मधुमेह किस प्रकार गुर्दे में कोविड के प्रति संवेदनशीलता का कारण बनता है-19: ऑर्गेनॉइड्स द्वारा प्रदान किए गए नए सुराग

Eमहामारी की शुरुआत में, मधुमेह को कोरोनोवायरस रोग 2019 (कोविड-19) के रोगियों में खराब रोग निदान के लिए एक जोखिम कारक के रूप में पहचाना गया था। हालाँकि मधुमेह से गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोना वायरस 2 (SARS-CoV-2) के संक्रमण का खतरा बढ़ता नहीं दिख रहा है, लेकिन मधुमेह से पीड़ित व्यक्ति गंभीर COVID के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं-19.1 अस्पताल में भर्ती COVID के रोगियों के पूर्वव्यापी समूह अध्ययन ने साक्ष्य की एक अलग पंक्ति प्रदान की हैतीक्ष्ण गुर्दे की चोटअक्सर होता है और यह COVID के रोगियों में अस्पताल में मृत्यु दर में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है।2 मधुमेह के मान्यता प्राप्त महत्व के बावजूद औरगुर्दे से संबंधित सहरुग्णताCOVID में -19, गुर्दे को संक्रमित करने के लिए SARS CoV -2 की क्षमता सहित संभावित तंत्र की व्याख्या, रोगियों में गुर्दे के ऊतकों की सीमित उपलब्धता के कारण बाधित हुई हैकोविड-19. हालाँकि पूर्व अध्ययनों से पता चला है कि मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (hPSC)–व्युत्पन्न किडनी ऑर्गेनॉइड और वैस्कुलर ऑर्गेनॉइड सीधे SARS-CoV से संक्रमित हो सकते हैं-2,3 हाल ही में जानसेन ने कियाऔर अन्य।इस बात का पुख्ता सबूत दें कि SARS-CoV-2 मौजूद हैरोगियों की किडनीCOVID के साथ-19।4

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मानव किडनी ऑर्गेनॉइड को पहले SARS-CoV-2 और मानव किडनी ऊतक3,4 के बीच सीधे संपर्क की जांच के लिए एक उपयुक्त मॉडल के रूप में दिखाया गया था; हालाँकि, स्थापित किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल ने महत्वपूर्ण किडनी पैथोफिज़ियोलॉजी का पुनर्पूंजीकरण नहीं किया है जो अक्सर मधुमेह के रोगियों में देखा जाता है। इस समस्या का समाधान करने के लिए और मधुमेह के रोगियों में रोग की बढ़ती गंभीरता में SARS-CoV-2 द्वारा प्रत्यक्ष किडनी संक्रमण की भूमिका की जांच करने के लिए, गैरेटा एट अल। एक नवीन मानव किडनी ऑर्गेनॉइड कल्चर विकसित किया गया है जो मधुमेह की स्थिति के संपर्क में आने वाले मानव किडनी ऊतक की नकल करता है।5 इसका उपयोग करनाडायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल, लेखकों ने सीओवीआईडी{0}} और मधुमेह के रोगियों में रोग की बढ़ती गंभीरता के अंतर्निहित संभावित तंत्र का पता लगाया।

अध्ययन से क्या पता चला?

