कोविड में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया-19: आगे क्या है?

कोरोना वायरस बीमारी 2019 (कोविड-19) 2 साल से अधिक समय से एक वैश्विक महामारी बनी हुई है और यह अभी भी हमारी दैनिक जीवनशैली और गुणवत्ता को अभूतपूर्व तरीके से प्रभावित करती है। SARS-CoV संक्रमण के जवाब में प्रतिरक्षा और इसके नियमन की बेहतर समझ की तत्काल आवश्यकता है। वर्तमान साहित्य के आधार पर, हम यहां विभिन्न वायरस उत्परिवर्तन और उभरती हुई रोग अभिव्यक्तियों की समीक्षा करते हैं, साथ ही जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल, हास्य प्रतिरक्षा और सेलुलर प्रतिरक्षा पर विशेष ध्यान केंद्रित करते हुए प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में परिवर्तन करते हैं। विशिष्ट प्रतिरक्षा प्राप्त करने के उनके अद्वितीय गुणों के आधार पर विभिन्न प्रकार के टीकों की तुलना और विश्लेषण किया गया। विभिन्न चिकित्सीय रणनीतियों जैसे कि एंटीबॉडी, एंटी-वायरल दवाएं और सूजन नियंत्रण पर चर्चा की गई। हमारा अनुमान है कि उपलब्ध और लगातार उभरती नई तकनीकों, अधिक शक्तिशाली टीकों और प्रशासन कार्यक्रमों, अधिक प्रभावी दवाओं और बेहतर सार्वजनिक स्वास्थ्य उपायों के साथ, सीओवीआईडी-19 महामारी शीघ्र ही नियंत्रण में होगी।

सिस्टैंच अनुपूरक लाभ-प्रतिरक्षा प्रणाली को कैसे मजबूत करें

तथ्य

1. SARS-CoV-2 संक्रमण से जुड़ी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएँ, COVID के रोगजनन के केंद्र में हैं।

2. जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली टीएलआर 3, टीएलआर 7 और आरआईजी -1 के माध्यम से वायरल आरएनए को समझती है और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को अतिसक्रिय करती है।

3. डिसरेगुलेटेड न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप्स (एनईटी) संरचनाएं प्रतिरक्षा-घनास्त्रता को प्रेरित करती हैं और सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों के फेफड़ों में सूजन को बढ़ाती हैं।

4. एपोप्टोसिस और सिंकिटिया गठन से प्रेरित लिम्फोसाइटोपेनिया, सीओवीआईडी ​​​​-19 प्रगति को बढ़ावा देता है। 5. SARS-CoV-2 टीके अक्सर संक्रमण को नहीं रोक पाते लेकिन रोग की गंभीरता को कम करने के लिए प्रतिरक्षा प्रदान करते हैं।

प्रश्न खोलें

1. SARS-CoV के प्रति प्रतिरोधक क्षमता में विशिष्ट CD{1}} T कोशिकाओं के महत्व का निर्धारण कैसे करें-2?

2. कैसे ख़त्म होगी कोविड महामारी? क्या COVID-19 स्थानिकमारी वाला हो जाएगा?

3. ओमीक्रॉन संस्करण कैसे विकसित होगा? अगले संस्करण में क्या प्रतिरक्षा गुण होंगे?

4. क्या टीकाकरण और प्राकृतिक संक्रमण से बनी सामूहिक प्रतिरक्षा SARS-CoV-2 वायरस का संचरण समाप्त कर देगी?

महामारी संक्रामक रोगों ने मानव समाज पर कई बार कहर बरपाया है, जिसमें "प्लेग ऑफ एथेंस" (430 ईसा पूर्व में 100 से अधिक, {{1%) मौतें), येर्सिनिया पेस्टिस (1340 में 50 मिलियन मौतें) या "स्पेनिश इन्फ्लूएंजा" का समय शामिल है। (1918 में 50 मिलियन मौतें)। इनमें कई वायरल बीमारियाँ भी शामिल हैं जैसे एचआईवी (1980-2 में 40 मिलियन मौतें), एच1एन1 "स्वाइन फ्लू" (2009 में 300,000 मौतें), पीला बुखार, जीका, इबोला, सार्स, एमईआरएस और वर्तमान कोरोना वायरस रोग 2019 (कोविड-19) गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोना वायरस 2 (SARS-CoV-2) के कारण होता है। इसके बावजूद, COVID के पहली बार सामने आने के बाद से दो साल से अधिक समय बीत चुका है, और हमारी दुनिया की जीवनशैली, आर्थिक गतिविधियां और सामाजिक व्यवहार अभी भी इस महामारी से प्रभावित हो रहे हैं [1]। 500 मिलियन से अधिक पुष्ट COVID मामलों (विश्व की जनसंख्या का 6% से अधिक) और दुनिया भर में लगभग 6.5 मिलियन मौतों के साथ, इसका कारण बनने वाला वायरस, SARS-CoV -2 [2–6] तेजी से बढ़ रहा है। वंशावली अब कम से कम 13 वेरिएंट के लिए एक वर्गीकरण की गारंटी देती है और एन-टर्मिनस और रिसेप्टर बाइंडिंग क्षेत्र में उत्परिवर्तन के साथ स्थानिक हो जाती है, जिसमें सबसे खतरनाक वेरिएंट में पाए जाने वाले p.Glu484Lys भी शामिल हैं [7], चित्र 1। वेरिएंट चिंता का विषय (वीओसी) अल्फा, बीटा (बी.1.351), गामा (पी.1), डेल्टा (बी.1.617.2), और ओमीक्रॉन (बी.1.1.529) हैं, जिनमें डेल्टा और ओमीक्रॉन सबसे चिंताजनक हैं। वाले [8]. भयानक रूप से, डेल्टा बैकबोन और ओमिक्रॉन स्पाइक के साथ एक नया संस्करण सामने आया है [9]। कोविड महामारी को नियंत्रित करने में काफी प्रगति हुई है, हालाँकि, अधिकांश प्रयास अभी भी टीकाकरण (11 अरब से अधिक वैक्सीन खुराक प्रशासित) द्वारा संक्रमण और बीमारी की गंभीरता को कम करने पर केंद्रित हैं [10-12], जो कभी-कभी संक्रमण का कारण बनता है कुछ प्रतिकूल प्रभाव [13]। इस बीच, वायरस उच्च संचरण और कम रोगजनकता वाले वेरिएंट में विकसित होता है [14]। दुर्भाग्य से, यह लगभग तय है कि वायरस नए उत्परिवर्तन प्राप्त करेगा, संभवतः उच्च रोगजनकता के साथ। यहां, हम तीव्र SARS-CoV संक्रमण की जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा के यिन और यांग की समीक्षा करते हैं और खुले उत्कृष्ट प्रश्नों पर जोर देते हैं।

चित्र 1 चयनित SARS-CoV -2 वेरिएंट के स्पाइक प्रोटीन का उत्परिवर्तन परिदृश्य। शीर्ष पैनल 13 SARS-CoV -2 वंशावली में उत्परिवर्तन प्रोफाइलिंग और स्पाइक प्रोटीन की व्यापकता को दर्शाता है, जिन्हें ग्रीक पदनाम प्राप्त हुआ है और 7 हाल ही में जनता के ध्यान में उभरे SARS-CoV -2 वेरिएंट हैं। नए SARS-CoV-2 वेरिएंट की मूल वंशावली को तालिका में दर्शाया गया है। नीचे की छवियां उत्परिवर्तन अमीनो एसिड मैप किए गए ओमिक्रॉन स्पाइक प्रोटीन के लिए 3-आयामी संरचना का पार्श्व और शीर्ष दृश्य दिखाती हैं [170]। ध्यान दें: सम्मिलन उत्परिवर्तन प्रोफ़ाइल नहीं हैं।

अंतर्निहित सूजन संबंधी स्थितियां और संक्रमण की गंभीरता

SARS-CoV से संक्रमित अधिकांश लोगों को हल्की से मध्यम श्वसन संबंधी बीमारी का अनुभव होता है, जिसमें बुखार, खांसी, सांस लेने में तकलीफ, मांसपेशियों में दर्द, सिरदर्द, स्वाद और गंध की हानि, गले में खराश, जमाव या नाक बहना शामिल है; जबकि कुछ लोग गंभीर रूप से बीमार हो जाते हैं और उन्हें चिकित्सा देखभाल की आवश्यकता होती है, विशेष रूप से बुजुर्ग और हृदय रोग, मधुमेह, पुरानी श्वसन रोग या कैंसर जैसी अंतर्निहित चिकित्सा स्थितियों वाले लोग [15]। स्पष्ट रूप से, सूजन की स्थितियाँ, साथ ही रोगियों की प्रतिरक्षा स्थिति, रोग की प्रगति के पाठ्यक्रम को निर्धारित करने में महत्वपूर्ण हैं [12]। कोविड के मरीजों में से मृतकों का उम्र के साथ गहरा संबंध था [1]। 30 या उससे कम उम्र वाले समूह में मृत्यु दर कम थी, जबकि 65 या उससे अधिक उम्र वाले समूह में नाटकीय रूप से उच्च मृत्यु दर देखी गई (Data.CDC.gov)। अधिकांश देशों में, संक्रमित महिलाओं की तुलना में संक्रमित पुरुषों में अधिक मृत्यु देखी गई [16]। धूम्रपान करने वालों, मोटापे से ग्रस्त व्यक्तियों और क्रोनिक किडनी रोग, हृदय रोग या कैंसर से पीड़ित रोगियों में भी उच्च COVID मृत्यु दर देखी गई [17]। मृत्यु दर में सबसे बड़ा परिवर्तन ओमीक्रॉन संस्करण की हालिया उपस्थिति से जुड़ा है, जो अन्य वीओसी की तुलना में कम मृत्यु दर के साथ अत्यधिक संक्रामक है [18, 19]। बेशक, मृत्यु दर में यह बदलाव टीकाकरण की सफलता के कारण हो सकता है। वास्तव में, यह बताया गया है कि टीकाकरण न कराने वालों में, विशेष रूप से 75 वर्ष से अधिक उम्र वालों में, मृत्यु दर अभी भी बहुत महत्वपूर्ण है [20]। उड़ने वाले स्तनधारियों के रूप में, चमगादड़ विषाणुओं, विशेषकर कोरोना वायरस का एक सुपर राशि भंडार हैं। हालाँकि, चमगादड़ों में एक अद्वितीय प्रतिरक्षा प्रणाली होती है जो रक्षा और प्रतिरक्षा सहनशीलता के बीच अच्छी तरह से संतुलित होती है, जो उन्हें वायरल संक्रमण के बाद रोग संबंधी परिवर्तन विकसित होने से रोकती है। उन्होंने इंटरफेरॉन (आईएफएन), इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन और कई हीट-शॉक प्रोटीन की संवैधानिक अभिव्यक्ति को बढ़ाया है। दूसरी ओर, चमगादड़ों ने इंटरफेरॉन जीन (STING) के उत्तेजक को कम कर दिया है और 3 (NLRP3) इन्फ्लेमसोम [21] युक्त एनएलआर परिवार के पाइरिन डोमेन को दबा दिया है। चमगादड़ों के विपरीत, मनुष्य कुछ कोरोनोवायरस संक्रमणों के प्रति पूरी तरह से प्रतिरोधी नहीं हैं [21]। यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि, चेचक, खसरा, या रेबीज जैसे अन्य वायरस के संक्रमण के विपरीत, SARS-CoV के संपर्क में आने वाले व्यक्ति विशेष रूप से ओमीक्रॉन वैरिएंट के संपर्क में आते हैं, जिन्होंने टीका प्राप्त किया है या पूर्व संक्रमण से उबर चुके हैं। अन्य प्रकारों के साथ, बीमारी हो सकती है, फिर भी हल्के या कोई लक्षण नहीं होते [22]। प्रतिरक्षा प्रणाली की इस तरह की चोरी से वायरस का खात्मा और अधिक कठिन हो जाता है। SARS-CoV-2 वायरस में आनुवंशिक भिन्नता निश्चित रूप से अपूर्ण प्रतिरक्षा सुरक्षा में एक प्रमुख योगदान कारक है। अब तक के अधिकांश काम इस धारणा का दृढ़ता से समर्थन करते हैं कि SARS-CoV-2 परिसंचारी रक्त ल्यूकोसाइट्स को संक्रमित नहीं करता है, क्योंकि वे SARS-CoV-2 रिसेप्टर, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 (ACE2) को व्यक्त नहीं करते हैं। एक हालिया अध्ययन [23] ने सुझाव दिया कि 6% तक रक्त मोनोसाइट्स वायरस से संक्रमित हो सकते हैं, हालांकि, इसके लिए और पुष्टि की आवश्यकता है। एक अन्य महत्वपूर्ण कारक यह है कि म्यूकोसल SARSCoV-2 विशिष्ट IgM और IgA का क्षय बहुत तेजी से होता है [24]। यह भी संभव है कि वायरस न्यूट्रलाइजेशन केवल रिसेप्टर बाइंडिंग डोमेन (आरबीडी)-विशिष्ट एंटीबॉडी द्वारा ही प्राप्त किया जा सकता है और आरबीडी एसीई2 [25] से जुड़ने से ठीक पहले तक प्रोटीन फोल्डिंग द्वारा छिपा रहता है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

