क्रोनिक किडनी रोग में लिपिड चयापचय के विकारों के आणविक तंत्र

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हामिद मोरादी एट अल

1. सार

क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) एक प्रगतिशील स्थिति है जो लंबे समय तक गुर्दे की क्षति से चिह्नित होती है जो समय के साथ अंत-चरण गुर्दे की बीमारी (ईएसआरडी) का कारण बन सकती है। सीकेडी को गुर्दे की क्षति की सीमा और ईएसआरडी के साथ गुर्दे की शिथिलता की डिग्री के आधार पर विभिन्न चरणों में वर्गीकृत किया जा सकता है, जिसे अंतिम चरण माना जाता है। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि सीकेडी अपने सभी रूपों में त्वरित एथेरोस्क्लेरोसिस, हृदय (सीवी) रोग और खराब सीवी परिणामों से जुड़ा है। जबकि इस रोगी आबादी में सीवी मृत्यु दर के उच्च जोखिम में कई कारक योगदान करते हैं, सीकेडी में सीवी रोग के रोगजनन में डिस्लिपिडेमिया को एक प्रमुख खिलाड़ी माना जाता है। सीकेडी से जुड़े लिपिड विकारों के लिए जिम्मेदार आणविक तंत्र अद्वितीय हैं और गुर्दे की बीमारी, उपस्थिति, और प्रोटीनूरिया की डिग्री, और ईएसआरडी के रोगियों में, गुर्दे की रिप्लेसमेंट थेरेपी के तौर-तरीकों से बहुत प्रभावित होते हैं। यह लेख आणविक तंत्र का विस्तृत अवलोकन प्रदान करता है जो डिस्लिपिडेमिया और सीकेडी और ईएसआरडी से जुड़े लिपिड विकारों की प्रकृति का कारण बनता है।

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2. परिचय

क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) की व्यापकता दुनिया भर में बढ़ती जा रही है और यह अनुमान है कि संयुक्त राज्य अमेरिका (यूएस) में मध्यम से गंभीर सीकेडी (चरण III-V) के लगभग 25 मिलियन रोगी हैं। इसके अलावा, हाल के अनुमानों से संकेत मिलता है कि निकट भविष्य में चीन में सीकेडी के रोगियों की संख्या अमेरिका की तुलना में अधिक हो सकती है (2, 3)। इसलिए, सीकेडी महत्वपूर्ण सामाजिक, स्वास्थ्य देखभाल और आर्थिक परिणामों के साथ एक वैश्विक महामारी है जिसका पूर्ण प्रभाव पूरी तरह से महसूस किया जाना बाकी है। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि सीकेडी में गुर्दे के कार्य की प्रगतिशील हानि रुग्णता और मृत्यु दर में एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता है, इनमें से अधिकांश रोगी गुर्दे की विफलता (4) के बजाय सीवी रोग और इसकी जटिलताओं के शिकार होते हैं। इसलिए, सीकेडी से जुड़े सीवी रोग और मृत्यु दर के लिए जिम्मेदार तंत्र को समझना महत्वपूर्ण निवारक और चिकित्सीय मूल्य है। इस संबंध में, यह सर्वविदित है कि गुर्दे की बीमारी और चोट लिपिड चयापचय और प्लाज्मा लिपोप्रोटीन प्रोफाइल में पर्याप्त परिवर्तन से जुड़ी हैं। जबकि सीकेडी से जुड़ा सीवीडी इसके रोगजनन में योगदान देने वाले कई तत्वों के साथ जटिल है, यह संभावना है कि डिस्लिपिडेमिया उन कारकों में से एक है जो एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास और प्रगति सहित सीकेडी की सीवी जटिलताओं में एक प्रेरक भूमिका निभाता है। 7))। कई महत्वपूर्ण कारक हैं जो लिपिड चयापचय को बदल सकते हैं और सीकेडी के रोगियों में देखी गई लिपिड असामान्यताओं की प्रकृति को प्रभावित कर सकते हैं। इनमें गुर्दे की बीमारी की अवस्था और गंभीरता, प्रोटीनूरिया की उपस्थिति और डिग्री, और गुर्दे की रिप्लेसमेंट थेरेपी के प्रत्येक तरीके के लिए अद्वितीय विशेषताएं शामिल हैं। जबकि हम संक्षेप में प्रोटीनमेह से जुड़े डिस्लिपिडेमिया की कुछ अनूठी विशेषताओं और रीनल रिप्लेसमेंट थेरेपी के विशिष्ट तौर-तरीकों का उल्लेख करेंगे, इन विषयों की विस्तृत चर्चा इस समीक्षा के दायरे से बाहर है। इस पांडुलिपि में, हम लिपिड विकारों की प्रकृति और सीकेडी के रोगियों में इन असामान्यताओं के लिए जिम्मेदार आणविक तंत्र का एक सिंहावलोकन प्रदान करते हैं। कारक

3.1. सीकेडी और ईएसआरडी का डिस्लिपिडेमिया

महत्वपूर्ण प्रोटीनमेह के बिना सीकेडी रोगियों के बहुमत में डिस्लिपिडेमिया और हेमोडायलिसिस पर बनाए गए ईएसआरडी रोगियों में हाइपर-ट्राइग्लिसराइडिमिया, बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (वीएलडीएल), मध्यवर्ती-घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (आईडीएल) और काइलोमाइक्रोन अवशेष, संचय की विशेषता है। ऑक्सीकृत लिपिड और लिपोप्रोटीन, एपोलिपोप्रोटीन I (ApoAI) की कम प्लाज्मा सांद्रता और उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (HDL) कोलेस्ट्रॉल के स्तर (चित्र 1) (8-10)। भारी प्रोटीनमेह वाले रोगियों के विपरीत, जिन्हें हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया, सीरम कोलेस्ट्रॉल और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) कोलेस्ट्रॉल का मान अक्सर ईएसआरडी रोगियों में सामान्य सीमा के भीतर या नीचे होता है जो हेमोडायलिसिस पर बनाए जाते हैं और सीकेडी रोगियों में नेफ्रोटिक रेंज प्रोटीनूरिया के बिना। इसके अलावा, उनका एलडीएल अत्यधिक एथेरोजेनिक है और इसमें छोटे-घने कण होते हैं जिनमें महत्वपूर्ण मात्रा में अवशिष्ट ट्राइग्लिसराइड्स (10-12) होते हैं। इसके अलावा, लिपोप्रोटीन (ए), (एलपी (ए)), विशेष रूप से कम आणविक एलपी (ए) की प्लाज्मा सांद्रता बढ़ जाती है और सीकेडी / ईएसआरडी रोगियों (13, 14) में हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम में योगदान करती है। हालांकि, महत्वपूर्ण प्रोटीनमेह वाले सीकेडी रोगी अक्सर हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और ऊंचा प्लाज्मा एलडीएल सांद्रता प्रदर्शित करते हैं। इसी तरह, पेरिटोनियल डायलिसिस तरल पदार्थ में प्रोटीन के नुकसान के परिणामस्वरूप पेरिटोनियल डायलिसिस (15, 16) पर बनाए गए ईएसआरडी रोगियों में हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और ऊंचा एलडीएल स्तर हो सकता है। अंत में, प्लाज्मा एचडीएल स्तर ईएसआरडी रोगियों के अल्पमत में ऊंचा हो जाता है जो समग्र और हृदय मृत्यु दर (17) के विरोधाभासी रूप से उच्च जोखिम का प्रदर्शन करते हैं।