लेखकों ने एचपीएससी-व्युत्पन्न किडनी ऑर्गेनॉइड्स (चित्र 1) में प्रारंभिक मधुमेह संबंधी फेनोटाइप को उत्तेजित करने के लिए उच्च ऑसिलेटरी ग्लूकोज उपचार को नियोजित किया। नियंत्रण और डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड में तुलनीय नेफ्रॉन जैसी संरचनाएं होती हैं और नेफ्रॉन खंड-विशिष्ट, एंडोथेलियल और स्ट्रोमल मार्कर जीन के एमआरएनए के समान स्तर व्यक्त किए जाते हैं। हालांकि मधुमेह की स्थिति ने बेसमेंट झिल्ली की संरचना और अखंडता को नहीं बदला, बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन जमाव डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड में ट्यूबलोइंटरस्टीशियल क्षेत्र में वृद्धि हुई थी, जो डायबिटिक किडनी रोग (डीकेडी) में किडनी फाइब्रोसिस की याद दिलाती है।5 यह उल्लेखनीय है कि डायबिटिक वातावरण ने लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज ए (एलडीएचए) सहित ग्लाइकोलाइटिक जीन को अपग्रेड करके सेलुलर चयापचय को बदल दिया है, जबकि इसे दबा दिया है। माइटोकॉन्ड्रिया बायोजेनेसिस जीन PPARG कोएक्टीवेटर 1a (PGC1a).5 यह "मेटाबोलिक मेमोरी" दीर्घकालिक संस्कृति के बाद भी डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड से पृथक समीपस्थ ट्यूबलर (पीटी) उपकला कोशिकाओं में पहले से मौजूद थी। किडनी ऑर्गेनॉइड के निष्कर्षों के अनुरूप, मधुमेह के रोगियों से प्राप्त मानव समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं (एचपीटीसी) ने एलडीएचए एमआरएनए स्तर में वृद्धि और पीजीसी1ए एमआरएनए स्तर में कमी के साथ-साथ ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण, बेसल श्वसन और एटीपी संश्लेषण में वृद्धि देखी है। नियंत्रण रोगियों से प्राप्त एचपीटीसी.5

नियंत्रण और मधुमेह किडनी ऑर्गेनॉइड दोनों में, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 (एसीई2) अभिव्यक्ति मुख्य रूप से पीटी उपकला कोशिकाओं में पाई गई थी। ऑसिलेटरी ग्लूकोज उपचार ने ACE2 mRNA स्थिरता को बढ़ाकर डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड में ACE2 अभिव्यक्ति को काफी हद तक नियंत्रित किया। डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड में ACE2 अभिव्यक्ति में वृद्धि नियंत्रण ऑर्गेनॉइड की तुलना में SARS CoV -2 द्वारा बढ़े हुए संक्रमण से जुड़ी थी। SARS-CoV संक्रमण वाले नियंत्रण और डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड के एकल-कोशिका आरएनए-अनुक्रमण विश्लेषण ने यह सत्यापित किया कि डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड में नियंत्रण ऑर्गेनॉइड की तुलना में वायरल आरएनए को व्यक्त करने वाली अधिक कोशिकाएं थीं। इसी तरह, मधुमेह के रोगियों से प्राप्त एचपीटीसी ने व्यक्त किया नियंत्रण HPTCs की तुलना में ACE2 का उच्च स्तर, SARS-CoV संक्रमण के लिए बढ़ी हुई संवेदनशीलता प्रदान करता है। नियंत्रण और डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड दोनों में SARS-CoV संक्रमण द्वारा सूजन प्रक्रियाओं को नियंत्रित किया गया था, जो हाल के अवलोकनों की पुष्टि करता है। सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों की किडनी -19.4 नियंत्रण ऑर्गेनॉइड की तुलना में, डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड ने ग्लाइकोलाइटिक मार्गों के अधिक महत्वपूर्ण डाउनरेगुलेशन और SARS CoV -2 संक्रमण पर सूजन और मधुमेह से संबंधित मार्गों के अधिक स्पष्ट अपग्रेडेशन को दिखाया।5

गुर्दे की उपकला कोशिकाओं के SARS-CoV -2 संक्रमण के लिए ACE2 और अन्य अनुमानित रिसेप्टर्स की आवश्यकता की जांच करने के लिए, लेखकों ने ACE2, बेसिगिन (BSG), और न्यूरोपिलिन 1 (NRP1) नॉकआउट उत्पन्न करने के लिए CRISPR-Cas9 जीन संपादन उपकरण का उपयोग किया। एचपीएससी। ACE2 की कमी ने किडनी संरचनाओं के विकास को प्रभावित किए बिना, नियंत्रण और मधुमेह दोनों स्थितियों में ACE2 नॉकआउट किडनी ऑर्गेनॉइड में SARS-CoV -2 संक्रमण को पूरी तरह से समाप्त कर दिया। 5 ACE2 की पुनः अभिव्यक्ति ने SARS-CoV -2 संक्रमण के प्रति संवेदनशीलता को बहाल कर दिया। . किडनी ऑर्गेनॉइड्स में SARS-CoV-2 संक्रमण के लिए न तो BSG और न ही NRP1 की आवश्यकता थी, हालांकि BSG विलोपन ने BSG नॉकआउट किडनी ऑर्गेनॉइड्स में SARS-CoV-2 mRNA स्तर को कम कर दिया।5

यह अध्ययन क्यों महत्वपूर्ण है?