सहज मुक्ति

पिछले दो वर्षों में कई अध्ययनों ने SARSCoV के खिलाफ एक महत्वपूर्ण रक्षक के रूप में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को स्थापित किया है। सर्वोत्तम मामलों में, जन्मजात प्रतिरक्षा अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के सक्रियण के बिना SARS-CoV-2 को समाप्त कर देती है, इस प्रकार एक तथाकथित "नेवर-कोविड" समूह का निर्माण होता है। इस धारणा को हाल ही में लॉन्च किए गए मानव SARS-CoV -2 चुनौती अध्ययन (NCT04865237) द्वारा दृढ़ता से समर्थन किया गया है, जिसमें 36 युवा स्वास्थ्य स्वयंसेवकों को SARS-CoV के 10 TCID50 -2 / मानव / GBR / के साथ आंतरिक रूप से प्रशासित किया गया था। 484861/2020 (एक D614G जिसमें प्री-अल्फा वाइल्डटाइप वायरस है; जेनबैंक एक्सेसेशन नंबर OM294022)। आश्चर्यजनक रूप से, 16 स्वयंसेवक (~44.4%) जानबूझकर SARS-CoV-2 के संपर्क में आने पर असंक्रमित रहे। उनके सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी), एसएआरएस-सीओवी -2 निष्क्रिय करने वाले एंटीबॉडी और स्पाइक-विशिष्ट आईजीजी नकारात्मक रहते हैं, ऐसी सुरक्षा में अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं के योगदान को छोड़कर [26]। हालाँकि, SARSCoV संक्रमणों [27] के दौरान अनुपयुक्त रूप से सक्रिय होने पर जन्मजात प्रतिरक्षा रक्षक भी हानिकारक हो सकते हैं।

सेलुलर जन्मजात प्रतिरक्षा

आनुवंशिक साक्ष्य से पता चलता है कि कोशिका-मध्यस्थता वाली जन्मजात प्रतिरक्षा COVID के प्रतिरोध में और गंभीर बीमारी के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है [28-30]। प्रमुख भूमिका निभाने वाले जीनों में केमोकाइन और उनके संज्ञानात्मक रिसेप्टर्स और आईएफएन मार्ग के सदस्य शामिल हैं। SARS-CoV को पहचानने वाले सेलुलर और जन्मजात प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स विभिन्न वर्गों से संबंधित हैं [31]। माउस और मानव आनुवंशिक डेटा स्पष्ट रूप से साबित करते हैं कि जीयू-समृद्ध आरएनए अनुक्रम प्लास्मेसीटॉइड डेंड्राइटिक कोशिकाओं (पीडीसी) में टोल-जैसे रिसेप्टर 7 (टीएलआर 7) और पारंपरिक डीसी और माइलॉयड कोशिकाओं में टीएलआर 8 द्वारा पहचाने जाते हैं [32]। ये टीएलआर रिसेप्टर्स एंडोसोमल डिब्बे में स्थित होते हैं और आईएफएन उत्पादन (पीडीसी), एंटीजन प्रस्तुति और बाद के चरणों में अनियंत्रित सूजन को ट्रिगर करते हैं। इन विट्रो और इन विवो माउस डेटा के अनुरूप, टीएलआर7 आनुवंशिक कमी गंभीर बीमारी से जुड़ी थी [33]। रेटिनोइक एसिड-इंड्यूसिबल जीन -1 (आरआईजी -1) कॉम्प्लेक्स सहित साइटोसोलिक रिसेप्टर्स को भी SARS-CoV -2 न्यूक्लिक एसिड [31] को समझने का सुझाव दिया गया है। अंत में, हाल के साक्ष्य से पता चलता है कि सतह सी-प्रकार के लेक्टिन स्पाइक के ग्लाइकोसिडिक घटकों के साथ बातचीत करते हैं और वायरल प्रवेश में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [34-37]। प्रो-इंफ्लेमेटरी मैक्रोफेज प्रमुख प्रतिरक्षा कोशिका प्रकार हैं जो ACE2 के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं [38]। SARS-CoV -2 संक्रमण होने पर, ये मैक्रोफेज टी कोशिकाओं को भर्ती करने और सक्रिय करने के लिए CC मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 7 (CCL7), CCL8, और CCL13 सहित सूजन संबंधी साइटोकिन्स और केमोकाइन जारी करते हैं। बदले में, टी कोशिकाएं मैक्रोफेज को और सक्रिय करने के लिए आईएफएन- और अन्य साइटोकिन्स का उत्पादन करती हैं [39]। यह सकारात्मक फीडबैक लूप पैथोलॉजिकल सूजन को बढ़ाने और जारी रखने को प्रेरित करता है। महामारी विज्ञान के आंकड़ों से पता चलता है कि वृद्ध वयस्कों और अंतर्निहित स्वास्थ्य स्थितियों वाले लोगों में गंभीर बीमारी और मृत्यु दर की नाटकीय रूप से उच्च दर प्रदर्शित हुई है [17]। उम्र बढ़ने के साथ-साथ, सूजन वाले मैक्रोफेज में वृद्धि की प्रवृत्ति होती है [40]। यह न केवल यह बताता है कि पुरानी सूजन संबंधी बीमारी क्यों अधिक प्रचलित है, बल्कि वृद्ध लोगों में गंभीर सीओवीआईडी ​​​​के उच्च मामलों की संभावना भी प्रदान करती है। इस परिदृश्य के साथ-साथ, यह समझना उचित है कि अंतर्निहित चिकित्सा स्थितियों वाले लोगों में SARS-CoV -2 संक्रमण ने गंभीर बीमारी और मृत्यु दर का उच्च प्रसार क्यों प्रदर्शित किया है [12]। उड़ान के समय साइटोमेट्री (CyTOF), साइट-सीक्वेंसिंग, या मल्टी-कलर फेलो साइटोमेट्री के साथ संयोजन में एकल-कोशिका अनुक्रमण, COVID रोगियों में जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विचलन का वर्णन करने में विशेष रूप से जानकारीपूर्ण रहा है। प्रारंभ में यह प्रदर्शित किया गया था कि गंभीर रोग पाठ्यक्रमों वाले रोगियों में ग्रैन्यूलोसाइट्स और मोनोसाइट्स में नाटकीय रूप से बदलाव किया गया था, जबकि मध्यम और हल्के रोग पाठ्यक्रमों में उच्च स्तरीय मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन-डीआर (एचएलए-डीआर) और सीडी 11 सी अभिव्यक्ति के साथ नियमित सूजन सेल सक्रियण कार्यक्रम दिखाए गए थे [ 27]. गंभीर कोविड में, मोनोसाइट्स को अलार्मिन और सीडी163 की उच्च-स्तरीय अभिव्यक्ति की विशेषता होती है, जबकि प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) अणु कम हो जाते हैं। न्यूट्रोफिल डिब्बे के भीतर, गंभीर सीओवीआईडी ​​​​में माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी जैसी कोशिकाओं की याद ताजा करती है, और साथ ही न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल (एनईटी) के गठन के लिए आवश्यक सेलुलर कार्यक्रम अतिरंजित होते हैं। इसके अलावा, गंभीर COVID वाले रोगियों में आपातकालीन मायलोपोइज़िस के लिए रक्त में न्यूट्रोफिल अग्रदूतों की उपस्थिति स्पष्ट है। मोनोन्यूक्लियर फागोसाइट्स बेहद प्लास्टिक और विविध हैं और सक्रियण और सहनशीलता के विभिन्न रूपों से गुजरते हैं [41, 42]। मैक्रोफेज के कार्य में एक अनुकूली घटक होता है जिसे "प्रशिक्षण" कहा जाता है। प्रशिक्षित जन्मजात प्रतिरक्षा चयनित टीकों, संक्रमणों और साइटोकिन्स जैसे इंटरल्यूकिन {{62 }} (आईएल {{63 }}) [43] से जुड़ी रोगज़नक़-अज्ञेयवादी सुरक्षा का आधार है। इस बात के सबूत हैं कि प्रशिक्षित जन्मजात प्रतिरक्षा COVID के खिलाफ प्रतिरोध में योगदान दे सकती है। उदाहरण के लिए, यदि टीकाकरण के कारण माताओं को अप्रत्यक्ष रूप से लाइव पोलियो वैक्सीन के संपर्क में लाया गया, तो उनके बच्चों में सीओवीआईडी ​​​​के साथ रोगसूचक संक्रमण कम पाया गया -19 [44]। कोविड और वर्तमान उपयोग में आने वाले टीकों के प्रति प्रशिक्षित जन्मजात प्रतिरक्षा की प्रासंगिकता को परिभाषित किया जाना बाकी है। गंभीर कोविड की एक प्रमुख नैदानिक ​​समस्या "तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम" (एआरडीएस) का विकास है जो लंबे समय तक श्वसन विफलता और उच्च मृत्यु दर से जुड़ी है। इसके अलावा, यहां जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं गंभीर सीओवीआईडी ​​​​में इस पैथोफिजियोलॉजिकल प्रतिक्रिया से संबंधित हैं -19 [45]। एआरडीएस रोगियों में, मोनोसाइट-व्युत्पन्न मैक्रोफेज को व्यक्त करने वाली सीडी, जिसने एक प्रोफाइब्रोटिक ट्रांसक्रिप्शनल फेनोटाइप जमा कर लिया है [45]। COVID में फेफड़े के मैक्रोफेज के प्रोफाइब्रोटिक प्रोग्राम -19 पहले इडियोपैथिक पल्मोनरी फाइब्रोसिस में पहचाने गए सेलुलर रिप्रोग्रामिंग की याद दिलाते हैं। आश्चर्यजनक रूप से, SARS-CoV के लिए मोनोसाइट्स के इन विट्रो एक्सपोज़र ने इस तरह के प्रोफाइब्रोटिक फेनोटाइप को पर्याप्त रूप से प्रेरित किया है [45]। अन्य जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं भी COVID में बदल जाती हैं -19 [46]। उदाहरण के लिए, गंभीर कोविड रोगियों में, नेचर किलर (एनके) कोशिकाओं में आईएफएन-उत्तेजित जीन (आईएसजी) की लंबी अभिव्यक्ति देखी गई, जबकि हल्के और मध्यम रोग में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ)-प्रेरित जीन देखे गए। इसके अलावा, गंभीर कोविड में एनके कोशिकाओं ने SARS-CoV संक्रमित कोशिकाओं के खिलाफ खराब कार्य और एंटी-फाइब्रोटिक गतिविधि में कमी दिखाई [46]। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि असामयिक परिवर्तनकारी वृद्धि कारक (टीएफजी) प्रतिक्रियाएं गंभीर बीमारी में एनके कोशिकाओं के एंटीवायरल कार्यों को सीमित करती हैं [47]। आश्चर्यजनक रूप से, मेगाकार्योसाइट्स और एरिथ्रोइड कोशिकाओं सहित अन्य रक्त-व्युत्पन्न कोशिकाओं को भी गंभीर लेकिन हल्के नहीं बल्कि हल्के सीओवीआईडी ​​​​में आईएसजी की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति की विशेषता थी, जो लंबे समय तक आईएफएन प्रतिक्रिया का समर्थन करती है जो सीधे रोग की गंभीरता से संबंधित होती है [48]। इसके अलावा, SARS-CoV-2 टी कोशिकाओं के एक उपसमूह में एक जन्मजात कार्यक्षमता को ट्रिगर करता प्रतीत होता है, अर्थात् अत्यधिक सक्रिय सीडी 16+ टी कोशिकाएं, जो मुख्य रूप से गंभीर सीओवीआईडी ​​​​-19 में सीडी 4 में होती हैं। सीडी8, और δ टी सेल डिब्बे [49]। यह प्रदर्शित किया गया कि गंभीर COVID में C3a की बढ़ी हुई पीढ़ी ने इस अजीब T सेल फेनोटाइप को प्रेरित किया। कार्यात्मक रूप से, CD16 सक्षम प्रतिरक्षा-कॉम्प्लेक्स मध्यस्थता, टी सेल रिसेप्टर (TCR)-स्वतंत्र गिरावट और साइटोटोक्सिसिटी, जो अब तक, SARS-CoV के लिए विशिष्ट प्रतीत होता है।