3.1.1. ट्राइग्लिसराइड और ट्राइग्लिसराइड युक्त लिपोप्रोटीन चयापचय में परिवर्तन

सीकेडी में असामान्य ट्राइग्लिसराइड चयापचय के रोगजनन को समझने के लिए, हम शारीरिक प्रक्रियाओं का एक संक्षिप्त अवलोकन प्रदान करते हैं जो सामान्य परिस्थितियों में ट्राइग्लिसराइड होमोस्टेसिस के लिए महत्वपूर्ण हैं। प्लाज्मा में ट्राइग्लिसराइड्स के परिवहन और वितरण के लिए मुख्य वाहन बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (वीएलडीएल) और काइलोमाइक्रोन हैं। ये ट्राइग्लिसराइड युक्त लिपोप्रोटीन शरीर में कोशिकाओं / ऊतकों के लिए फैटी एसिड का एक महत्वपूर्ण स्रोत प्रदान करते हैं जो ऊर्जा के उत्पादन और भंडारण के लिए उन पर निर्भर होते हैं। एंटरोसाइट्स द्वारा आंत में अवशोषित फैटी एसिड को ट्राइग्लिसराइड्स में इकट्ठा किया जाता है और आंतों की कोशिकाओं के भीतर एपोलिपोप्रोटीन बी -40 (एपीओबी -40) में शामिल किया जाता है, जो नवजात काइलोमाइक्रोन बनाते हैं जो तब लसीका और अंततः प्रणालीगत परिसंचरण में जारी होते हैं। इस बीच, हेपेटिक ट्राइग्लिसराइड्स को एपोलिपोप्रोटीन बी -100 (एपीओबी -100) में कोलेस्ट्रॉल एस्टर और फॉस्फोलिपिड्स के साथ पैक किया जाता है ताकि नवजात वीएलडीएल बनाया जा सके और परिसंचरण में जारी किया जा सके। यह सीरम में है कि वीएलडीएल और काइलोमाइक्रोन कोलेस्ट्रॉल एस्टर-समृद्ध उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन -2 (एचडीएल -2) से एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) और सी (एपोक) प्राप्त करते हैं। इन एपोलिपोप्रोटीन का अधिग्रहण ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन के सामान्य चयापचय में एक महत्वपूर्ण कदम है, यह देखते हुए कि केशिकाओं के भीतर एंडोथेलियल सतह के लिए उनका बंधन एपीओई पर निर्भर है। एक बार परिधीय ऊतकों में केशिकाओं के एंडोथेलियम के लिए बाध्य, एंजाइम लिपोप्रोटीन लाइपेस (एलपीएल), जो ट्राइग्लिसराइड सामग्री के हाइड्रोलिसिस और इन लिपोप्रोटीन से फैटी एसिड की रिहाई के लिए जिम्मेदार है, एपोलिपोप्रोटीन सीआईआई (एपीओसीआईआई) के माध्यम से सक्रिय होता है। एलपीएल की क्रिया के माध्यम से फैटी एसिड की रिहाई से वीएलडीएल को मध्यवर्ती-घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (आईडीएल) और काइलोमाइक्रोन को काइलोमाइक्रोन अवशेषों में बदल दिया जाता है। इस प्रक्रिया में छोड़े गए अधिकांश फैटी एसिड पड़ोसी कोशिकाओं द्वारा उठाए जाते हैं और या तो ऊर्जा के स्रोत के रूप में संग्रहीत या उपयोग किए जाते हैं। इस बीच, आईडीएल और काइलोमाइक्रोन अवशेष परिसंचरण में फिर से प्रवेश करते हैं जहां काइलोमाइक्रोन अवशेष अंततः यकृत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) रिसेप्टर-संबंधित प्रोटीन (एलआरपी) द्वारा साफ किए जाते हैं। आईडीएल के मामले में, यह तब और परिवर्तन से गुजरता है जब इसके ट्राइग्लिसराइड और फॉस्फोलिपिड सामग्री को कोलेस्ट्रॉल एस्टर ट्रांसफर प्रोटीन (सीईटीपी) की क्रिया के माध्यम से एचडीएल -2 से कोलेस्ट्रॉल एस्टर के साथ आदान-प्रदान किया जाता है। इसके अलावा, IDL के ट्राइग्लिसराइड और फॉस्फोलिपिड सामग्री को लीवर द्वारा ग्रहण करने के लिए एंजाइम हेपेटिक लाइपेस द्वारा हटा दिया जाता है। बाद के चरणों में ट्राइग्लिसराइड घटक की कमी और कोलेस्ट्रॉल एस्टर के साथ आईडीएल का संवर्धन होता है जो एलडीएल में इसके परिवर्तन का कारण बनता है, एक लिपोप्रोटीन जिसमें आम तौर पर ट्राइग्लिसराइड्स की महत्वपूर्ण मात्रा नहीं होती है। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि वीएलडीएल सामग्री को प्रसारित करने के एक हिस्से को वीएलडीएल रिसेप्टर द्वारा भी साफ किया जा सकता है, एलडीएल रिसेप्टर परिवार का एक सदस्य जो वीएलडीएल को बांधता और आंतरिक करता है। यह रिसेप्टर मायोसाइट्स और एडिपोसाइट्स जैसे ऊतकों में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है जो ऊर्जा के उत्पादन और भंडारण के लिए ट्राइग्लिसराइड्स पर निर्भर होते हैं (18, 19)।