इस अध्ययन ने पहला डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल विकसित किया, जो डीकेडी के पैथोफिज़ियोलॉजी की जांच के लिए एक और संभावित मंच प्रदान करता है। वास्तव में, डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड्स ने कुछ प्रमुख पैथोलॉजिकल विशेषताएं प्रदर्शित कीं जो मधुमेह की स्थिति में किडनी की याद दिलाती हैं, जैसे कि ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस और एसीई2 अभिव्यक्ति का अपग्रेडेशन, जिसके परिणामस्वरूप, SARS-CoV -2 संक्रमण के लिए संवेदनशीलता बढ़ गई।5 हालांकि, सीमाएं वर्तमान किडनी ऑर्गेनॉइड्स के कारण डीकेडी के कई लक्षणों को दोहराना चुनौतीपूर्ण हो जाता है, जिसमें संवहनी दोष, मेसेंजियल विस्तार और ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली का मोटा होना शामिल है। किडनी ऑर्गेनॉइड्स के कार्यात्मक संवहनीकरण, विशेष रूप से ग्लोमेरुलर संवहनीकरण, डायबिटिक किडनी की पैथोफिजियोलॉजिकल प्रासंगिकता को काफी हद तक बढ़ा देगा। ऑर्गेनॉइड मॉडल. यह उपलब्धि माइक्रोफ्लुइडिक डिवाइस की सुविधा के साथ संवहनी ऑर्गेनॉइड के साथ ऑर्गेनॉइड मल्टीप्लेक्सिंग के माध्यम से हासिल की जा सकती है।

डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड्स ने ट्रांसक्रिप्टोमिक स्तर पर चयापचय परिवर्तनों का प्रदर्शन किया। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड से अलग की गई पीटी एपिथेलियल कोशिकाओं ने मधुमेह के रोगियों से प्राप्त पीटी एपिथेलियल कोशिकाओं के समान, ऑसिलेटरी ग्लूकोज उपचार की वापसी के बाद चयापचय स्मृति को बरकरार रखा। इस अध्ययन ने एक दिलचस्प अवलोकन किया कि ऑसिलेटरी ग्लूकोज उपचार ने पीजीसी1ए की अभिव्यक्ति को कम कर दिया, जबकि इसने माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन और किडनी ऑर्गेनोइड में एटीपी उत्पादन को नियंत्रित कर दिया। हालांकि पीजीसी1ए को मधुमेह के कई मॉडलों में अपग्रेड किया गया है जहां ग्लूकोनियोजेनेसिस ऊंचा है, हाल के अध्ययनों ने पीजीसी1ए की रीनोप्रोटेक्टिव भूमिका का प्रदर्शन किया है। फैटी एसिड ऑक्सीकरण में सुधार। 8 डीकेडी रोगियों के किडनी बायोप्सी नमूनों में फैटी एसिड ऑक्सीकरण मार्ग के ट्रांसक्रिप्शनल नियामकों में मजबूत कमी देखी गई, जबकि डीकेडी के अधिकांश माउस मॉडल न तो पीजीसी1ए के स्तर में बदलाव दिखाते हैं और न ही प्रगतिशील किडनी फाइब्रोसिस विकसित करते हैं। 9 मानव किडनी ऑर्गनोइड्स हो सकते हैं अंतरप्रजातीय भिन्नताओं के कारण होने वाली विसंगतियों को दूर करने में मदद मिलेगी, साथ ही मानव रोगियों को दी जाने वाली मधुमेह की दवाओं के प्रभाव पर भी विचार किया जाएगा। उदाहरण के लिए, भविष्य के अध्ययन यह जांच कर सकते हैं कि क्या सोडियम/ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर 2 (एसजीएलटी2) अवरोधक डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड में कुछ पैथोलॉजिकल फेनोटाइप को कम कर सकते हैं।