इन कार्यों को आगे न्यूट्रोफिल और मोनोसाइट केमोअट्रेक्टेंट्स की रिहाई और माइक्रोवस्कुलर एंडोथेलियल सेल की चोट से जोड़ा गया था, बाद वाले को गंभीर सीओवीआईडी ​​​​में कई अलग-अलग अंगों से जुड़े विषम और कई गुना नैदानिक ​​​​लक्षणों के लिए जिम्मेदार बनाया गया था। चिंता की बात यह है कि सीडी के साइटोटॉक्सिक फेनोटाइप टी सेल क्लोन का गंभीर बीमारी से परे बने रहना लंबे समय तक रहने वाले सीओवीआईडी ​​​​से जुड़े पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र में भी शामिल हो सकता है। हालाँकि, इसके लिए स्पष्ट रूप से आगे की जांच की आवश्यकता है। सीडी 16+ टी कोशिकाओं की जन्मजात कार्यक्षमता न केवल एक महत्वपूर्ण पैथोफिजियोलॉजिकल भूमिका निभाती है, बल्कि सी3ए के अपस्ट्रीम के पूरक प्रोटीन के प्लाज्मा स्तर के साथ इन कोशिकाओं के अनुपात को घातक परिणामों से जुड़ा हुआ दिखाया गया है।

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सार्स-सीओवी संक्रमण के प्रति हास्यप्रद सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया

जन्मजात प्रतिरक्षा में एक कोशिकीय और एक हास्य भुजा शामिल होती है [50]। जन्मजात प्रतिरक्षा की हास्य भुजा के घटक अणुओं का एक विविध समूह हैं, जैसे पूरक घटक, संग्रह (उदाहरण के लिए, मैनोज-बाइंडिंग लेक्टिन, एमबीएल), फिकोलिन, और पेंट्राक्सिन (उदाहरण के लिए, सी प्रतिक्रियाशील प्रोटीन, सीआरपी, और पीटीएक्स 3) [50 , 51]। इन द्रव चरण पैटर्न पहचान अणुओं में एंटीबॉडी (ऑटोएंटीबॉडी) के समान कार्य होते हैं। इन एंटी-एंटीबॉडीज़ में, एमबीएल को इसके ग्लाइकोसिडिक अंशों को पहचानकर स्पाइक को बांधने और SARSCoV-2 [36] को रोकने के लिए पाया गया। ओमीक्रॉन सहित सभी वीओसी को एमबीएल द्वारा मान्यता प्राप्त थी। एमबीएल हैप्लोटाइप रोग की गंभीरता से जुड़े पाए गए [36]। पेंट्राक्सिन 3 (पीटीएक्स3), लेकिन इसका दूर का रिश्तेदार सीआरपी SARS-CoV-2 न्यूक्लियोप्रोटीन को बांधता नहीं है, लेकिन यह स्पष्ट होना बाकी है कि क्या इसकी पहचान सूजन को बढ़ाती है [36]। वास्तव में, पीटीएक्स3 रोग की गंभीरता का एक महत्वपूर्ण बायोमार्कर के रूप में उभरा है, उदाहरण के लिए अंतिम बिंदु के रूप में मृत्यु [52-56]। परिणामों को लंबे समय तक कोविड [57] तक बढ़ाया गया है, जिसमें पीटीएक्स3 रोग गंभीरता हस्ताक्षर का हिस्सा है। पूरक सूजन और ऊतक क्षति के विस्तार के एक मार्ग के रूप में उभरा है [58]। लेक्टिन मार्ग पूरक सक्रियण में भूमिका निभा सकता है। छोटे पायलट अध्ययनों से पता चलता है कि C3 कन्वर्टेज़ को रोककर या मैननोज़ से जुड़े सेरीन प्रोटीज़ (MASP) और लेक्टिन मार्ग को अवरुद्ध करके पूरक को लक्षित करना COVID में फायदेमंद हो सकता है -19 [49, 59-63]। क्या ये चिकित्सीय दृष्टिकोण जन्मजात प्रतिरक्षा कार्य वाली अत्यधिक सक्रिय सीडी 16+ टी कोशिकाओं की कार्यक्षमता को भी प्रभावित कर सकते हैं, इसके लिए आगे की जांच की आवश्यकता है [49]। इस प्रकार, ह्यूमरल इनेट इम्यूनिटी (एंटी-एंटीबॉडीज़) COVID में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। एमबीएल SARS-CoV-2 VoC के खिलाफ प्रतिरोध के एक गैर-अनावश्यक मार्ग का प्रतिनिधित्व करता है। पेंट्राक्सिन सीआरपी और पीटीएक्स3 महत्वपूर्ण रोगसूचक संकेतक प्रदान करते हैं, जिसमें पीटीएक्स3 माइलॉयड सेल और एंडोथेलियल सेल सक्रियण को एकीकृत करता है। बायोमार्कर (पीटीएक्स3), कैंडिडेट थेरेप्यूटिक्स (एमबीएल), और थेराप्यूटिक टारगेट (पूरक) के रूप में एंटी एंटीबॉडी के मूल्य और महत्व का और पता लगाना महत्वपूर्ण होगा। मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स विभिन्न प्रकार के पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स (पीआरआर) को व्यक्त करते हैं, जिसमें टीएलआर, (एनओडी) जैसे रिसेप्टर परिवार प्रोटीन (एनएलआर) शामिल हैं, जो मेलेनोमा 2 (एआईएम 2) और चक्रीय जीएमपी-एएमपी सिंथेज़ (सीजीएएस) -स्टिंग मार्ग में अनुपस्थित हैं। ये प्रत्यक्ष संक्रमण और SARS-CoV के संवेदन के माध्यम से या संक्रमित कोशिकाओं द्वारा जारी क्षति-संबंधित आणविक पैटर्न (DAMPs) या रोगज़नक़-संबंधित आणविक पैटर्न (PAMPs) का पता लगाकर वायरल संक्रमण के प्रति जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर कर सकते हैं। प्रणालीगत सूजन प्रतिक्रिया को फैलाने वाला एक फीडफॉरवर्ड तंत्र। एकल-कोशिका अनुक्रमण और साथी साइटोमेट्रिक विश्लेषण ने मानव फेफड़े के मैक्रोफेज [30, 39] और रक्त मोनोसाइट्स [64] में SARS-CoV -2 RNA की उपस्थिति स्थापित की है। न तो मानव फेफड़े के मैक्रोफेज और न ही मोनोसाइट्स प्राथमिक SARS-CoV -2- 2 आंतरिककरण रिसेप्टर ACE2 को व्यक्त करते हैं, और इस तरह वायरल आंतरिककरण के लिए वैकल्पिक तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं, जिसमें एफसीसेप्टर-मध्यस्थता तेज [23, 65] शामिल है। SARS-CoV से संक्रमित फेफड़े की माइलॉयड कोशिकाएं जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के ट्रांसक्रिप्शनल कार्यक्रमों और सिग्नलिंग कैस्केड को प्रेरित करती हैं। SARS-CoV संक्रमित कोशिकाएं केमोकाइन, साइटोकिन्स, IFN पाथवे और TNF से जुड़े जीन को नियंत्रित करती हैं [30, 39]। ये वायरल विस्तार को रोकने और संक्रमण स्थल पर मोनोसाइट्स और टी कोशिकाओं को भर्ती करने का कार्य करते हैं। हालाँकि, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अत्यधिक रिहाई की पहचान गंभीर COVID रोगियों में जल्दी ही कर ली गई थी [66]। वायरल आरएनए का पता लगाने से संभावित रूप से एंडोसोमल टीएलआर3 और टीएलआर7 द्वारा इस ट्रांसक्रिप्शनल प्रतिक्रिया को सक्रिय किया जा सकता है, साथ ही टीएलआर2 [67] द्वारा कोशिका झिल्ली पर SARS-CoV-2 ई प्रोटीन का पता लगाया जा सकता है। हाल की रिपोर्टों में एक ऑलिगोमेराइज्ड एपोप्टोसिस-संबंधित स्पेक-जैसे प्रोटीन की उपस्थिति दिखाई गई है जिसमें एक कैस्पेज़ सक्रियण और भर्ती डोमेन (सीएआरडी) के साथ-साथ एनएलआरपी 3 के साथ-साथ सीओवीआईडी ​​​​{76}} रोगियों [68] के मोनोसाइट्स और फेफड़े के मैक्रोफेज में मौजूद है। मोनोसाइट्स ने कैसपेज़ के सहवर्ती सक्रियण को प्रदर्शित किया, और गैस्ट्रिन डी पोर कॉम्प्लेक्स के क्लीवेज और प्लाज्मा झिल्ली में स्थानांतरण, इन्फ्लेमसोम सक्रियण की एक डाउनस्ट्रीम घटना जो साइटोकिन रिलीज की सुविधा प्रदान करती है और सूजन संबंधी लिटिक कोशिका मृत्यु प्रक्रिया से पहले होती है जिसे पाइरोप्टोसिस के रूप में जाना जाता है। . वास्तव में, COVID-19 रोगियों के सीरा को IL-1, IL-18, और लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज (LDH) के लिए समृद्ध किया जाता है, जो चल रहे पायरोप्टोसिस का संकेत है [68]। COVID व्यक्तियों के फेफड़ों में, इन्फ्लेमसोम सक्रियण केवल SARS-CoV संक्रमित कोशिकाओं के लिए नहीं है, यह सुझाव देता है कि SARS-CoV संक्रमण के कारण होने वाले पैराक्राइन संकेत पड़ोसी कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस को प्रेरित कर सकते हैं , सूजन संबंधी प्रतिक्रिया और रोग की गंभीरता को प्रबल करना [64]। कैसपेज़ और एनएलआरपी3 सहित इन्फ्लेमसोम पाथवे घटकों को लक्षित करने वाले अवरोधकों ने SARS-CoV संक्रमण के मानवकृत माउस मॉडल में विकृति को कम कर दिया है [65], यह सुझाव देते हुए कि एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम का चिकित्सीय लक्ष्यीकरण समाज के आगे बढ़ने पर अनुवाद संबंधी लाभ प्रदान कर सकता है। SARSCoV के साथ रहने के लिए-2। हालाँकि, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि मानव रोगियों पर किए गए अधिकांश अध्ययन पोस्टमार्टम ऊतकों पर निर्भर करते हैं और इसलिए बीमारी के सबसे गंभीर रूप का प्रतिनिधित्व करते हैं। नतीजतन, यह देखा जाना बाकी है कि क्या इन्फ्लामेसोम निषेध से सीओवीआईडी ​​​​के हल्के रूपों में प्रभावी परिणाम मिल सकते हैं। SARS-CoV संक्रमण के प्रति जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स तक सीमित नहीं है और अक्सर न्यूट्रोफिल की असामान्य सक्रियता और भर्ती से जुड़ी होती है। यह बताया गया है कि माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर-जैसी कोशिकाओं (एमडीएससी-जैसी) में नाटकीय वृद्धि हुई है [69], विशेष रूप से उन लोगों में जो सीओवीआईडी ​​​​के गंभीर चरण में हैं, जो SARS-CoV के रोगजनन में योगदान दे रहे हैं। {106}} संक्रमण. MDSCs SARS-CoV-2 वायरस की निकासी में देरी कर सकते हैं और टी सेल प्रसार और कार्यों को रोक सकते हैं। न्यूट्रोफिल्स को एनईटी जारी करने के लिए जाना जाता है और एनईटी गठन और गिरावट के बीच असंतुलन सूजन कोशिकाओं को फंसाने और ऊतक-मरम्मत करने वाली कोशिकाओं की भर्ती को रोकने के माध्यम से पैथोफिज़ियोलॉजी में केंद्रीय भूमिका निभाता है। ऐसी रणनीतियाँ जो NET के गठन को नियंत्रित करती हैं या DNase जैसे एजेंटों के साथ NET को नष्ट कर देती हैं, वे COVID रोगियों के लिए नए उपचारों का प्रतिनिधित्व कर सकती हैं, विशेष रूप से गंभीर बीमारी से पीड़ित लोगों के लिए [2], नीचे देखें।