सिस्टांचे के लाभ : गुर्दे की बीमारी का इलाज

यह सर्वविदित है कि सीकेडी काइलोमाइक्रोन, वीएलडीएल और उनके अवशेषों की खराब निकासी से जुड़ा है जो सीरम ट्राइग्लिसराइड्स (20) में उल्लेखनीय वृद्धि की ओर जाता है। कई आणविक तंत्र हैं जो इन असामान्यताओं की व्याख्या करते हैं। सबसे पहले, वीएलडीएल रिसेप्टर्स में उल्लेखनीय कमी आई है जिससे वीएलडीएल निकासी कम हो सकती है (21–23)। यह प्रायोगिक सीकेडी वाले जानवरों का उपयोग करते हुए अध्ययन में प्रदर्शित किया गया था जिसमें हृदय और कंकाल की मांसपेशी एमआरएनए अभिव्यक्ति और वीएलडीएल रिसेप्टर की प्रोटीन बहुतायत नियंत्रण (21) की तुलना में काफी कम हो गई थी। इन निष्कर्षों को हाल के साक्ष्यों द्वारा समर्थित किया गया है, जिससे पता चला है कि सीकेडी के साथ मधुमेह के रोगियों में ऊंचा वीएलडीएल और काइलोमाइक्रोन का स्तर वीएलडीएल एपीओबी -100 के घटे हुए यकृत उत्पादन से जुड़ा है, इसलिए एक प्रमुख कारण के रूप में बढ़े हुए संश्लेषण के बजाय एपोलिपोप्रोटीन हटाने में कमी की पहचान करना। इस रोगी आबादी (24) में हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया का। सीकेडी में हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया के लिए जिम्मेदार एक अन्य महत्वपूर्ण तंत्र ने एलपीएल एंजाइम स्तर और गतिविधि (25, 26) को काफी कम कर दिया है। काइलोमाइक्रोन और वीएलडीएल में फैटी एसिड के हाइड्रोलिसिस में दर-सीमित कदम के रूप में, एलपीएल ट्राइग्लिसराइड और ऊर्जा चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वीएलडीएल रिसेप्टर के समान, एलपीएल ऊर्जा चयापचय में शामिल कोशिकाओं में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है। एंजाइम को कोशिकाओं के भीतर संश्लेषित किया जाता है और बाह्य अंतरिक्ष में छोड़ा जाता है जहां यह नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए हेपरान सल्फेट प्रोटीग्लिकैन (27) के साथ अपने सकारात्मक चार्ज हेपरिन-बाध्यकारी डोमेन की बातचीत के माध्यम से केशिकाओं के एंडोथेलियम से बांधता है। यह मुख्य रूप से एंडोथेलियम-व्युत्पन्न ग्लाइकोसिलफॉस्फेटिडिलिनोसिटोल-एंकर बाइंडिंग प्रोटीन 1 (GPIHBP1) के माध्यम से प्राप्त किया जाता है, जो काइलोमाइक्रोन (28, 29) के बंधन के लिए लिगैंड के रूप में सेवा करने के अलावा एंडोथेलियम पर एलपीएल को लंगर डालता है। यह एलपीएल को काइलोमाइक्रोन और वीएलडीएल में ट्राइग्लिसराइड्स के हाइड्रोलिसिस के साथ संपर्क बनाने और मध्यस्थता करने की अनुमति देता है। एलपीएल फ़ंक्शन का मूल्यांकन आमतौर पर हेपरिन-उपचारित ऊतक या प्लाज्मा में इसकी एंजाइमेटिक गतिविधि को मापने के द्वारा किया जाता है, यह देखते हुए कि हेपरिन एंडोथेलियम से एलपीएल को विस्थापित और मुक्त कर सकता है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, ट्राइग्लिसराइड युक्त लिपोप्रोटीन की एपीओसीआईआई सामग्री एलपीएल को सक्रिय करके इस प्रक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। यह एपोलिपोप्रोटीन CIII (ApoCIII) के विपरीत है जिसे LPL फ़ंक्शन को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। अंतर्निहित आणविक तंत्र एलपीएल अभिव्यक्ति में कमी आई है और सीकेडी में गतिविधि कई गुना है। सबसे पहले, CKD के रोगियों में ApoCIII से ApoCII का अनुपात काफी बढ़ जाता है, जिससे LPL गतिविधि (9, 30) पर समग्र निरोधात्मक प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, माध्यमिक हाइपरपरथायरायडिज्म, जो आमतौर पर सीकेडी में होता है और गुर्दे की बीमारी को आगे बढ़ाने के साथ उत्तरोत्तर अधिक गंभीर हो जाता है, प्रायोगिक सीकेडी (31-35) वाले जानवरों में एलपीएल एमआरएनए अभिव्यक्ति और इसकी प्रोटीन बहुतायत को कम करने के लिए दिखाया गया है। एलपीएल स्तर पर हाइपरपैराथायरायडिज्म के घातक प्रभाव की पुष्टि उन अध्ययनों में की गई, जिनसे पता चलता है कि पोस्ट-हेपरिन प्लाज्मा लिपोलाइटिक गतिविधि सीकेडी-जानवरों में काफी सुधार हुई है, जो पैराथाइरॉइडेक्टॉमी (36) से गुजरे थे। सीकेडी में एलपीएल की शिथिलता के लिए जिम्मेदार एक अन्य महत्वपूर्ण तंत्र जीपीआईएचबीपी1 की कमी है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, GPIHBP1 एलपीएल को एंडोथेलियम से जोड़कर और ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन जैसे काइलोमाइक्रोन के साथ अपनी बातचीत को बढ़ाकर एलपीएल फ़ंक्शन और चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह दिखाया गया है कि प्रायोगिक CKD वाले जानवरों में सामान्य नियंत्रण (37) की तुलना में कंकाल की मांसपेशी, मायोकार्डियम और वसा ऊतक में mRNA अभिव्यक्ति और GPIHBP1 की प्रोटीन प्रचुरता में उल्लेखनीय कमी आई है। रखरखाव हेमोडायलिसिस पर ईएसआरडी के रोगियों में अध्ययन ने भी प्लाज्मा पोस्ट-हेपरिन लिपोलाइटिक गतिविधि (38-40) में उल्लेखनीय कमी की पुष्टि की है। ऐसा माना जाता है कि हेमोडायलिसिस सर्किट में क्लॉटिंग को रोकने के लिए इस्तेमाल किए जाने वाले हेपरिन एंटीकोगुलेशन एंडोथेलियम-बाउंड एलपीएल की रिहाई और गिरावट का कारण बनता है जो अंततः एलपीएल की कमी (41) की ओर जाता है। इसके अलावा, हेमोडायलिसिस पर रोगियों के हेपरिनाइजेशन से एंजियोपोइटिन जैसे प्रोटीन (एएनजीपीटीएल) 3 और 4 निकलते हैं जो बदले में हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया का कारण बनते हैं। ANGPTL4 एक ग्लाइकोप्रोटीन है जो यकृत, छोटी आंत, कंकाल की मांसपेशी, मायोकार्डियम और वसा ऊतक (42, 43) में व्यक्त किया जाता है। ANGPTL4 को LPL से जोड़ने से LPL को सक्रिय डिमर से निष्क्रिय मोनोमर में परिवर्तित किया जाता है जिससे LPL निषेध होता है। नतीजतन, ANGPTL4 के अपग्रेडेशन से VLDL और काइलोमाइक्रोन चयापचय में हानि होती है और LPL की निष्क्रियता के माध्यम से हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया को बढ़ावा मिलता है। यह दिखाया गया है कि रखरखाव हेमोडायलिसिस पर ESRD वाले रोगियों में प्लाज्मा ANGPTL4 का स्तर नियंत्रण विषयों की तुलना में कई गुना अधिक है और सीरम-मुक्त फैटी एसिड के स्तर (44) के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबंधित है। यह भी ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि ANGPTL4 यकृत लाइपेस को रोकता है, जिससे यकृत द्वारा एचडीएल और आईडीएल ट्राइग्लिसराइड सामग्री को हटाने को सीमित करता है जो ट्राइग्लिसराइड्स (45) के प्लाज्मा एकाग्रता को और बढ़ा सकता है। LPL पर ANGPTL4 और ANGPTL3 के हानिकारक प्रभावों को GPIHBP1 द्वारा कम किया जाता है, जो इस एंजाइम को स्थिर करता है और इसके अवरोध को रोकता है (46)। इसलिए, ANGPTL4 और 3 की बढ़ी हुई सीरम सांद्रता GPIHBP1 की कम प्रोटीन बहुतायत के साथ मिलकर CKD और ESRD (47) में महत्वपूर्ण LPL शिथिलता का कारण बनती है। यह भी ध्यान दिया जाना चाहिए कि अन्य कारक जो एलपीएल अभिव्यक्ति और गतिविधि को कम करते हैं जैसे इंसुलिन प्रतिरोध, कम शारीरिक गतिविधि, और कम थायरोक्सिन (टी 4) से ट्रायोडोथायरोनिन (टी 3) रूपांतरण आमतौर पर उन्नत सीकेडी में होता है और इसलिए एलपीएल की कमी में योगदान दे सकता है (48) -51)। सीकेडी में असामान्य ट्राइग्लिसराइड चयापचय के लिए जिम्मेदार एक अन्य महत्वपूर्ण तंत्र एलडीएल रिसेप्टर-संबंधित प्रोटीन (एलआरपी) की कमी है। नियंत्रण (52) की तुलना में प्रायोगिक सीकेडी वाले जानवरों में हेपेटिक एलआरपी जीन अभिव्यक्ति और प्रोटीन बहुतायत काफी कम हो जाती है।