यह स्पष्ट किया जाना बाकी है कि SARS-CoV-2 कितनी बार सीधे तौर पर COVID रोगियों के गुर्दों को संक्रमित करता है, और क्या मधुमेह विशेष रूप से ACE {{4}मध्यस्थ संक्रमण के माध्यम से COVID को बढ़ाता है। जेन्सन एट अल.4 ने 62 कोविड रोगियों के सभी किडनी नमूनों में SARS-CoV-2 का पता लगाया; हालाँकि, 284 रोगियों के गुर्दे के नमूनों के साथ किए गए एक अन्य अध्ययन में केवल 3.7% मामलों में इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा SARS CoV -2 न्यूक्लियोकैप्सिड प्रोटीन का पता चला। 2 एक से गुर्दे के शव परीक्षण ऊतक का एकल-परमाणु आरएनए-अनुक्रमण विश्लेषण रोगी ने दिखाया कि पहचाने गए 14 कोशिका समूहों में से लगभग सभी में SARS-CoV-2 था।4 दिलचस्प बात यह है कि सभी प्रकार की कोशिकाएँ SARS-CoV से प्रभावित नहीं थीं।किडनी ऑर्गनाइड्ससंक्रमण पर SARS-CoV-2 व्यक्त किया। हालाँकि जेन्सन एट अल.4 ने पीटी कोशिकाओं, पोडोसाइट्स, हेनले कोशिकाओं के लूप और कुछ स्ट्रोमल कोशिकाओं, गैरेटा एट अल में SARS-CoV-2 का पता लगाया। SARS-CoV की प्रमुख पीटी अभिव्यक्ति प्रदर्शित की गई है।5 एक ओर, विभिन्न किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल के बीच देखे गए अंतर को प्रत्येक अध्ययन में नियोजित अलग-अलग विभेदन प्रोटोकॉल और वायरल संक्रमण योजनाओं द्वारा समझाया जा सकता है। दूसरी ओर, रोगी के नमूनों और ऑर्गेनॉइड्स के अध्ययन के बीच अंतर से पता चलता है कि वर्तमान किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल कार्यात्मक संचार की कमी के कारण SARS-CoV और मानव किडनी के बीच पारस्परिक संपर्क की सटीक नकल नहीं कर सकते हैं। और प्रतिरक्षा प्रणाली।

इन सीमाओं के बावजूद, ऑर्गेनॉइड मॉडल SARS-CoV संक्रमण को दबाने में उम्मीदवार यौगिकों की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने का एक मूल्यवान अवसर प्रदान करते हैं। जेन्सन एट अल.4 ने प्रदर्शित किया कि प्रोटीज अवरोधक के साथ सह-उपचार ने किडनी ऑर्गेनॉइड्स में SARS-CoV- 2 RNA स्तर को प्रभावी ढंग से दबा दिया, और गैरेटा एट अल.5 ने दिखाया कि पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज किनेज़ अवरोधक DCA के पूर्व-उपचार ने SARS-CoV को कम कर दिया। }} मधुमेह के रोगियों से प्राप्त एचपीटीसी में संक्रमण। भविष्य के अध्ययन इसकी पैथोफिजियोलॉजिकल प्रासंगिकता को बढ़ाने के लिए डायबिटिक किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल को और अधिक परिष्कृत कर सकते हैं, जिससे यह रोगी-विशिष्ट रोग फेनोटाइप के मॉडलिंग, उपन्यास मधुमेह जोखिम लोकी का आकलन करने और दवा प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए एक बहुमुखी मंच बन सकता है।

खुलासा

सभी लेखकों ने कोई प्रतिस्पर्धी रुचि नहीं होने की घोषणा की।आभारYX शिक्षा मंत्रालय सिंगापुर द्वारा समर्थित है(एमओई2019-टी2-1-072, एमओई-टी2ईपी30220-0008, औरMOE-MOET32020-0004) और नानयांग टेक्नोलॉजिकलविश्वविद्यालय।प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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