नेट-संचालित संवहनी अवरोध गंभीर सीओवीआईडी ​​​​में पैथोलॉजी को प्रेरित करते हैं -19

एनईटी गठन की प्रक्रिया में ग्रैन्यूलोसाइट्स की झिल्ली के टूटने के दौरान पूर्वनिर्मित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (उदाहरण के लिए, आईएल -6) और केमोकाइन (उदाहरण के लिए, आईएल -8, सीसीएल 3) के साथ-साथ रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स (उदाहरण के लिए, जीवाणुनाशक/पारगम्यता बढ़ाने वाले प्रोटीन और हिस्टोन), सेरीन प्रोटीज (उदाहरण के लिए, न्यूट्रोफिल इलास्टेज और प्रोटीनेज 3), अन्य एंजाइम (उदाहरण के लिए, मायलोपेरोक्सीडेज, लैक्टोफेरिन, लाइसोजाइम और फॉस्फोलिपेज़ ए 2), और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) आसपास के क्षेत्र में जारी की जाती हैं। नेट का. घुलनशील मध्यस्थों की गतिविधि फीकी पड़ जाती है क्योंकि उच्च न्यूट्रोफिल घनत्व में गठित NET एकत्रित होने लगता है। ये समुच्चय सूजन-विरोधी कार्य करते हैं क्योंकि नेट-जनित प्रोटीज़ प्रोटियोलिटिक रूप से सूजन मध्यस्थों और विषाक्त हिस्टोन को ख़राब करते हैं [70, 71]। महत्वपूर्ण बात यह है कि डीएनए-बाउंड प्रोटीज़ का एंटी-प्रोटीज़ द्वारा विरोध नहीं किया जाता है [72]। इस प्रकार, NET के गठन को एक दोधारी तलवार माना जाता है जो शुरू में सूजन की शुरुआत करती है और बाद में इसके समाधान को व्यवस्थित करने में मदद करती है। एनईटी गठन और गिरावट के बीच असंतुलन भी सूजन को बढ़ा सकता है, उदाहरण के लिए, वाहिकाओं और नलिकाओं को अवरुद्ध करके [73]। COVID के रोगियों में NET की भूमिका के बारे में पहली रिपोर्टें महामारी की शुरुआत के तुरंत बाद प्रकाशित की गई थीं, जिसमें सेल-मुक्त डीएनए, साइट्रुलिनेटेड हिस्टोन H3 (citH3), और मायलोपेरोक्सीडेज-डीएनए जैसे NET मार्करों के ऊंचे स्तर का वर्णन किया गया था। इन रोगियों के सीरा में (एमपीओ-डीएनए) कॉम्प्लेक्स [74]। परिधीय रक्त से रक्त-व्युत्पन्न न्यूट्रोफिल की एकल-कोशिका अनुक्रमण ने नेट गठन-संबंधित ट्रांसक्रिप्शनल कार्यक्रमों के लिए न्यूट्रोफिल के एक सबसेट के पुन: प्रोग्रामिंग का समर्थन किया, विशेष रूप से गंभीर सीओवीआईडी ​​​​में। [27]। कथित तौर पर सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों के सीरम और साथ ही वायरस स्वयं इंट्रासेल्युलर आरओएस के बढ़ते स्तर के साथ एनईटी गठन को ट्रिगर करने में सक्षम थे [74-76]। यह आरओएस-नेट मार्ग न्यूट्रोफिल के सक्रियण, न्यूट्रोफिल प्लेटलेट समुच्चय के निर्माण और पूरक और ऊतक कारकों से समृद्ध एनईटी के इंट्रावस्कुलर एकत्रीकरण के साथ मिलकर रोड़ा नेट-व्युत्पन्न इम्यूनो थ्रोम्बोस बनाता है, चित्र 2। यह विशेष रूप से माइक्रोवास्कुलचर में खतरनाक है, जहां बाधित माइक्रो सर्कुलेशन के कारण गंभीर अंग क्षति होती है [72, 77-79]। COVID के पैथोफिज़ियोलॉजी में अपनी केंद्रीय भूमिका के कारण, NET चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए एक प्रमुख लक्ष्य है। हेपरिन की चिकित्सीय खुराक को नैनो- और माइक्रोपार्टिकल्स द्वारा एनईटी के एकत्रीकरण को रोकने के लिए दिखाया गया था और सीओवीआईडी ​​​​-19 रोगियों में इस थेरेपी की दक्षता हाल ही में दिखाई गई थी [80, 81]। इसके अलावा, हेपरिन को NET के DNase I-मध्यस्थता क्षरण में तेजी लाने के लिए जाना जाता है, और एक पुनः संयोजक DNase, डोर्नेज़ अल्फ़ा के साथ पहला परीक्षण किया गया है [82, 83]। डिसुलफिरम कथित तौर पर एनईटी को कम करने, जीवित रहने की क्षमता बढ़ाने और पशु मॉडल में रक्त ऑक्सीजन में सुधार करने में भी सफल रहा, जो इसे सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों में एनईटी से संबंधित विकृति के उपचार के लिए एक नया आशाजनक उम्मीदवार बनाता है। ]. अंत में, पेप्टिडाइल-आर्जिनिन डिमिनेसिस (PADs) के अवरोधकों की चर्चा COVID के रोगियों में NET-संबंधित थ्रोम्बोटिक जटिलताओं के इलाज के लिए उपचार के रूप में की जाती है, हालाँकि, अभी तक कोई नैदानिक ​​​​परीक्षण नहीं किया गया है [85]।

चित्र 2 नेटोसिस। प्रतिरक्षा प्रतिदीप्ति केंद्रीय मानव फेफड़े के वाहिकाओं में नेट घटकों सिट्रुलिनेटेड हिस्टोन एच 3 और न्यूट्रोफिल इलास्टेज (दोनों हरे) के साथ-साथ एक्स्ट्रान्यूक्लियर डीएनए (डीएपीआई; लाल) का पता लगाता है। ध्यान दें, इंट्रावस्कुलर डीएनए-एंजाइम-हिस्टोन कॉम्प्लेक्स कई वाहिकाओं के पूरे लुमेन को भरते हैं (कुछ बंद वाहिकाओं को तारांकन से चिह्नित किया जाता है)।

SARS-COV द्वारा IFN प्रकार के उत्पादन को लक्षित करना-2

जबकि जन्मजात प्रतिरक्षा वायरस संक्रमण के खिलाफ मेजबान की रक्षा की पहली पंक्ति का गठन करती है, टाइप- I IFN प्रतिक्रिया वह मूल है जो मेजबान कोशिकाओं को एंटीवायरल गतिविधियों का समर्थन करती है, जिसमें IFN उत्पादन और ISG की अभिव्यक्ति सहित दो प्रमुख लगातार चरण शामिल हैं [{{1 }}]। यहां, हम विशेष रूप से टाइप- I IFN उत्पादन के नियमन पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जो एक प्रभावी जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए पहला और महत्वपूर्ण कदम है और इसलिए दमन के लिए मुख्य रूप से SARS-CoV -2 प्रोटीन द्वारा लक्षित है।

जैसा कि चित्र 3 में दर्शाया गया है, टाइप-I इंटरफेरॉन का उत्पादन वायरस जीवन चक्र के दौरान RIG सहित रिसेप्टर्स (RLRs) द्वारा उत्पन्न डबल-स्ट्रैंड RNA (dsRNA) की पहचान से शुरू होता है। साइटोप्लाज्म में -1 और/या मेलेनोमा विभेदन जीन 5 (एमडीए5), या एंडोसोम में टीएलआर [87]। डीएसआरएनए के साथ लोड होने पर, आरआईजी -1 और एमडीए5 एडेप्टर माइटोकॉन्ड्रियल एंटीवायरल सिग्नलिंग प्रोटीन (एमएवीएस) के साथ इंटरैक्ट कर सकते हैं, जिससे टैंक बाइंडिंग काइनेज 1 (टीबीके1) और इंड्यूसिबल आईκबी काइनेज (आईकेकेआई) से युक्त सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स का निर्माण हो सकता है। . TBK1/ IKKi कॉम्प्लेक्स फिर इंटरफेरॉन नियामक कारक 3/7 (IRF3/7) को फॉस्फोराइलेट करता है, IFN-/ अभिव्यक्ति को चलाने के लिए नाभिक में उनके स्थानांतरण को बढ़ावा देता है। इस बीच, टीएलआर3 जैसे टीएलआर, साइटोकिन्स और केमोकाइन उत्पादन को प्रेरित करने के लिए एंडोसोम में पीएएमपी को भी पहचान सकते हैं, जिससे जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया बढ़ जाती है [87]।

इस प्रक्रिया के दौरान, यह बताया गया कि IFN उत्पादन [88-90] में हस्तक्षेप करने के लिए SARS-CoV -2 ने कम से कम 14 प्रोटीनों को एनकोड किया, जो वायरस द्वारा एन्कोड किए गए कुल प्रोटीन का लगभग आधा था। इन प्रोटीनों में संरचनात्मक झिल्ली (एम), न्यूक्लियोकैप्सिड (एन) प्रोटीन, सहायक प्रोटीन (3, 6, 8, और 9बी), और गैर-संरचनात्मक प्रोटीन (एनएसपी1, 3, 5, 6, 12,13, 14, और) शामिल हैं। 15) एक बड़े खुले रीडिंग फ्रेम (ओआरएफ) एन्कोडिंग 1एबी से पपैन-जैसे प्रोटीनेज़ (एनएसपी3, एनएलप्रो) और 3सी-जैसे प्रोटीनेज़ (एनएसपी5, 3सीएलप्रो) -मध्यस्थ दरार से उत्पन्न होता है। SARS-CoV प्रोटीन द्वारा IFN उत्पादन का दमन मुख्य रूप से चार प्रकार के तंत्रों के माध्यम से किया गया था, जिसमें वायरल RNA पहचान से बचना (N, ORF9b, NSP1 और NLpro द्वारा), RIG या TLRs से समझौता करना शामिल था। सिग्नलिंग (M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b, और ORF9b द्वारा), TBK1 कॉम्प्लेक्स को लक्षित करना (M, N, NSP13, ORF9b द्वारा), और IRF3 सक्रियण में हस्तक्षेप करना (M, N, NLpro द्वारा, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6, और ORF8), चित्र 3. SARS-CoV एन्कोडेड प्रोटीन द्वारा IFN उत्पादन के व्यापक हस्तक्षेप के अनुरूप, आमतौर पर COVID वाले मरीज़ों में प्रदर्शित किया जाता है। विलंबित प्रकार I IFN प्रतिक्रिया [90], यानी, IFN उत्पादन SARS-CoV संक्रमण के प्रारंभिक चरण में बाधित हो गया था, जो वायरस को मेजबान कोशिकाओं में सफल प्रतिकृति प्राप्त करने की अनुमति देता है, जिससे स्पर्शोन्मुख संक्रमण कम हो जाता है। इस स्तर पर IFN प्रतिक्रिया को बढ़ाने से SARS-CoV -2 संक्रमण को प्रतिबंधित करने में मदद मिली [91-93]।