इंट्रासेल्युलर एंजाइम, 11beta हाइड्रॉक्सीस्टेरॉइड डिहाइड्रोजनेज (11beta-HSD), निष्क्रिय कोर्टिसोन के सक्रिय कोर्टिसोल और कॉर्टिकोस्टेरोन के रूपांतरण को उत्प्रेरित करता है। 11beta-HSD टाइप 1 जो कि अधिकांश कोशिकाओं में 11beta-HSD का एक प्रमुख संस्करण है, सक्रिय ग्लुकोकोर्टिकोइड्स के पुनर्जनन को उत्प्रेरित करता है और इस प्रकार ग्लूकोकार्टिकोइड्स की सेलुलर क्रियाओं को बढ़ाता है। 11beta-HSD1 व्यापक रूप से यकृत, वसा ऊतक, मांसपेशियों, अग्नाशयी आइलेट्स, वयस्क मस्तिष्क, भड़काऊ कोशिकाओं और गोनाड (53) में व्यक्त किया जाता है। हाल ही में इन विट्रो प्रयोगों में और सीकेडी के पशु मॉडल के विवो अध्ययनों से पता चला है कि सीकेडी के परिणामस्वरूप यकृत 11beta-HSD1 की ऊंचाई बढ़ जाती है, जो इंट्रासेल्युलर ग्लुकोकोर्तिकोइद संकेतन को बढ़ाकर लिपोजेनिक जीन के अपचयन, इंट्रासेल्युलर लिपिड के संचय और सीरम ग्लूकोज के उन्नयन में योगदान देता है। फैटी एसिड, और ट्राइग्लिसराइड्स (54, 55)।

एक साथ लिया गया, CKD का हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया LPL और LRP की कमी और शिथिलता, VLDL रिसेप्टर की कमी, और यकृत 11beta-HSD टाइप 1 के अपग्रेडेशन सहित कई तंत्रों के कारण होता है (चित्र 2 देखें)।

3.1.2. कोलेस्ट्रॉल और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन चयापचय में परिवर्तन

