतिशत एनएफ) और 67 प्रतिशत एसएफ, 68 प्रतिशत आरएफ और 57 प्रतिशत एनएफ रोगियों ने इनमें से कम से कम एक दवा प्राप्त की। अधिकांश रोगी रोग-संशोधित उपचार पर थे (एसएफ का 87 प्रतिशत, आरएफ का 80 प्रतिशत, एनएफ रोगियों का 92 प्रतिशत), 2 एसएफ और 2 आरएफ रोगियों को मासिक अंतःशिरा स्टेरॉयड प्राप्त हुआ, और 1 एसएफ और 1 एनएफ रोगी इम्यूनोसप्रेसेन्ट पर थे ( माइकोफेनोलेट मोफेटिल) उपचार। इस अध्ययन को हमारे संस्थान के संस्थागत समीक्षा बोर्ड (पार्टनर्स हेल्थकेयर) द्वारा अनुमोदित किया गया था और सभी शोध प्रासंगिक दिशानिर्देशों और विनियमों के अनुसार किए गए थे। CLIMB अध्ययन समूह ने उन सभी रोगियों से सूचित सहमति प्राप्त की जिनके नैदानिक ​​और MRI डेटा का इस अध्ययन में विश्लेषण किया गया था

चुम्बकीय अनुनाद इमेजिंग।

मस्तिष्क की छवियों को 3 टेस्ला सीमेंस स्काईरा स्कैनर का उपयोग करके प्राप्त किया गया था: (1) धनु 3 डी टी 1- भारित एमपीआरएजी: टीआर / टीई / टीआई=2300/2.96/900 एमएस, स्वर छक्का {{8} } × 1 × 1 मिमी3, एफओवी= 256 मिमी, फिप कोण= 9 डिग्री, मैट्रिक्स आकार= 256× 240 और (2) धनु 3डी टी2-भारित फ्लेयर: टीआर/ TE/ TI=5000/389/1800ms, स्वर आकार=1×1×1mm3, FOV=256मिमी, फ़िप कोण=120डिग्री, मैट्रिक्स आकार=256× 240.

शरीर सौष्ठव

घाव विभाजन।

सफेद पदार्थ (WM) घावों को सांख्यिकीय पैरामीट्रिक मैपिंग (SPM)1237 में घाव विभाजन टूलबॉक्स (LST v2.0.15) के लेसियन ग्रोथ एल्गोरिथम मॉड्यूल का उपयोग करके खंडित किया गया था। यह एल्गोरिथम पहले टी 1- भारित छवियों को तीन मुख्य ऊतक वर्गों (जीएम, डब्ल्यूएम, मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ)) में विभाजित करता है, फिर इस जानकारी को घाव विश्वास मानचित्रों की गणना करने के लिए कोरगिस्टर्ड FLAIR तीव्रता के साथ जोड़ा जाता है। दृश्य मूल्यांकन के आधार पर, 0.1 के कप्पा मान को द्विआधारी घाव मानचित्रों की गणना के लिए इष्टतम सीमा के रूप में चुना गया था। केवल जीएम क्षेत्रों में झूठी सकारात्मकता को मिटाने के लिए Te स्वचालित रूप से उत्पन्न घाव मानचित्रों का निरीक्षण किया गया और मैन्युअल रूप से 3D-Slicer में संपादित किया गया। कुल मस्तिष्क WM घाव भार (WMLL) की गणना 3D-Slicer का उपयोग करके की गई थी। अंत में, घावों को टी 1- भारित छवियों पर एलएसटी के घाव भरने वाले मॉड्यूल का उपयोग करके स्वर-आधारित मॉर्फोमेट्री (वीबीएम) की तैयारी में भरा गया था।

वोक्सेल-आधारित मॉर्फोमेट्री।

VBM को तीन समूहों38 के बीच ब्रेन GM शोष में अंतर का पता लगाने के लिए T1-भारित छवियों पर प्रदर्शित किया गया था। सुप्रा- और इन्फ्राटेंटोरियल डब्ल्यूएम, ब्रेनस्टेम और घावों को नकाबपोश किया गया और विश्लेषण से बाहर रखा गया। T1-भारित छवियों को SPM1239 में VBM टूलबॉक्स का उपयोग करके पूर्व-संसाधित किया गया था। हमने अध्ययन-विशिष्ट टेम्प्लेट बनाने और छवियों को ICBM 152 टेम्प्लेट (MNI स्पेस) में पंजीकृत करने के लिए एक्सपोनेंटियेटेड लाई अल्जेब्रा (DARTEL)40 के माध्यम से डिफियोमॉर्फिक एनाटोमिकल पंजीकरण का उपयोग किया। छवियों को तब fslmerge का उपयोग करके मर्ज किया गया था, और एक गाऊसी कर्नेल (σ=4mm) के साथ fslmaths का उपयोग करके चिकना किया गया था

सेरिबैलम विभाजन।

T1-भारित छवियों को CERES41 के साथ संसाधित किया गया था, जो एक स्वचालित एटलस-आधारित अनुमस्तिष्क विभाजन उपकरण है जो कुल अनुमस्तिष्क आयतन, अनुमस्तिष्क GM आयतन और अनुमस्तिष्क प्रांतस्था की मोटाई की गणना करता है।

सांख्यिकीय विश्लेषण।

एसएफ, आरएफ, और एनएफ समूहों के बीच निरंतर नैदानिक ​​चर (1) की तुलना एकतरफा एनोवा का उपयोग करके की गई थी, और (2) पूल किए गए एसएफ प्लस आरएफ प्लस एनएफ कोहोर्ट और सीएलआईएमबी अध्ययन समूह के बीच विल्कोक्सन रैंक-सम टेस्ट का उपयोग करके किया गया था। . पियर्सन के ची-स्क्वायर टेस्ट द्वारा पुरुष / महिला अनुपात में अंतर का आकलन किया गया था। हमने स्पीयरमैन के रैंक सहसंबंध का उपयोग करते हुए एमएफआईएस, सीईएस-डी और ईडीएसएस स्कोर के बीच जुड़ाव का आकलन किया। WMLL की तुलना एकतरफा एनोवा का उपयोग करने वाले समूहों के बीच की गई थी। स्वर-आधारित विश्लेषण के लिए, हमने FSL-Randomise (https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise) में कार्यान्वित गैर-पैरामीट्रिक क्रमपरिवर्तन (n=5000) ​​का उपयोग किया। थ्रेसहोल्ड-फ्री क्लस्टर एन्हांसमेंट का उपयोग कई तुलनाओं के लिए परिवार-वार त्रुटि (FWE) सुधार के लिए समायोजित करने के लिए किया गया था। इसके अलावा, बोनफेरोनी सुधार का उपयोग जोड़ीदार तुलनाओं (यानी, एसएफ बनाम एनएफ, एसएफ बनाम आरएफ, आरएफ बनाम एनएफ) की संख्या को सही करने के लिए किया गया था। तदनुसार, एफडब्ल्यूई प्लस बोनफेरोनी-करेक्टेड पी . के साथ वोक्सल्स<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

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डेटा उपलब्धता

वर्तमान अध्ययन के दौरान उत्पन्न और/या विश्लेषण किए गए डेटासेट उचित अनुरोध पर संबंधित लेखक से उपलब्ध हैं।

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