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

एक अव्यक्त आईएफएन प्रतिक्रिया के बाद, सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों, विशेष रूप से गंभीर रूप वाले रोगियों में, अनियंत्रित साइटोकिन तूफान और सूजन के साथ काफी हद तक अतिरंजित आईएफएन प्रतिक्रिया प्रदर्शित हुई, जो विलंबित प्रकार- I आईएफएन प्रतिक्रिया के दूसरे पक्ष के अनुरूप है। अंतिम चरण [90], जिस पर हाल के अध्ययन प्रकाश डालते हैं। झाओ एट अल. बताया गया है कि आईएफएन सिग्नलिंग के सक्रियण के लिए संरचनात्मक एन प्रोटीन की अभिव्यक्ति स्तर-आधारित दोहरी भूमिका आंशिक रूप से जिम्मेदार हो सकती है, जहां कम खुराक वाला एन प्रोटीन दमनकारी था जबकि उच्च खुराक प्रचारक था। इसने IRF3 [94] के फॉस्फोराइलेशन और परमाणु स्थानांतरण को दोहरे रूप से विनियमित करके काम किया। वैकल्पिक रूप से, रेन एट अल। पाया गया कि SARS-CoV-2 cGAS-STING सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से अप्रत्याशित रूप से IFN प्रतिक्रिया को सक्रिय कर सकता है, जो कि स्पाइक और ACE2 [95] को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं के बीच मल्टीन्यूक्लिएट सिन्सिटिया में उत्पादित साइटोप्लाज्मिक माइक्रोन्यूक्लि द्वारा प्रेरित था। झोउ एट अल द्वारा स्वतंत्र रूप से परिणामों की पुष्टि की गई, जिन्होंने प्रदर्शित किया कि कोशिका-कोशिका संलयन साइटोप्लाज्मिक क्रोमैटिन को प्रेरित करने के लिए पर्याप्त था, और साइटोप्लाज्मिक क्रोमैटिन-सीजीएएस-स्टिंग मार्ग, लेकिन एमएवीएस-मध्यस्थता वाले वायरल आरएनए सेंसिंग मार्ग नहीं, इंटरफेरॉन में योगदान देता है। और कोशिका संलयन पर प्रिनफ्लेमेटरी जीन अभिव्यक्ति [96]। दिलचस्प बात यह है कि कई SARS-CoV -2 प्रोटीन (3CLpro, ORF3a, और ORF9) भी IFN प्रतिक्रिया को विनियमित करने के लिए STING को लक्षित करने में सक्षम थे [97], जो संभवतः SARSCoV -2 और के बीच एक जटिल प्रतिक्रिया इंटरैक्शन का संकेत दे रहा था। जन्मजात प्रतिरक्षा, और इसलिए COVID चिकित्सा के लिए IFN प्रतिक्रिया को लक्षित करने वाला एक अच्छी तरह से संतुलित प्रतिरक्षा हस्तक्षेप आवश्यक है।

चित्र 3 SARS-CoV द्वारा लक्ष्यीकरण प्रकार I IFN उत्पादन-2। वायरल प्रोटीन का एक योजनाबद्ध प्रदर्शन। तारांकन से चिह्नित लोगों को आईएफएन उत्पादन को विनियमित करने की सूचना दी गई थी। b IFN उत्पादन सिग्नलिंग मार्ग SARS-CoV-2 प्रोटीन द्वारा लक्षित। SARS-CoV -2 संक्रमण विलंबित प्रकार-I IFN प्रतिक्रिया को प्रेरित करता है, जो प्रारंभिक चरण में बाधित RIG-I/MDAS-MAVS सिग्नलिंग और अंतिम चरण में साइटोप्लाज्मिक माइक्रोन्यूक्लिय-सक्रिय cGAS-STING सिग्नलिंग द्वारा अंतर्निहित होता है। .

अनुकूली प्रतिरक्षा: सार्स-सीओवी के प्रति हास्य प्रतिरक्षा-2

अनुकूली प्रतिरक्षा रोगज़नक़-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रदान करती है, जो संक्रमण को खत्म करती है और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की लंबी स्मृति और स्मरण प्रदान करती है, चित्र 4. एंटीबॉडी का उत्पादन करके, बी कोशिकाएं एंटी-वायरल प्रतिरक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। एंटीबॉडी के विभिन्न वर्ग जैसे कि आईजीएम, आईजीए, आईजीजी और आईजीई, वायरल संक्रमण के प्रति हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में शामिल होते हैं। इन एंटीबॉडी वर्गों की विशेषता उनके आंतरिक गुणों, कार्यों, ऊतक वितरण और आधे जीवन से होती है। SARS-CoV-2 संक्रमण या टीकाकरण पर, IgD और IgM उत्पन्न होने वाले पहले एंटीबॉडी प्रकार हैं। आईजीएम एंटीबॉडी का सकारात्मक परीक्षण इंगित करता है कि वायरस मौजूद हो सकता है या मरीज हाल ही में संक्रमण से उबर गया है और वायरस की विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू हो गई है [98]। SARS-CoV -2 संक्रमण के दौरान, लक्षण 5 दिन के आसपास शुरू होते हैं और शरीर संक्रमण के लगभग 7-8 दिन बाद आईजीएम एंटीबॉडी का उत्पादन शुरू कर देता है [99]। अपर्याप्त आत्मीयता परिपक्वता के कारण, IgM एंटीबॉडी में IgG की तुलना में अपेक्षाकृत कम आत्मीयता होती है। दूसरी ओर, उनकी पेंटामेरिक प्रकृति के कारण, आईजीएम एंटीबॉडी में एंटीजन के लिए उच्च अम्लता होती है और ऑप्सोनाइजेशन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

आईजीजी एंटीबॉडी आमतौर पर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान बाद में दिखाई देते हैं क्योंकि रोगजनकों को बेअसर करने, पूरक मार्ग को सक्रिय करने और एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी (एडीसीसी) के माध्यम से संक्रमित कोशिकाओं को मारने के लिए उच्च अम्लता और अधिक शक्तिशाली क्षमता प्राप्त करने के लिए उनकी आत्मीयता परिपक्वता के लिए आवश्यक समय होता है। आईजीजी एंटीबॉडी का सीरम में अपेक्षाकृत लंबा आधा जीवन होता है और ये बी सेल मेमोरी से जुड़े होते हैं। SARS-CoV के प्रति IgG एंटीबॉडीज संक्रमण के लगभग 14 दिन बाद तक विकसित नहीं होती हैं [100]। आईजीजी के लिए एक सकारात्मक परीक्षण संक्रमित होने या टीका लगाए जाने का एक अच्छा संकेत है। दिलचस्प बात यह है कि SARS-CoV से संक्रमित लोगों में, पता लगाने योग्य IgG एंटीबॉडी मुख्य रूप से IgG1 और IgG3 [101] हैं। IgA एंटीबॉडी का उत्पादन IgM के ठीक बाद होता है, जिसका सीरम स्तर IgM से अधिक होता है और म्यूकोसल सतहों और स्रावों में मुख्य एंटीबॉडी वर्ग होते हैं। यह बताया गया है कि SARS-CoV विशिष्ट IgA को IgM की उपस्थिति से पहले पता लगाया जा सकता है और प्रारंभिक निष्क्रिय प्रतिक्रियाओं पर हावी है [102]। अम्लता बढ़ाने के लिए आईजीए स्राव पर डिमर बनाता है। श्वसन पथ में स्रावित IgA एंटीबॉडी एकत्रीकरण की सुविधा प्रदान करके और मेजबान कोशिकाओं के प्रारंभिक संक्रमण को रोककर SARSCoV संक्रमण के प्रति म्यूकोसल प्रतिरक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि SARS-CoV के विरुद्ध निष्क्रिय एंटीबॉडी के पता लगाने योग्य स्तर हल्के और स्पर्शोन्मुख संक्रमण के बाद तीन महीने के भीतर घटने लगते हैं। इससे क्षणिक प्रतिरक्षा और पुन: संक्रमण के बढ़ते जोखिम का अनुमान लगाया जा सकता है। आश्चर्यजनक रूप से, कई समूहों ने टी-सेल प्रतिरक्षा की सीमा और स्वस्थ व्यक्तियों में हास्य प्रतिक्रिया के बीच एक स्पष्ट संबंध की सूचना दी है [103-105]। संक्रमण के बाद शुरुआती हफ्तों में गंभीर सीओवीआईडी ​​​​-19 वाले मरीजों को उनके भारी श्रृंखला चर क्षेत्र जीन में कम उत्परिवर्तन आवृत्तियों को बरकरार रखते हुए पाया गया, विशेष रूप से स्पाइक प्रोटीन [106] के खिलाफ उन एंटीबॉडी में, जो उप-इष्टतम इम्युनोग्लोबुलिन परिपक्वता का संकेत देता है। इसके अलावा, एंटीबॉडी के उभरने में देरी, जिसमें SARSCoV को बेअसर करने वाले एंटीबॉडी भी शामिल हैं, को भी COVID के हल्के रूपों की तुलना में गंभीर रूपों में देखा गया है। [107, 108]। ये इस तथ्य के अनुरूप हैं कि सीडी 4+ टी कोशिकाएं जर्मिनल सेंटर (जीसी) गठन और बी सेल भेदभाव को बनाए रखने के लिए आवश्यक हैं, जिससे आइसोटाइप स्विच और इम्युनोग्लोबुलिन परिपक्वता होती है, जो टी सेल-निर्भर हास्य प्रतिक्रिया की दो विशेषताएं हैं। लगातार, दोषपूर्ण GC गठन गंभीर COVID रोगियों के लिम्फ नोड्स में CD{30}} T सेल की कमी से जुड़ा हुआ है [109]। यह दोष और स्पाइक प्रोटीन के खिलाफ एंटीबॉडी विकसित करने में देरी वायरल प्रसार और रोगियों में SARS-CoV -2 के लंबे समय तक बने रहने में योगदान कर सकती है [110]। इसके अलावा, एपोप्टोसिस के कारण समय से पहले टी-सेल की कमी फाइलोवायरस [111] या रेट्रोवायरस [112, 113] से संक्रमित व्यक्तियों में कम बी-सेल प्रतिक्रिया से जुड़ी थी। इसलिए, किस हद तक एपोप्टोसिस [114] द्वारा सीडी {41}} टी कोशिकाओं की मृत्यु एक कुशल हास्य प्रतिक्रिया को बढ़ाने और सीक्वेल विकसित करने में देरी के साथ संबंधित हो सकती है, आगे की जांच की आवश्यकता है।