कोलेस्ट्रॉल के दो स्रोत आहार अवशोषण और अंतर्जात उत्पादन हैं। कोलेस्ट्रॉल का अंतर्जात उत्पादन आमतौर पर पित्त एसिड में रूपांतरण के माध्यम से इसके अपचय द्वारा ऑफसेट किया जाता है। कोलेस्ट्रॉल जैवसंश्लेषण में दर-सीमित एंजाइम HMG-CoA रिडक्टेस है और कोलेस्ट्रॉल अपचय में दर-सीमित एंजाइम कोलेस्ट्रॉल 7alpha हाइड्रॉक्सिलेज़ है। जिगर या अन्य परिधीय ऊतकों द्वारा उत्पादित कोलेस्ट्रॉल एस्टर को सीरम में कोलेस्ट्रॉल-एस्टर-समृद्ध लिपोप्रोटीन, मुख्य रूप से एलडीएल के माध्यम से ले जाया जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, एलपीएल, सीईटीपी, और यकृत लाइपेस जैसे एंजाइमों की क्रिया के माध्यम से आईडीएल कणों का बड़ा हिस्सा एलडीएल में परिवर्तित हो जाता है। इस प्रक्रिया से आईडीएल के अवशिष्ट ट्राइग्लिसराइड सामग्री के कोलेस्ट्रॉल संवर्धन और निष्कर्षण की ओर जाता है, इसलिए इसे एलडीएल में बदल दिया जाता है। एलडीएल कणों को एलडीएल रिसेप्टर के माध्यम से परिसंचरण से हटा दिया जाता है जो यकृत और परिधीय ऊतकों में मैक्रोफेज और मेसेंजियल कोशिकाओं सहित व्यक्त किया जाता है। लीवर में, नए संश्लेषित या आयातित कोलेस्ट्रॉल को एसाइल-सीओए कोलेस्ट्रॉल एसाइलट्रांसफेरेज़ (एसीएटी) द्वारा एस्ट्रिफ़ाइड किया जाता है, जो साइटोप्लाज्मिक वेसिकल्स या पैकेजिंग और वीएलडीएल में स्राव में इसके इंट्रासेल्युलर भंडारण की अनुमति देता है। परिधीय ऊतकों में कोलेस्ट्रॉल के एस्टरीफिकेशन और इंट्रासेल्युलर प्रतिधारण को बढ़ावा देकर, बढ़ी हुई एसीएटी गतिविधि लिपिड विषाक्तता और फोम सेल गठन को बढ़ावा दे सकती है। इसके अलावा, इंट्रासेल्युलर मुक्त कोलेस्ट्रॉल को कम करके, एसीएटी सेलुलर कोलेस्ट्रॉल उत्पादन मशीनरी के ट्रांसक्रिप्शनल और पोस्टट्रांसलेशनल विनियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। भारी प्रोटीनमेह की अनुपस्थिति में क्रोनिक किडनी रोग या तो एचएमजी सीओए रिडक्टेस या कोलेस्ट्रॉल 7alpha-हाइड्रॉक्सिलेज़ (56) की अभिव्यक्ति या गतिविधियों को महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदलता है। यह नेफ्रोटिक रेंज प्रोटीनुरिया के साथ सीकेडी के विपरीत है जो एचएमजी-सीओए रिडक्टेस जीन अभिव्यक्ति, प्रोटीन बहुतायत और एंजाइमी गतिविधि (57) के महत्वपूर्ण अप-विनियमन की ओर जाता है। इसके अलावा, क्रोनिक पेरिटोनियल डायलिसिस पर बनाए गए ईएसआरडी वाले रोगी भी एक समान सीरम लिपिड प्रोफाइल प्रदर्शित करते हैं, जो कि पेरिटोनियल डायलीसेट प्रवाह में महत्वपूर्ण प्रोटीन हानि भारी प्रोटीनूरिया (15) की नकल कर सकते हैं। यह दिखाया गया है कि महत्वपूर्ण प्रोटीनमेह (56) के बिना सीकेडी के प्रायोगिक मॉडल में यकृत एलडीएल रिसेप्टर अभिव्यक्ति अपरिवर्तित है। हालांकि, महत्वपूर्ण ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और भारी प्रोटीनमेह की उपस्थिति में, यकृत एलडीएल रिसेप्टर की कमी विकसित होती है जिससे हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया (16) हो जाता है। इस बीच, यह दिखाया गया है कि सीकेडी एसीएटी जीन अभिव्यक्ति, प्रोटीन बहुतायत, और यकृत, गुर्दे और संवहनी ऊतकों (58-60) में एंजाइमेटिक गतिविधि के महत्वपूर्ण अप-विनियमन से जुड़ा है। एसीएटी गतिविधि में वृद्धि से इंट्रासेल्युलर लिपिड का संचय होता है जो लिपोटॉक्सिसिटी और एथेरोस्क्लेरोसिस का कारण बन सकता है। जबकि बाद की असामान्यताएं सीकेडी में असामान्य कोलेस्ट्रॉल चयापचय में भूमिका निभा सकती हैं, सीकेडी से जुड़े डिस्लिपिडेमिया का एक अधिक सूक्ष्म और अभी तक महत्वपूर्ण घटक आईडीएल से एलडीएल में दोषपूर्ण परिवर्तन बना हुआ है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, सीकेडी में हेपेटिक लाइपेस और कंकाल की मांसपेशी और वसा ऊतक एलपीएल की कमी ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध आईडीएल के ट्राइग्लिसराइड-घटित कोलेस्ट्रॉल-समृद्ध एलडीएल (22, 61) के बिगड़ा रूपांतरण की ओर ले जाती है। इसलिए, उन्नत सीकेडी वाले रोगियों में एलडीएल संरचना को इस तरह बदल दिया जाता है कि इसमें ज्यादातर छोटे और घने कण (छोटे घने एलडीएल) होते हैं जिनमें अवशिष्ट ट्राइग्लिसराइड्स (26, 62) के असामान्य रूप से उच्च स्तर होते हैं। ये एलडीएल कण ऑक्सीकरण के लिए काफी अधिक प्रवण होते हैं और एलडीएल रिसेप्टर्स द्वारा साफ़ करना अधिक कठिन होता है। इस संबंध में, इस बात के पर्याप्त प्रमाण भी हैं कि उन्नत सीकेडी एलपी (ए) के बढ़े हुए सीरम स्तर से जुड़ा है। एलपी (ए) एक एथेरोजेनिक और प्रोथ्रोम्बोटिक लिपोप्रोटीन है जो संरचनात्मक रूप से एक संशोधित एलडीएल कण से बना होता है जिसमें एक डाइसल्फ़ाइड ब्रिज द्वारा एपीओबी -100 से जुड़ा एक अत्यधिक ग्लाइकोसिलेटेड एपीओए होता है। एलपी (ए) एलडीएल ऑक्सीकरण को बढ़ावा देकर, प्लास्मिनोजेन बाध्यकारी साइटों के साथ प्रतिस्पर्धा के माध्यम से फाइब्रिनोलिसिस को रोककर और मोनोसाइट आसंजन (63-65) को सुविधाजनक बनाकर अपने एथेरोजेनिक प्रभाव डालती है। एलपी (ए) के छोटे आइसोफॉर्म के ऊंचे सीरम स्तर को सीवीडी के लिए एक जोखिम कारक माना जाता है और ऊंचा एलपी (ए) सांद्रता लिपिड-कम करने वाली दवाओं जैसे एचएमजी-सीओए रिडक्टेस इनहिबिटर (स्टैटिन) के लिए प्रतिरोधी होती है। हेमोडायलिसिस पर ईएसआरडी के रोगियों में सीरम एलपी (ए) का स्तर ऊंचा पाया गया और यह दिखाया गया है कि सीकेडी (66) के बिना विषयों की तुलना में इन कणों का प्लाज्मा निवास समय दोगुना हो जाता है। इन रोगियों में एलपी (ए) के लिए संश्लेषण की दर नियंत्रण के समान पाई गई और इसलिए इसकी संभावना कम है कि बढ़ा हुआ संश्लेषण ऊंचा सीरम एलपी (ए) स्तर (67, 68) में एक कारक है। दूसरी ओर, यह संभावना है कि सीकेडी में बढ़े हुए सीरम एलपी (ए) का स्तर इस लिपोप्रोटीन के वृक्क अपचय की कमी के कारण होता है। यह धारणा इस अवलोकन द्वारा समर्थित है कि प्रत्यारोपण द्वारा गुर्दा समारोह की बहाली घटी हुई एलपी (ए) स्तर (13) के साथ जुड़ी हुई है। चूंकि कोलेस्ट्रॉल को मापने के लिए इस्तेमाल की जाने वाली नियमित विधियां एलडीएल और एलपी (ए) व्युत्पन्न कोलेस्ट्रॉल के बीच अंतर नहीं करती हैं, सीरम एलडीएल कोलेस्ट्रॉल माप दोनों लिपोप्रोटीन की कोलेस्ट्रॉल सामग्री को दर्शाता है। इसलिए, जबकि उन्नत सीकेडी वाले रोगियों में सीरम एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर सामान्य श्रेणी में हो सकता है, उनकी उन्नत सीरम एलपी (ए) सामग्री कुल मापा या गणना किए गए एलडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर में महत्वपूर्ण योगदान दे सकती है। इसलिए, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि उन्नत सीकेडी और ईएसआरडी वाले रोगी सीवी रोग और मृत्यु दर के काफी बढ़े हुए जोखिम से पीड़ित हैं, इस तथ्य के बावजूद कि उनमें से अधिकांश में हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और ऊंचा एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर नहीं है, जो परंपरागत रूप से खराब सीवी परिणामों से जुड़ा हुआ है (69) ) यह भी बोधगम्य है कि प्रोएथेरोजेनिक एलपी (ए) और ऑक्सीकृत छोटे घने एलडीएल का संचय जो सीकेडी के ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन में योगदान कर सकता है, सीरम कुल और एलडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर की परवाह किए बिना इस रोगी आबादी में एथेरोजेनिक डायथेसिस पर महत्वपूर्ण प्रभाव डालता है।

सिस्टैंच का लाभ: विरोधी भड़काऊ

3.1.3. उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन चयापचय में परिवर्तन