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

अनुकूली प्रतिरक्षा: सेलुलर प्रतिरक्षा और SARS-COV के प्रति प्रतिरोध-2

SARS-CoV-2 के प्रति विशिष्ट सेलुलर प्रतिरक्षा टी कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थ होती है। ये कोशिकाएं भोली होती हैं और एमएचसी द्वारा प्रस्तुत अपने विशिष्ट एंटीजन पेप्टाइड का सामना करने तक रक्तप्रवाह और परिधीय लिम्फोइड अंगों में घूमती रहती हैं। SARS-CoV-2 वायरस स्वयं या नग्न वायरल पेप्टाइड्स टी कोशिकाओं को सक्रिय नहीं कर सके। स्व-एमएचसी प्रस्तुत SARS-CoV -2 पेप्टाइड्स और TCR के बीच उच्च-आत्मीयता अंतःक्रिया टी कोशिकाओं के प्रसार और विभेदन को कोशिकाओं में प्रेरित करती है जो वायरस से संक्रमित कोशिकाओं को हटाने या एंटीबॉडी के उत्पादन में मदद करने में सक्षम हैं। कक्षा I एमएचसी ने अंतर्जात एंटीजन पेप्टाइड्स प्रस्तुत किए जो सीडी8+ टी कोशिकाओं को सक्रिय करते हैं, जबकि कक्षा II एमएचसी ने बहिर्जात एंटीजन पेप्टाइड्स प्रस्तुत किए जो सीडी4+ टी कोशिकाओं को सक्रिय करते हैं। SARS-CoV -2 विशिष्ट टी कोशिकाएं संक्रमण के प्रति प्रतिरोधक क्षमता में महत्वपूर्ण हैं और गंभीर बीमारी के प्रति संवेदनशीलता HLA एलील्स [115] के साथ सहसंबंधित होने की सूचना मिली है। यह ज्ञात है कि इन्फ्लैमेटरी मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज के साथ-साथ डीसी एसीई 2 को व्यक्त करते हैं जो टी कोशिकाओं, विशेष रूप से सीडी 8+ टी कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए इन पेशेवर एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं में SARS-CoV -2 के प्रवेश की अनुमति देता है। हालाँकि मैक्रोफेज और डीसी पर ACE2 की अभिव्यक्ति केवल मध्यवर्ती स्तर पर है, CD209 (DC-SIGN) की सह-अभिव्यक्ति नाटकीय रूप से SARS-CoV -2 को DC [116] में प्रवेश की सुविधा प्रदान कर सकती है। यह बताया जाना चाहिए कि ज्यादातर मामलों में, SARS-CoV -2 संक्रमण मैक्रोफेज और डीसी में नाटकीय सूजन प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं करता है। आईएल-6 लगभग पता नहीं चल पाता है और अन्य साइटोकिन्स जैसे आईएल-1 बहुत कम हैं [117]। यह स्थानीय लिम्फोइड ऊतक में उनके प्रवासन और कॉस्टिम्यूलेशन अणुओं की अभिव्यक्ति के साथ कोशिकाओं में परिपक्वता को सीमित कर सकता है जो टी कोशिकाओं को पुन: प्रसारित करने के लिए एंटीजन प्रस्तुत करने में अत्यधिक प्रभावी होते हैं, जो SARS-CoV के लिए एक मजबूत टी सेल प्रतिक्रिया का संकेत देते हैं। प्रेरित करें और इस प्रकार प्रतिरक्षा के विकास को सीमित करें। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि बी कोशिकाएं SARS-CoV -2 एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं के रूप में भी काम कर सकती हैं, विशेष रूप से SARS-CoV -2 एंटीजन के लिए विशिष्ट सतह इम्युनोग्लोबुलिन वाली कोशिकाएं। गंभीर अवस्था में सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों में परिधीय लिम्फोसाइटों में कमी देखी गई, जिसे लिम्फोपेनिया या लिम्फोसाइटोपेनिया कहा जाता है, जिसके बारे में माना जाता है कि यह रोग की प्रगति को बढ़ावा देता है [118]। चूंकि लिम्फोसाइट्स बमुश्किल ACE2 को व्यक्त करते हैं, इसलिए इसके SARS-CoV-2 वायरस [119] का प्रत्यक्ष लक्ष्य होने की संभावना नहीं है। लिम्फोसाइट हानि के लिए दो प्रमुख अप्रत्यक्ष तंत्र प्रस्तावित किए गए थे। एक बढ़ी हुई कोशिका-स्वायत्त मृत्यु है, मुख्य रूप से एपोप्टोसिस द्वारा। गंभीर सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों से अलग की गई टी कोशिकाओं ने एपोप्टोसिस के माध्यम से मरने की बढ़ती प्रवृत्ति प्रदर्शित की, जैसा कि कैस्पेज़ सक्रियण और फॉस्फेटिडिलसेरिन एक्सपोज़र के उच्च स्तर और सहज एपोप्टोसिस की उच्च दर [114] से पता चलता है। यह सीरा में घुलनशील फास लिगैंड में वृद्धि और टी कोशिकाओं पर फास/सीडी95 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ था, विशेष रूप से सीडी 4+ टी कोशिकाओं [114, 120] पर। जबकि बाहरी और आंतरिक एपोप्टोसिस दोनों शामिल पाए गए, लेकिन नेक्रोप्टोसिस नहीं, पैन-कैस्पेज़ अवरोधक क्यू-वीडी के साथ उपचार ने पृथक टी कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचाया और Th1 प्रतिलेखों की अभिव्यक्ति को बढ़ाया [114]। लगातार, टीएनएफ- और आईएफएन- को गंभीर सीओवीआईडी ​​​​(57%) वाले मरीजों के सीरा में प्रमुख रूप से अपग्रेड किया गया था, जो साइटोकिन तूफान या वायरल सेप्सिस नामक घटना से संबंधित था [31]। यह घटना कम से कम आंशिक रूप से एक सूजन कोशिका मृत्यु पैनोप्टोसिस से प्रेरित है, जो पायरोप्टोसिस, एपोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस की मिश्रित कोशिका मृत्यु के लिए संक्षिप्त है। महत्वपूर्ण बात यह है कि, Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ चूहों में, जिसमें पैनोप्टोसिस को दबा दिया गया था, टी कोशिकाओं के बढ़े हुए स्तर के साथ, जानवरों में टीएनएफ- /आईएफएन - - प्रेरित घातकता को बचाया जा सकता था। लिम्फोसाइट हानि के लिए जिम्मेदार एक अन्य तंत्र सिंसिटिया द्वारा गैर-स्वायत्त रूप से मध्यस्थ है, जिसे एक एम्बेडेड द्वि-आर्जिनिन मोटिफ [122] द्वारा निर्देशित इसके फ्यूजोजेनिक स्पाइक प्रोटीन के माध्यम से SARS-CoV -2 द्वारा कुशलतापूर्वक प्रेरित किया जा सकता है। बहुकेंद्रीय सिन्सिटिया घुसपैठ किए गए जीवित लिम्फोसाइटों, अधिमानतः सीडी 8+ टी कोशिकाओं को आंतरिक रूप से सेल-इन-सेल संरचना बनाने में सक्षम पाया गया, एक अनोखी घटना जो ट्यूमर के ऊतकों में प्रचलित है [123] और महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है क्लोनल चयन और प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस और इस तरह [124-126] में। डिफ़ॉल्ट रूप से, जैसा कि कैंसर कोशिकाओं में होता है, सेल-इन-सेल संरचना के गठन के परिणामस्वरूप मुख्य रूप से सिन्सिटिया के भीतर आंतरिक लिम्फोसाइटों की मृत्यु हो जाती है, जिससे तेजी से उन्मूलन होता है, जिसे या तो सिन्सिटिया गठन को अवरुद्ध करके या कोशिका-कोशिका को अवरुद्ध करके बचाया जा सकता है। कोशिका-मध्यस्थता से होने वाली मृत्यु, इस प्रकार कोविड चिकित्सा के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करती है [127-130]। दिलचस्प बात यह है कि, दो लिम्फोपेनिया तंत्र लक्षित लिम्फोसाइटों के लिए प्राथमिकता प्रदर्शित करते प्रतीत होते हैं, जिसमें सीडी 4+ टी कोशिकाओं के लिए स्वायत्त एक है जबकि सीडी 8+ टी कोशिकाओं के लिए गैर-स्वायत्त तंत्र है [114, 122], क्या प्राथमिकता अन्य प्रकार के लिम्फोसाइटों और इसके जैविक गुणों और संभावित प्रभावों पर भी लागू होती है, आगे की जांच की आवश्यकता है। लिम्फोसाइटों की सेलुलरता को सीधे विनियमित करने के अलावा, सिन्सिटिया को हाल ही में नग्न साइटोप्लास्मिक माइक्रोन्यूक्लियर [95, 96] को प्रेरित करके सीजीएएस-स्टिंग सिग्नलिंग को सक्रिय करने और सूजन कोशिका मृत्यु [131] शुरू करने में सक्षम दिखाया गया है, जिनमें से दोनों, हालांकि यह संक्रमण-रोधी प्रतिरक्षा स्थापित करने में मदद कर सकता है, लेकिन अंततः सूजन और ऊतक क्षति को बढ़ावा देगा, जिससे गंभीर नैदानिक ​​स्थितियां पैदा होंगी। संयोग से, SARS-CoV के कम रोगजनक ओमीक्रॉन संस्करण -2 ने मानव ACE2 [132-134] को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में सिन्सिटिया गठन को प्रेरित करने की एक समझौता क्षमता प्रदर्शित की। साथ में, सिन्सिटिया और विभिन्न प्रकार की कोशिका मृत्यु SARS-CoV संक्रमण से प्रेरित रोगजनन के लिए एक महत्वपूर्ण केंद्र के रूप में काम कर सकती है। हालाँकि आम तौर पर यह माना जाता है कि टी-सेल प्रतिरक्षा SARS-CoV के नियंत्रण में एक केंद्रीय भूमिका निभाती है, इसके महत्व को अभी भी कम करके आंका गया है और यंत्रवत रूप से अस्पष्ट है। संक्रमण को सीमित करने के लिए उचित टी-सेल प्रतिक्रिया महत्वपूर्ण है। एंटीबॉडी के विपरीत, जो कम टिकाऊ होते हैं और केवल आरबीडी के लिए विशिष्ट एंटीबॉडी ही बेअसर कर सकते हैं, टी कोशिकाएं वायरल प्रोटीन के कम से कम 30 एपिटोप पर प्रतिक्रिया करती हैं और निरंतर स्मृति प्रदर्शित करती हैं। सीडी4+ टी कोशिकाओं में एपोप्टोसिस से गुजरने की संभावना अधिक होती है, जो "असहाय" सीडी 8+ टी कोशिकाओं के विकास में भी योगदान दे सकती है, जो समाप्त हो चुकी हैं और कम समय तक जीवित रहने वाली कोशिकाएं हैं [135, 136], जिसके परिणामस्वरूप दोषपूर्ण टी कोशिका विषाक्तता [137] और गंभीर सीओवीआईडी ​​​​के रोगियों में सीडी 8+ टी कोशिकाओं [114] की मृत्यु। इसके अलावा, उपरोक्त अत्यधिक सक्रिय सीडी16+ टी कोशिकाएं भी कोविड के पैथोफिज़ियोलॉजी में योगदान देती हैं-19 [49]। इस प्रकार, लिम्फोपेनिया, टी कोशिकाओं की मृत्यु, और सीडी 16+ टी कोशिकाओं की अनुचित कार्यक्षमता को रोकना रोगजनकता और संभवतः दीर्घकालिक अनुक्रम को सीमित करने में रुचिकर हो सकता है। लगातार, संक्रमण के प्रारंभिक चरण में कैस्पेज़ अवरोधकों के उपयोग ने अधिग्रहित प्रतिरक्षा कमी सिंड्रोम (एड्स) विकसित करने वाले बंदरों के लिए सुरक्षा प्रदान की है [138]। इसलिए, SARS-CoV संक्रमण के लिए समान रणनीतियाँ रुचिकर हो सकती हैं। इस बीच, हालांकि बच्चों में कोविड शायद ही कभी गंभीर होता है, रोगियों के एक उपसमूह में मजबूत प्रकार II इंटरफेरॉन और एनएफ-केबी प्रतिक्रियाओं वाले बच्चों में मल्टीसिस्टम इंफ्लेमेटरी सिंड्रोम विकसित हुआ, जो टीआरबीवी 11-2 टी सेल के क्षणिक विस्तार से प्रकट हुआ। सूजन संबंधी टी कोशिका सक्रियण के क्लोनोटाइप और संकेत [139]। HLA A*02, B*35, और C*04 एलील्स के साथ जुड़ाव एक आनुवंशिक प्रवृत्ति का सुझाव देता है, जिसे अभी तक बड़े समूहों में मान्य नहीं किया गया है [139]। जबकि शारीरिक और मानसिक तनाव, तीव्र या दीर्घकालिक, प्रतिरक्षा प्रणाली पर नाटकीय प्रभाव डालते हैं, जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा घटक दोनों प्रभावित हो सकते हैं। तनाव की स्थिति में रहने वाले मनुष्यों और जानवरों में लिम्फोसाइटों में उल्लेखनीय कमी देखी गई [140], आईएल उत्पादन में वृद्धि [141], आईएफएन- [142] में कमी, नियामक टी कोशिकाओं में वृद्धि [142], और आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन [143]। क्रोनिक तनाव [144] द्वारा लिम्फोसाइटों पर एफएएस अभिव्यक्ति का प्रेरण, कम से कम आंशिक रूप से, ऊपर उल्लिखित सीओवीआईडी ​​​​{138}} रोगियों में लिम्फोपेनिया के विकास के लिए जिम्मेदार हो सकता है। इस बात पर जोर देना जरूरी है कि कोविड महामारी के दौरान चिंता, अवसाद, भय और अपर्याप्त सामाजिक समर्थन से जुड़े तनाव की व्यापकता को नजरअंदाज नहीं किया जाना चाहिए। कोविड अनुभवों पर तनाव के प्रभाव को समझने की सख्त जरूरत है और रोगियों, विशेषकर मानसिक और मनोवैज्ञानिक विकारों से पीड़ित लोगों की देखभाल में तनाव प्रबंधन को शामिल किया जाना चाहिए।