ऐसे कई अध्ययन हैं जो प्रदर्शित करते हैं कि सामान्य जनसंख्या में एचडीएल कोलेस्ट्रॉल की सीरम सांद्रता में वृद्धि सीवी रोग और मृत्यु दर के कम जोखिम और बेहतर परिणामों (70, 71) से जुड़ी है। वास्तव में, एचडीएल एक बहुआयामी लिपोप्रोटीन है जो न केवल परिधीय ऊतक (रिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्ट) से अधिशेष कोलेस्ट्रॉल के निपटान में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, बल्कि इसमें प्रमुख एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ और एंटीथ्रॉम्बोटिक गुण भी होते हैं जो इसके समग्र में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। सुरक्षात्मक प्रभाव। इसलिए, सीरम एचडीएल कोलेस्ट्रॉल सांद्रता से अधिक महत्वपूर्ण इसके कार्यात्मक गुण हैं। इस बिंदु का महत्व उभरते हुए सबूतों को देखते हुए और अधिक स्पष्ट होता जा रहा है कि कुछ शर्तों के तहत, जैसे कि उन्नत सीकेडी वाले रोगियों में पुरानी सूजन, एचडीएल एक प्रिनफ्लेमेटरी कण में तब्दील हो सकता है जो सीवी रोग (72) में एक प्रेरक भूमिका निभा सकता है। आणविक प्रक्रियाओं को समझने के लिए जिसके द्वारा एचडीएल निष्क्रिय हो सकता है, हम पहले एचडीएल चयापचय में शामिल प्रक्रियाओं और सामान्य परिस्थितियों में इसके संबंधित कार्यों का एक संक्षिप्त अवलोकन प्रदान करते हैं।

एचडीएल के निर्माण में प्रारंभिक चरण इसकी प्रोटीन रीढ़ की हड्डी का संश्लेषण है जो ज्यादातर एपीओएआई और कुछ हद तक एपोलिपोप्रोटीन एआईआई (एपीओएआई) से बना है। जिगर और आंतों में उत्पन्न होने के बाद, इन एपोलिपोप्रोटीन को परिसंचरण में छोड़ दिया जाता है जहां वे हेपेटिक और आंतों के एटीपी-बाध्यकारी कैसेट ट्रांसपोर्टर ए 1 (एबीसीए -1) को बांधते हैं और फॉस्फोलिपिड्स और कोलेस्ट्रॉल प्राप्त करते हैं, जिससे नवजात (लिपिड-गरीब) बनते हैं। एचडीएल कण (73-75)। इसके अलावा, नवजात एचडीएल को एबीसीए -1 और एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर जी1 (एबीसीजी -1) से परिधीय ऊतक (जैसे मैक्रोफेज) पर बांधने से कोलेस्ट्रॉल एस्टर हाइड्रॉलेज़ (सीईएच) की सक्रियता और अधिशेष की गतिशीलता होती है। मुक्त कोलेस्ट्रॉल के रूप में इंट्रासेल्युलर कोलेस्ट्रॉल और लिपिड-गरीब एचडीएल कण (73-77) की सतह पर इसका प्रवाह। इसके अलावा, एचडीएल परिसंचारी एपीओबी युक्त लिपोप्रोटीन (जैसे काइलोमाइक्रोन और वीएलडीएल और आईडीएल) से काफी मात्रा में लिपिड और फॉस्फोलिपिड प्राप्त करता है। मुक्त कोलेस्ट्रॉल को लेसिथिन-कोलेस्ट्रॉल एसाइलट्रांसफेरेज़ (एलसीएटी) द्वारा फिर से एस्ट्रिफ़ाइड किया जाता है और यह रूपांतरण हाइड्रोफोबिक कोलेस्ट्रॉल एस्टर उत्पन्न करता है जो लिपिड-गरीब डिस्कोइड एचडीएल कण के मूल में एम्बेडेड हो जाते हैं, एक क्रिया जिसे एचडीएल के "लोडिंग" के रूप में वर्णित किया जा सकता है। कण। इस प्रक्रिया के परिणामस्वरूप डिस्कोइड लिपिड-गरीब एचडीएल 3 कोलेस्ट्रॉल एस्टर-समृद्ध गोलाकार एचडीएल 2 में परिवर्तित हो जाता है, जिसे परिपक्व एचडीएल (78) भी कहा जाता है। एचडीएल की परिपक्वता महत्वपूर्ण है क्योंकि लिपिड-गरीब एचडीएल को परिसंचरण से हटाया जा सकता है और हेपेटिक बीटा चेन एटीपी सिंथेज़ द्वारा अवक्रमित किया जा सकता है। एचडीएल सीईटीपी की क्रिया के माध्यम से कोलेस्ट्रॉल एस्टर के बदले आईडीएल और एलडीएल से ट्राइग्लिसराइड्स भी प्राप्त करता है। इसके बाद, अतिरिक्त लिपिड और अन्य कार्गो को वापस यकृत में ले जाया जाता है। इस बिंदु पर एचडीएल मेहतर रिसेप्टर-बी1 (एसआर-बी1) सहित अपने यकृत रिसेप्टर्स से जुड़ सकता है। HDL को SR-B1 से जोड़ने से इसका आंतरिककरण नहीं होता है; बल्कि यह लिपोप्रोटीन और यकृत लाइपेस की क्रियाओं के माध्यम से अपनी लिपिड सामग्री को डॉक और अनलोड करता है। एचडीएल का डॉकिंग बाद में इस चक्र (73-76) को दोहराने के लिए अपने लिपिड और ट्राइग्लिसराइड-अपूर्ण रूप में परिसंचरण में वापस जाने की अनुमति देता है। यह प्रक्रिया जिसमें लीवर में मेटाबोलाइज़ किए जाने के लिए परिधीय ऊतक (जैसे लिपिड से लदी मैक्रोफेज) से अतिरिक्त लिपिड और ट्राइग्लिसराइड्स को निकालना शामिल है, रिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्ट कहलाता है और एचडीएल फ़ंक्शन का एक महत्वपूर्ण पहलू है। इसके अलावा, कोलेस्ट्रॉल परिवहन को उलटने के लिए, एचडीएल में कई महत्वपूर्ण एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटीऑक्सिडेंट और एंटीथ्रॉम्बोटिक गुण (79) होते हैं। एचडीएल कॉम्प्लेक्स में बड़ी संख्या में प्रोटीन होते हैं जिनमें एंटीऑक्सिडेंट एंजाइम जैसे पैराऑक्सोनेज -1 और ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज शामिल हैं जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) (78) के कारण होने वाले ऑक्सीडेटिव क्षति को रोक सकते हैं / उलट सकते हैं। एचडीएल में प्लेटलेट-सक्रिय करने वाले कारक (पीएएफ) एसिटाइलहाइड्रॉलेज़ (80) के साथ जुड़ाव के माध्यम से एंटीथ्रॉम्बोटिक गतिविधि भी होती है। इसके अलावा, इस बात का प्रमाण बढ़ रहा है कि विभिन्न तंत्रों के माध्यम से एचडीएल में महत्वपूर्ण विरोधी भड़काऊ गतिविधि (81) है। उदाहरण के लिए, एचडीएल अपने आप में एलडीएल या साइटोकाइन-प्रेरित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स जैसे मोनोसाइट केमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन -1 (एमसीपी -1) (82, 83) के उत्पादन को रोक सकता है। इसके अलावा, एचडीएल और एपीओएआई एंडोथेलियल कोशिकाओं पर मोनोसाइट्स के आसंजन को रोकने में सक्षम हैं, एंडोथेलियल कोशिकाओं पर संवहनी सेल आसंजन अणु -1 और इंटरसेलुलर आसंजन अणु -1 जैसे आसंजन अणुओं की एलडीएल-प्रेरित अभिव्यक्ति को कम करके और मोनोसाइट्स पर सीडी 11बी (84, 85)। वास्तव में, ApoAI के महत्वपूर्ण विरोधी भड़काऊ गुणों ने विभिन्न प्रकार की भड़काऊ स्थितियों (86, 87) के उपचार में चिकित्सीय उपकरण के रूप में ApoAI मिमिक पेप्टाइड्स के संभावित उपयोग को प्रेरित किया है। एचडीएल विरोधी भड़काऊ समारोह के स्वास्थ्य लाभ इसकी कार्डियोप्रोटेक्टिव भूमिका से परे हैं क्योंकि इस बात के प्रमाण हैं कि एचडीएल अन्य लिपोप्रोटीन से ऑक्सीडाइज्ड फॉस्फोलिपिड्स और फैटी एसिड को हटाकर और प्रो-इंफ्लेमेटरी को खत्म करके पुरानी प्रणालीगत सूजन को रोकने / उलटने में भी भूमिका निभा सकता है। एंडोटॉक्सिन और सीरम अमाइलॉइड-ए (एसएए) (88-90) जैसे अणु। नतीजतन, एचडीएल में कई कार्यात्मक विशेषताएं हैं जो रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन में अपनी भूमिका से परे हैं और इसके समग्र सुरक्षात्मक प्रभावों में महत्वपूर्ण योगदान देती हैं।

सिस्टैंच के लाभ: गुर्दे की बीमारी का इलाज करें और गुर्दा की कार्यप्रणाली में सुधार करें

असामान्य सीकेडी से जुड़े एचडीएल चयापचय और कार्य में तीन घटक होते हैं। सबसे पहले, CKD महत्वपूर्ण ApoAI और HDL की कमी से जुड़ा है और इससे रिवर्स कोलेस्ट्रॉल ट्रांसपोर्ट कम हो सकता है और HDL फ़ंक्शन कम हो सकता है। दूसरा, सीकेडी दोषपूर्ण एचडीएल परिपक्वता और बिगड़ा हुआ रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन से जुड़ा है जो मुख्य रूप से बिगड़ा हुआ एपोएआई मध्यस्थता कोलेस्ट्रॉल प्रवाह, एलसीएटी की कमी और एसीएटी ओवरएक्प्रेशन द्वारा संचालित है। अंत में, सीकेडी एचडीएल एंटीथ्रॉम्बोटिक, एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ गतिविधि में उल्लेखनीय कमी के साथ जुड़ा हुआ है जो ईएसआरडी (91) के रोगियों में प्रदर्शित एचडीएल के ऑक्सीडेटिव संशोधन का एक कारण और परिणाम हो सकता है। नतीजतन, एचडीएल की कमी, बिगड़ा हुआ परिपक्वता, और एचडीएल की शिथिलता ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन, और ऑक्सीकृत एलडीएल और फॉस्फोलिपिड्स के संचय का कारण बन सकती है, जो प्रतिकूल परिणामों (92) के लिए एक प्रोथेरोजेनिक और भड़काऊ वातावरण का निर्माण करती है।

सीकेडी और ईएसआरडी में इसकी प्रगति के परिणामस्वरूप एचडीएल आकार, सामग्री और चयापचय (79) में महत्वपूर्ण असामान्यताएं होती हैं। उन्नत सीकेडी घटे हुए सीरम एचडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर और डिस्कोइड कोलेस्ट्रॉल एस्टर-गरीब एचडीएल से गोलाकार कोलेस्ट्रॉल एस्टर-समृद्ध एचडीएल (8, 17, 93, 94) तक एचडीएल की खराब परिपक्वता के साथ जुड़ा हुआ है। सीकेडी में एचडीएल की कमी के लिए अंतर्निहित तंत्रों में से एक प्लाज्मा एपीओएआई स्तर कम हो जाता है, जैसा कि विवो और इन विट्रो अध्ययनों की एक श्रृंखला में दिखाया गया है, एपीओएआई आरएनए की अस्थिरता और इसके यकृत जैवसंश्लेषण (95, 96) के डाउन-रेगुलेशन के कारण होता है। इसके अलावा, रखरखाव हेमोडायलिसिस पर सीकेडी और ईएसआरडी वाले रोगियों में एपीओएआई के अपचय में वृद्धि देखी गई है जो इसके कम उत्पादन (97, 98) को जोड़ती है। इसके अलावा, ईएसआरडी वाले रोगियों में एंटी एपोएआई ऑटोएंटिबॉडी का उच्च प्रसार पाया गया है जो कार्यात्मक एपीओएआई की कमी और शिथिलता (99) का कारण बन सकता है। एक अन्य महत्वपूर्ण कारक जो सीकेडी में एचडीएल की शिथिलता में योगदान देता है, वह है एपोएआई का ऑक्सीडेटिव और मायलोपरोक्सीडेज-प्रेरित संशोधन जो एचडीएल की एबीसीए -1 को बांधने की क्षमता को सीमित करके, सीकेडी (100) (101) में रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन को बाधित करता है। सीकेडी में एचडीएल की खराब परिपक्वता के लिए जिम्मेदार एक प्रमुख तंत्र हेपेटिक एलसीएटी एमआरएनए अभिव्यक्ति का महत्वपूर्ण डाउनरेगुलेशन है और प्लाज्मा एलसीएटी स्तर और गतिविधि को कम करता है जो कोलेस्ट्रॉल एस्टर के लिए मुक्त कोलेस्ट्रॉल के रूपांतरण को सीमित करके एचडीएल (102-106) (107) द्वारा कोलेस्ट्रॉल को बढ़ाता है। ) इसके अलावा, ईएसआरडी के रोगियों में एचडीएल ट्राइग्लिसराइड सामग्री में वृद्धि हुई है जो कि एलपीएल कम होने के कारण सबसे अधिक संभावना है और हेपेटिक लाइपेस गतिविधि ने इन रोगियों में सीरम सीईटीपी स्तर और गतिविधि सामान्य है (35, 108, 109)। इसके अतिरिक्त, CKD वृक्क और धमनी ACAT1 के चिह्नित अपग्रेडेशन की ओर जाता है जो कोलेस्ट्रॉल एस्टर के रूप में इंट्रासेल्युलर लिपिड के भंडारण का पक्षधर है, इसलिए HDL (58–60) के लिए मुक्त कोलेस्ट्रॉल की उपलब्धता कम हो जाती है।