चित्र 5 यह आंकड़ा SARS-CoV -2 स्पाइक प्रोटीन रिसेप्टर बाइंडिंग डोमेन (RBD) को वर्ग 1/2 (नीला), वर्ग 3 (नारंगी), और वर्ग 4 (हरा) तटस्थ एंटीबॉडी से बंधा हुआ दिखाता है। प्रत्येक एंटीबॉडी वर्ग [171-173] के लिए SARS-CoV -2 वेरिएंट में बेअसर करने की क्षमता और चौड़ाई को दर्शाया गया है।

SARS-COV के विरुद्ध उपचारात्मक एंटीबॉडी-2

मोनोक्लोनल, चाहे वे पशु मूल के हों या मानव मूल के, अधिकांश नॉनपोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (पीसीआर) आधारित नैदानिक ​​परीक्षणों के विकास के लिए उपयोग किए गए हैं। वे आम तौर पर न्यूक्लियोकैप्सिड को लक्षित करते हैं, जो वायरस का सबसे प्रचुर प्रोटीन है। महामारी के दौरान, इनका उपयोग लाखों त्वरित परीक्षणों में किया गया है। इसमें, हम अपना ध्यान मानव मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (हॉब्स) के उपयोग पर केंद्रित करेंगे। SARS-CoV-2 महामारी से पहले, hmAbs का उपयोग व्यापक रूप से कैंसर और सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों के इलाज के लिए किया जाता था [145]। 1998 में नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए अनुमोदित श्वसन सिंकाइटियल वायरस के खिलाफ एंटीबॉडी के अपवाद के साथ [146], एचएमएबीएस का उपयोग संक्रामक रोगों के लिए नहीं किया गया था क्योंकि उन्हें बड़ी मात्रा में अंतःशिरा रूप से वितरित करने की आवश्यकता होती है और देखभाल के संक्रामक रोग मानक की तुलना में बहुत महंगा था। 2002-2003 में SARS-CoV के प्रकोप के दौरान एंटोनियो लैंज़ावेचिया द्वारा किए गए अग्रणी कार्य से खेल में बदलाव आना शुरू हुआ। पहली बार, उनकी प्रयोगशाला एक स्वस्थ रोगी से वायरस को बेअसर करने वाले बी सेल-उत्पादक एंटीबॉडी का क्लोन बनाने में सक्षम थी। तब से, स्वस्थ हो चुके या टीका लगाए गए दाताओं की बी कोशिकाओं से एचएमएबी को अलग करने के लिए कई अन्य प्रौद्योगिकियां उपलब्ध हो गई हैं। एचआईवी के लिए क्लिनिक में कई एंटीबॉडी विकसित और परीक्षण किए गए, और बेहतर तकनीक ने उन एंटीबॉडी को अलग करने की अनुमति दी जो इस रोगज़नक़ के खिलाफ शुरू में अलग किए गए एंटीबॉडी की तुलना में 1000- गुना अधिक शक्तिशाली थे [148]। इस माहौल में, वेलकम ट्रस्ट ने 2019 में एक रिपोर्ट प्रकाशित की थी जिसमें कहा गया था कि संक्रामक रोगों के लिए एचएमएबी विकसित करने का समय परिपक्व था (वेलकम ट्रस्ट। "मोनोक्लोनल एंटीबॉडी-आधारित उत्पादों तक पहुंच का विस्तार।" (2020))।

जैसे ही SARS-CoV -2 महामारी शुरू हुई, कई शैक्षणिक और औद्योगिक प्रयोगशालाओं ने स्वस्थ हो चुके लोगों से बी कोशिकाओं को अलग कर दिया और प्रतिष्ठित पत्रिकाओं में कई प्रकाशन तैयार किए, जिसमें hmAbs की पहचान की गई जो इन विट्रो में वायरस को बेअसर करने में सक्षम हैं, साथ ही सुरक्षा भी प्रदान करते हैं। और वायरल चुनौती से चूहों, हैम्स्टर और गैर-मानव प्राइमेट का इलाज करना [149]। निष्क्रिय करने वाले एंटीबॉडी को आम तौर पर चार वर्गों में विभाजित किया जाता है जो स्पाइक के विभिन्न क्षेत्रों को बांधते हैं, चित्र 5। प्रीक्लिनिकल साक्ष्य के अलावा, कई नैदानिक ​​​​अध्ययनों से पता चला है कि, जब संक्रमण के तुरंत बाद उपयोग किया जाता है, तो गंभीर बीमारी को रोकने में hmAbs की प्रभावकारिता बहुत अधिक थी [ 150]। उनकी प्रभावकारिता को देखते हुए, और चूंकि ये महामारी के दौरान विकसित किए गए पहले चिकित्सीय अणु थे, कई hmAbs को अमेरिका और यूरोप में आपातकालीन उपयोग प्राप्त हुआ: REGN COV2 (कैसिरिविमैब और इमडेविमैब), बामलानिविमैब (LYCoV555), सोट्रोविमैब (VIR 7831 या S309), इवुशेल्ड (टिक्सेजिविमैब और सिल्गाविमैब) और बेबटेलोविमैब (LY-CoV1404) [150]। एक वर्ष से अधिक समय तक, SARS-CoV के विरुद्ध hmAbs हमारे पास एकमात्र वास्तविक चिकित्सीय उपकरण बना रहा। दुर्भाग्य से, अस्पताल में भर्ती मरीजों में उन्नत गंभीर बीमारी के दौरान एचएमएबी ने चिकित्सीय सेटिंग में काम नहीं किया और उनमें से कई SARSCoV वेरिएंट के उभरने के साथ कम हो गए, जो स्पाइक प्रोटीन पर विभिन्न उत्परिवर्तन ले जाते हैं, जो एचएमएबी को निष्क्रिय करने का प्रमुख लक्ष्य है। वास्तव में, SARS-CoV -2 ओमीक्रॉन संस्करण के उद्भव के साथ, नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए स्वीकृत 85% घरों ने इस वायरस के खिलाफ अपनी शक्ति खो दी है [151]। आज भी हमारे पास तीन स्वीकृत एचएमएबी हैं जो ओमिक्रॉन के खिलाफ काफी अच्छा काम करते हैं और इस संस्करण के खिलाफ नए शक्तिशाली मोनोक्लोनल का वर्णन साहित्य में किया गया है [151]। निष्कर्ष के तौर पर, COVID-19 महामारी ने संक्रामक रोगों के लिए hmAbs की रोकथाम और चिकित्सीय क्षमता का सुझाव दिया है और इसे किसी भी अन्य दवा की तुलना में तेजी से विकसित किया जा सकता है। इसके अलावा, अब बेहद शक्तिशाली जड़ी-बूटियाँ विकसित करना संभव है जिन्हें अंतःशिरा के बजाय इंट्रामस्क्युलर रूप से प्रशासित किया जा सकता है, जिससे अस्पताल के बाहर उनके प्रशासन की सुविधा मिलती है। इसलिए, मनुष्यों को संक्रामक रोगों के क्षेत्र में चिकित्सा हस्तक्षेपों में सबसे आगे माना जा सकता है क्योंकि उनकी विशेषताएं उन्हें उभरते रोगजनकों और महामारी से निपटने के लिए आवश्यक उपकरण बनाती हैं।

SARS-COV-2 टीकाकरण

एक रोगज़नक़ के खिलाफ विशिष्ट प्रतिरक्षा उत्पन्न करने के लिए क्षीण रोगज़नक़ों या रोगज़नक़ों के कुछ हिस्सों के संपर्क में आना 1,000 साल पहले चीन में चेचक परिवर्तन के साथ शुरू हुआ था [152]। एडवर्ड जेनर ने 800 साल बाद मनुष्यों को चेचक से बचाने के लिए काउपॉक्स का प्रयोग किया। चूंकि लैटिन में वैक्का शब्द गाय के लिए है, टीकाकरण शब्द को बाद में जेनर के मित्र रिचर्ड डनिंग ने 1800 में अपनाया। पिछले 200 वर्षों में, टीकाकरण के माध्यम से मनुष्यों को विभिन्न संक्रमणों से बचाने के लिए विभिन्न दृष्टिकोण विकसित किए गए हैं। आधुनिक चिकित्सा के सबसे प्रभावशाली परिणामों में से एक महामारी की शुरुआत से एक वर्ष से भी कम समय में SARS-CoV के खिलाफ अत्यधिक प्रभावी टीकों का विकास है, चित्र 6। SARSCoV के प्रकट होने के बाद से {{9} }, वैज्ञानिकों ने टीके विकसित करने के लिए अलग-अलग तरीकों की कोशिश की है और सबसे महत्वपूर्ण तरीकों में संशोधित एमआरएनए एन्कोडिंग एस-प्रोटीन (मॉडर्ना और बायोएनटेक), एस-प्रोटीन अनुक्रम युक्त प्रतिकृति-दोषपूर्ण वायरल वेक्टर (एडी 5-nCov-CanSino) शामिल हैं। , ChAdOx1 आधारित AZD{{16}A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), निष्क्रिय रोगजनक SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm), और पुनः संयोजक वायरल सबयूनिट प्रोटीन (संपूर्ण S-प्रोटीन) या आरबीडी), तालिका 1। वितरित की गई 10 बिलियन खुराकों में से, अब तक बायोएनटेक और मॉडर्न के एमआरएनए टीके के साथ-साथ एस्ट्राजेनेका के वायरल वेक्टर आधारित टीके और सिनोवैक और सिनोफार्म के निष्क्रिय टीके 95% से अधिक बाजार पर कब्जा कर लेते हैं।