इस बात के सबूत जमा हो रहे हैं कि सीकेडी एचडीएल एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ गुणों (79, 110) की महत्वपूर्ण हानि से जुड़ा है। ईएसआरडी रोगियों में एचडीएल एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि की हानि एचडीएल से जुड़े एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम, पैराऑक्सोनेज 1 और ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (107, 111) की महत्वपूर्ण कमी से जुड़ी है। इसके अलावा, कम एचडीएल एंटी-ऑक्सीडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुणों का प्रदर्शन सीकेडी रोगियों में उनकी उम्र, लिंग, सीकेडी के चरण, कॉमरेडिटीज, या रीनल रिप्लेसमेंट तौर-तरीकों (112–114) (115) की परवाह किए बिना किया गया है। इस बात के भी उभरते हुए प्रमाण हैं कि उन्नत सीकेडी और ईएसआरडी न केवल काफी कम एचडीएल विरोधी भड़काऊ गतिविधि से जुड़े हैं, बल्कि रोगियों के एक सबसेट में एचडीएल विरोधाभासी रूप से प्रकृति में भड़काऊ हो जाता है (116, 117)। यह अध्ययनों की एक श्रृंखला में दिखाया गया था जिसमें दिखाया गया था कि हेमोडायलिसिस रोगियों के एचडीएल ने एंटी केमोटैक्टिक गतिविधि को कम कर दिया था और प्रतिरक्षा कोशिकाओं (113, 118) द्वारा भड़काऊ साइटोकिन के उत्पादन को विरोधाभासी रूप से उत्तेजित किया था। ईएसआरडी रोगियों के एचडीएल की प्रो-भड़काऊ विशेषताओं को एथेरोजेनिक प्रोटीन सामग्री की उपस्थिति से जुड़ा हुआ पाया गया, जिसमें सीरम एमिलॉयड ए से समृद्ध लिपोप्रोटीन शामिल है, जिनके प्रो-भड़काऊ कार्यों को इन विट्रो प्रयोगों (119) द्वारा प्रदर्शित किया गया था। एचडीएल की प्रो-भड़काऊ प्रकृति ईएसआरडी रोगियों में व्यापक ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को तेज कर सकती है। वास्तव में, इस बात के प्रमाण हैं कि बढ़े हुए ऑक्सीकृत ApoAI स्तर हेमोडायलिसिस रोगियों (120) में हृदय मृत्यु दर के एक उच्च जोखिम से जुड़े हैं। उपर्युक्त असामान्यताओं के नैदानिक ​​​​महत्व को हाल के अध्ययनों में उजागर किया गया है, जिसमें दिखाया गया है कि कम अनुमानित जीएफआर (121) वाले रोगियों में बेहतर सीवी मृत्यु दर के साथ ऊंचा सीरम एचडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर में काफी कमी आई है। इसके अलावा, हमने दिखाया है कि रखरखाव हेमोडायलिसिस पर ईएसआरडी वाले रोगियों में, सीरम ट्राइग्लिसराइड को एचडीएल अनुपात में कम किया गया और ऊंचा सीरम एचडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर विरोधाभासी रूप से बढ़े हुए सीवी और सर्व-मृत्यु दर (122) के साथ जुड़ा हुआ था। अमेरिकी दिग्गजों के एक बड़े समूह में हाल ही में किए गए एक अध्ययन में पाया गया कि सीरम एचडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर के निम्नतम और उच्चतम डेसील्स सीकेडी (123) की घटनाओं और प्रगति के काफी बढ़े हुए जोखिमों से जुड़े थे। इसलिए, ऊंचा सीरम एचडीएल कोलेस्ट्रॉल सांद्रता जरूरी नहीं कि सीकेडी (121) के रोगियों में बेहतर परिणामों से जुड़ा हो। यह इस तथ्य के साथ संयुक्त है कि रखरखाव हेमोडायलिसिस पर सीकेडी / ईएसआरडी वाले रोगियों के एचडीएल में बिगड़ा हुआ रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन क्षमता दिखाई गई है जो एचडीएल की शिथिलता का कारण बन सकती है और सीरम एचडीएल स्तर के विरोधाभासी संघों के लिए जिम्मेदार है, जो महामारी विज्ञान के अध्ययन में नोट किए गए हैं। , 125)।

सिस्टांचे के लाभ : गुर्दे की बीमारी का इलाज

4. सारांश और परिप्रेक्ष्य

सीकेडी के परिणामस्वरूप लिपिड चयापचय और प्लाज्मा लिपिड प्रोफाइल में गहरा परिवर्तन होता है, जिसमें हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया, ऊंचा ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन, छोटे घने एलडीएल में वृद्धि, ऊंचा एलपी (ए) और प्लाज्मा स्तर में कमी, परिवर्तित

एचडीएल की संरचना और बिगड़ा हुआ कार्य और एथेरोजेनिक और प्रिनफ्लेमेटरी ऑक्सीडाइज्ड लिपोप्रोटीन का संचय। लिपिड चयापचय की असामान्यताएं प्रचलित प्रणालीगत सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और इस आबादी में हृदय और समग्र रुग्णता और मृत्यु दर की उच्च घटनाओं में योगदान करती हैं। इसके अलावा, कंकाल की मांसपेशी और वसा ऊतकों को लिपिड ईंधन की खराब डिलीवरी जिसके परिणामस्वरूप हाइपरट्रिग्लिसराइडिमिया होता है, वेस्टिंग सिंड्रोम, कमजोरी, और आमतौर पर उन्नत सीकेडी वाले रोगियों में देखी जाने वाली शारीरिक क्षमता में कमी के रोगजनन में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। सामान्य आबादी में डिस्लिपिडेमिया के इलाज के लिए उपयोग किए जाने वाले वर्तमान में उपलब्ध चिकित्सीय एजेंट सीकेडी से जुड़े लिपिड विकारों को कम करने में प्रभावी नहीं हैं। सीकेडी आबादी में प्रतिकूल परिणामों के रोगजनन में परिवर्तित लिपिड चयापचय की घातक भूमिका को देखते हुए, इस कमजोर और विस्तारित आबादी में परिणामों में सुधार के लिए उपन्यास और प्रभावी नैदानिक ​​​​और चिकित्सीय रणनीतियों की तत्काल आवश्यकता है। इस संबंध में, यह नोट करना महत्वपूर्ण है कि सीकेडी में लिपिड/लिपोप्रोटीन की संरचना और कार्यात्मक पहलुओं का मूल्यांकन न केवल सीवीडी और मृत्यु दर के जोखिम के बारे में बहुमूल्य जानकारी प्रदान कर सकता है बल्कि संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने में भी इसका उपयोग किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, गैर-सीकेडी रोगियों में हाल के नैदानिक ​​अध्ययनों ने इन विट्रो एचडीएल कोलेस्ट्रॉल प्रवाह क्षमता और सीवीडी126 की घटना / प्रसार के बीच एक मजबूत संबंध दिखाया है। जबकि एचडीएल कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह क्षमता को सीकेडी के रोगियों में समान रोगसूचक मूल्य नहीं पाया गया है, लिपोप्रोटीन फ़ंक्शन (जैसे एचडीएल एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ गुण) के इन पहलुओं का और विस्तृत मूल्यांकन महत्वपूर्ण जानकारी को उजागर कर सकता है जो कि मूल्य की हो सकती है CKD127–129 के रोगियों की देखभाल। सीकेडी से जुड़े सीवीडी के रोगजनन, प्रगति और मृत्यु दर में लिपिड और लिपोप्रोटीन अनुसंधान के इन विकासशील क्षेत्रों की भूमिका को आगे बढ़ाने के लिए भविष्य के अध्ययन की आवश्यकता है।

5. स्वीकृतियां

एचएम को वयोवृद्ध मामलों के विभाग (1 आईके सीएक्स 001043- 01ए2) के अनुसंधान और विकास कार्यालय से कैरियर विकास पुरस्कार द्वारा समर्थित है। डॉ. वज़ीरी और डॉ. मोरादी ने इस लेख में समान रूप से योगदान दिया।

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