कोविड महामारी की आपात स्थिति के कारण, वैज्ञानिकों के पास विकसित टीकों की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए न्यूनतम पर्याप्त समय था, और इसमें सुधार की काफी गुंजाइश है। उदाहरण के लिए, खुराकों के बीच का अंतराल (फ़िफ़ाइज़र के लिए 21 दिन; मॉडर्ना के लिए 28 दिन) बहुत कम लगता है, और अल्पकालिक एंटीबॉडी प्रतिक्रिया (6 महीने) की समझ अभी भी अस्पष्ट है। SARS और MERS के साथ क्रॉस रिएक्टिविटी एक सार्वभौमिक पैन-कोरोनावायरस वैक्सीन की संभावना का सुझाव दे सकती है। अधिक, अन्य टीकाकरणों की तरह, ऐसी संभावना है कि विशिष्ट कमेंसल माइक्रोबायोटा, हेल्मिन्थ्स, पोषक तत्व (पित्त एसिड, ब्यूटिरेट्स), या एंटीबायोटिक्स, प्रतिरक्षा-दमनकारी स्थिति का उल्लेख नहीं करने पर, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ख़राब कर सकते हैं। किसी टीके की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए अब तक, दो सबसे लोकप्रिय तरीके हैं, एंटीबॉडी स्तर और वास्तविक दुनिया में संक्रमण से सुरक्षा। स्पष्ट रूप से, एंटीबॉडी एक अच्छा भविष्यवक्ता है और महामारी विज्ञान के आंकड़े हैं जो एंटीबॉडी स्तर और रोग संवेदनशीलता [153] के बीच एक अच्छे संबंध का समर्थन करते हैं, विशेष रूप से एंटीबॉडी वर्गों और उनकी गतिशीलता की जटिलता पर विचार करते हुए। चूंकि टीके केवल गंभीरता में कमी प्रदान कर सकते हैं, इसलिए मात्रात्मक विश्लेषण और सुरक्षा क्षमता को सटीक रूप से निर्धारित करने के लिए कोई अच्छा मॉडल और विवरण नहीं है।

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% वयस्कों ने पहले सामान्य सर्दी के वायरस के संपर्क का अनुभव किया है। SARS-CoV जैसे अन्य कोरोना वायरस के प्रति सेलुलर प्रतिरक्षा कायम रहती है या नहीं, यह अभी भी एक प्रश्न है, हालांकि यह दिखाया गया है कि टी-सेल प्रतिक्रियाएं 17 वर्षों के बाद प्राप्त की जा सकती हैं [155]। एमईआरएस से संक्रमित कुछ रोगियों में निरंतर टी-सेल प्रतिक्रियाएं देखी गई हैं, हालांकि अधिक रोगियों में अनुदैर्ध्य अध्ययन के साथ सत्यापित किया जाना बाकी है। WHO के आंकड़ों के अनुसार, दक्षिण पूर्व एशिया में हॉर्सशू चमगादड़ों के व्यापक वितरण और क्षेत्र में कम SARS-CoV संक्रमण दर (दक्षिण पूर्व एशिया में 3.1%, अमेरिका में 14.9% और यूरोप में 22.5%) को ध्यान में रखते हुए फरवरी 2022 तक COVID{15}} डैशबोर्ड), यह सुझाव देता है कि कुछ चमगादड़ कोरोना वायरस मूल निवासियों को प्राकृतिक प्रतिरक्षा प्रदान कर सकते हैं। जैसा कि एडवर्ड जेनर ने मनुष्यों को चेचक से बचाने के लिए काउपॉक्स वायरस के साथ किया था, हम मनुष्यों को SARS-CoV से बचाने के लिए चमगादड़ कोरोना वायरस की पहचान करने का प्रयास कर सकते हैं। एक सफल टीका विभिन्न कारकों पर निर्भर करता है जैसे प्रभावी एपिटोप्स या वायरल घटकों की पहचान, वितरण वैक्टर, उचित सहायक, प्रशासन मार्ग और प्राप्तकर्ताओं की शारीरिक और चिकित्सा स्थिति [156]। भले ही हमारे पास प्रभावी टीके हों, एक निश्चित समय में टीकाकरण की दर, सामाजिक स्वीकार्यता/प्रतिरोध और अपर्याप्त सामाजिक दूरी वायरस को उत्परिवर्तित होने के लिए आबादी में पर्याप्त लंबे समय तक मौजूद रहने की अनुमति दे सकती है [157]। फिलहाल, उपलब्ध वैक्सीन फॉर्मूलेशन में से कोई भी वायरस संक्रमण को पूरी तरह से रोकने में सक्षम नहीं लगता है, कम से कम जब ओमीक्रॉन वेरिएंट जैसे अत्यधिक संक्रामक वेरिएंट की बात आती है। अक्सर केवल आंशिक प्रतिरक्षा सुरक्षात्मक स्थितियों के साथ इन परिस्थितियों में जिस बात पर विचार करने की आवश्यकता है वह यह है कि वायरस एक प्रतिकूल स्थिति के अधीन है जो वायरस को उत्परिवर्तित करने के लिए मजबूर कर सकता है।

चित्र 6 निष्क्रिय वैक्सीन (पहली) और एमआरएनए वैक्सीन (दूसरी) के साथ हेटेरोलॉगस प्राइम-बूस्ट रणनीतियां SARS-CoV के खिलाफ मजबूत सुरक्षा प्रदान करती हैं। निष्क्रिय SARS-CoV -2 टीका प्रतिरक्षा पहचान के लिए सभी वायरल प्रोटीन को सुरक्षित रखता है। एक बार प्रतिरक्षित होने के बाद, ये एंटीजन व्यापक रूप से SARS-CoV -2 प्रोटीन को लक्षित करने वाले एक टी हेल्पर पूल को प्राप्त कर सकते हैं। दूसरी ओर, एमआरएनए वैक्सीन, उन व्यक्तियों में SARS-CoV-2 वेरिएंट के खिलाफ मजबूत हास्य और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है, जिन्हें पहले निष्क्रिय टीका प्राप्त हुआ था। हमने अनुमान लगाया कि निष्क्रिय टीके द्वारा तैयार टी हेल्पर पूल को एमआरएनए टीकाकरण पर सक्रिय किया जा सकता है, जो मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और स्मृति के निर्माण की सुविधा प्रदान करता है।

ओमिक्रॉन का अनुसरण क्या करेगा?

SARS-CoV-2 के सभी प्रकारों में से, ओमीक्रॉन सबसे अधिक चिंताएं, भ्रम और उम्मीदें लेकर आता है। ओमिक्रॉन वैरिएंट की तेज़ संचरण दर ने महामारी विज्ञानियों, राजनेताओं और रोग नियंत्रण विशेषज्ञों के बीच गंभीर चिंताएँ बढ़ा दी हैं क्योंकि यह पहली बार 24 नवंबर, 2021 को दक्षिण अफ्रीका से रिपोर्ट किया गया था [158]। कई कारक तेजी से फैलने में योगदान करते हैं। यह संभव है कि वायरस प्रारंभिक संक्रमण के तुरंत बाद और लक्षण प्रकट होने से बहुत पहले ही फैलना शुरू कर दे। ओमिक्रॉन जंगली प्रकार के SARS-CoV-2 से लगभग 10 गुना अधिक संक्रामक है या डेल्टा से 2.8 गुना अधिक संक्रामक है। नया उभरा ओमिक्रॉन BA.2 और भी अधिक संक्रामक है [159]। ओमिक्रॉन और इसके BA.2 वेरिएंट के उत्परिवर्तन विश्लेषण से संकेत मिलता है कि उनके स्पाइक प्रोटीन पिछले VoC, चित्र 1 की तुलना में कहीं अधिक उत्परिवर्तन करते हैं। उत्परिवर्तनों में से, D614G एक प्रसिद्ध उत्परिवर्तन है जो कई तंत्रों द्वारा बढ़ी हुई संक्रामकता प्रदान करता है स्पाइक ट्रिमर की स्थिरता पर एक द्वि-मॉड्यूलर प्रभाव [160, 161]; माना जाता है कि आरबीडी क्षेत्र के K417 और E484 में उत्परिवर्तन स्पाइक एफ़िनिटी को ACE2 में बदल देता है [162]; N501Y उत्परिवर्तन को चूहों में क्रॉस-प्रजाति संचरण प्रदान करके वायरस ट्रॉपिज़्म को बदलने के लिए दिखाया गया है [163], इसलिए एक संभावित मध्यवर्ती होस्ट बनाया गया है जो वायरस को फैलने में मदद करता है [164]। दरअसल, नवीनतम अध्ययनों ने चूहों और चुहियों में ओमिक्रॉन संक्रमण की पहचान की है [165-167], जो चिंता के नए SARS-CoV -2 संस्करण के ज़ूनोटिक संचरण का समर्थन करता है। यह उम्मीद की जाती है कि ओमिक्रॉन आरबीडी में उत्परिवर्तन ने मिलकर ACE2 के प्रति आत्मीयता को बदल दिया, हालांकि, प्रोटीन संरचनात्मक विश्लेषण में उच्च आत्मीयता नहीं पाई गई [168]। अत्यधिक संक्रामक प्रकृति में योगदान देने वाले कारक एक रहस्य बने हुए हैं। फिर भी, फैलने की उच्च क्षमता और प्रतीत होता है कि कम रोगजनकता ने झुंड प्रतिरक्षा और महामारी के अंत की आशा को प्रज्वलित किया है। सवाल यह है कि क्या ओमीक्रॉन वास्तव में अब कम रोगजनक है, लेकिन आगे के उत्परिवर्तन के माध्यम से बढ़ी हुई रोगजनन क्षमता प्राप्त कर सकता है।

इस बात की कोई गारंटी नहीं है कि अगला संस्करण हल्का होगा। सबसे चिंताजनक बात डेल्टाक्रॉन की उपस्थिति है, जिसमें डेल्टा वेरिएंट की रीढ़ और ओमीक्रॉन की स्पाइक है। डेल्टाक्रॉन की संचरण गति और रोगजनकता पर जानकारी की तत्काल आवश्यकता है। ओमीक्रॉन के खिलाफ मौजूदा टीकों की प्रभावशीलता के बारे में बहुत बहस चल रही है। लगभग सभी वैक्सीन-प्रेरित प्रतिरक्षा पर ओमिक्रॉन वैरिएंट द्वारा आक्रमण किया जा सकता है। माना जाता है कि एंटीबॉडी प्रेरित करने की उनकी कम क्षमता के कारण, निष्क्रिय टीके संक्रमण से सुरक्षा प्रदान करने में उतने प्रभावी नहीं होते हैं। वैज्ञानिक चीन की मुख्य भूमि से ओमिक्रॉन से संक्रमित रोगियों की बीमारी की गंभीरता के बारे में हालिया जानकारी की प्रतीक्षा कर रहे हैं, जहां लगभग 90% ने निष्क्रिय टीके प्राप्त किए हैं, और हांगकांग से, जहां अधिकांश लोगों को आरएनए टीकों से प्रतिरक्षित किया जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एक बहुराष्ट्रीय अध्ययन से पता चला है कि प्राप्तकर्ताओं ने पहले एक निष्क्रिय टीके के साथ टीकाकरण किया, उसके बाद आरएनए वैक्सीन ने एक ही टीके के प्रकार के साथ दो टीकाकरणों की तुलना में उच्चतम आरबीडी-विशिष्ट एंटीबॉडी और ओमिक्रॉन-विशिष्ट टी कोशिकाओं को दिखाया। एमएचसी वर्ग II, चित्र 6 द्वारा प्रस्तुत किए जाने के कारण निष्क्रिय टीका अधिक टी सहायक कोशिकाओं को प्रेरित करता है। यह बताया गया है कि एक निष्क्रिय टीके के साथ एमआरएनए बूस्टर के साथ विषम टीकाकरण SARS-CoV के खिलाफ मजबूत हास्य और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त करता है। {6}} ओमीक्रॉन संस्करण [169]। आख़िरकार, कैसे ख़त्म होगी कोविड महामारी? क्या ओमीक्रॉन आखिरी वेरिएंट होगा? यदि नहीं, तो अगले संस्करण में क्या गुण होंगे? सबसे बड़ा सवाल यह है कि क्या कोविड स्थानिक महामारी बन जाएगा। हम बस यही आशा करते हैं कि, टीकाकरण और आबादी में संक्रमण से बनी प्रतिरक्षा के साथ, स्थानिक महामारी उतनी घातक नहीं है। स्पष्ट रूप से, हमें SARS-CoV की नई दिनचर्या सीखनी होगी।

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