प्रोग्राम्ड सेल डेथ द्वारा निकोटीन टैक्रोलिमस-प्रेरित रेनल इंजरी को बढ़ाता है

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यू जी जियांग, शेंग कुई, कांग लुओ, जून डिंग

परिचय

नए इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स की खोज के बावजूद, टैक्रोलिमस (टीएसी) ठोस अंग प्रत्यारोपण में इम्यूनोसप्रेसिव रेजिमेंस की आधारशिला बना हुआ है। हालांकि, टीएसी के लंबे समय तक उपयोग से प्रतिकूल प्रभाव (जैसे, नेफ्रोटॉक्सिसिटी, न्यूरोटॉक्सिसिटी, संक्रमण, दुर्दमता, मधुमेह और जठरांत्र संबंधी शिकायतें) का खतरा बढ़ जाता है [1]। इनमें तीव्रगुर्दाचोटया क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी की रिपोर्ट 46 प्रतिशत फेफड़े के प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं [2] और 22.4 प्रतिशत गुर्दा प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं [3] में की गई है। जबकि तीव्रगुर्दाचोटटीएसी खुराक में कमी या एक पूर्ण वापसी के बाद प्रतिवर्ती माना जाता है, पुरानी नेफ्रोटॉक्सिसिटी, जो एलोग्राफ़्ट हानि की ओर ले जाती है, अपरिवर्तनीय है। क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी ग्लोमेरुलोपैथी, अभिवाही धमनी के हाइलिनोसिस और धारीदार ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल फाइब्रोसिस (टीआईएफ) [4] की विशेषता है। यद्यपि इस नैदानिक ​​​​दुविधा का सटीक तंत्र अज्ञात है, हमने हाल ही में दिखाया है कि ऑक्सीडेटिव तनाव-उत्पत्ति सूजन, परिवर्तन कारक 1 (TGF - 1), और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु महत्वपूर्ण खिलाड़ी हो सकते हैं [5]। सिगरेट धूम्रपान एक महत्वपूर्ण सार्वजनिक स्वास्थ्य चुनौती और सामाजिक वित्तीय बोझ है जो जीवन की गुणवत्ता को कम करता है। महामारी विज्ञान संबंधी रिपोर्टों से पता चलता है कि वर्तमान में दुनिया भर में एक अरब से अधिक सिगरेट पीने वाले हैं और तंबाकू के उपयोग के कारण सालाना छह मिलियन मौतें होती हैं। ये दरें दोनों बढ़ रही हैं, खासकर विकासशील या अविकसित देशों में [6]। यह सर्वविदित है कि सिगरेट धूम्रपान विभिन्न प्रकार के कैंसर, हृदय संबंधी घटनाओं (मायोकार्डिअल इन्फ्रक्शन और स्ट्रोक), और प्रतिरोधी फेफड़ों के रोगों के लिए एक जोखिम कारक है। गुर्दे में, धूम्रपान मधुमेह, उच्च रक्तचाप, पॉलीसिस्टिक के रोगियों में गुर्दे की शिथिलता की गंभीरता को बढ़ाता हैगुर्दाबीमारी, और गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद [7]। इसके अलावा, धूम्रपान पहले से मौजूद क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) [8] के बिना स्वस्थ आबादी में भी नए सिरे से गुर्दे की क्षति का कारण बन सकता है। इस अध्ययन ने मूल्यांकन करने की मांग की: (1) क्यानिकोटीन(एनआईसी), सिगरेट धूम्रपान का एक प्राथमिक विषाक्त घटक, टीएसी-प्रेरित गुर्दे की चोट को बढ़ाता है; और, यदि हां, तो (2) कौन-सा तंत्र एनआईसी के लिए जिम्मेदार है (निकोटीन) - त्वरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी।

सिस्टैंचेस हर्बा किडनी के कार्य को दूर कर सकता है

परिणाम

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)बुनियादी मानकों पर

तालिका 1 एनआईसी के प्रभावों की रूपरेखा तैयार करती है(निकोटीन)प्रायोगिक समूहों में बुनियादी मानकों पर। दोनों एनआईसी(निकोटीन)और टीएसीक्रीज यूवी (पॉलीयूरिया), जिसे एनआईसी द्वारा और बढ़ाया गया था(निकोटीन)और टीएसी उपचार। न तो एनआईसी(निकोटीन)न ही टीएसी ने बीडब्ल्यू हानि को रोका। मूत्र प्रोटीन उत्सर्जन, Scr, BUN, और Cys-C दोनों NIC में स्पष्ट रूप से अधिक थे(निकोटीन)और VH समूह की तुलना में TAC समूह; इन स्तरों में दो दवाओं के संयोजन के साथ और वृद्धि हुई, जिसका अर्थ है कि एनआईसी(निकोटीन)टीएसी-प्रेरित गुर्दे की शिथिलता को तेज करता है। समूह एसबीपी अंतर के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे। चार सप्ताह के टीएसी उपचार ने रक्त टीएसी एकाग्रता को 11.0 ± एनजी/एमएल तक बढ़ा दिया, जबकि एनआईसी(निकोटीन) did not influence blood TAC concentration(12.8±15 ng/mL,p>o.o5 बनाम टीएसी)। इसके अलावा, एनआईसी के साथ सामान्य चूहों का इलाज(निकोटीन)सीरम और मूत्र में परिणाम-एड कोटिनिन सांद्रता क्रमशः 56.5 ± 17 एनजी/एमएल और 8; 6 ± 192.6 कुरूप/दिन बढ़ जाती है। ये सीरम और मूत्र कोटिनीन सांद्रता उन मनुष्यों में देखे गए लोगों की नकल करते हैं जो सक्रिय धूम्रपान करने वाले हैं [13]।

तालिका 1. एनआईसी का प्रभाव(निकोटीन)कार्यात्मक मापदंडों पर

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में हिस्टोपैथोलॉजी पर

क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी को धारीदार टीआईएफ और ग्लोमेरुलोपैथी सहित अद्वितीय हिस्टोलॉजिकल विशेषताओं की विशेषता है। हिस्टोलॉजिकल स्टेनिंग और इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी द्वारा, हमने पाया कि टीएसी के कारण ग्लोमेरुलर चोट ग्लोमेरुलर बेसमेंट के मोटा होने और पॉडोसाइट फुट प्रक्रियाओं (छवि आईए, आईसी और डी) के क्षरण से प्रकट होती है, यह मूत्र प्रोटीन उत्सर्जन को बढ़ाने के लिए लिंक हो सकता है। मात्रात्मक विश्लेषण पर, दोनों एनआईसी(निकोटीन)और टीएसी ने भिन्नात्मक मेसेंजियल क्षेत्र में वृद्धि की, एनआईसी में एक और वृद्धि देखी गई(निकोटीन)और टीएसी समूह। क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में बड़े बदलाव ट्यूबलोइंटरस्टीशियल क्षेत्रों तक ही सीमित थे, जैसा कि ट्यूबलोइंटरस्टिशियल रेशेदार बयान, ट्यूबलर शोष, और धारीदार फाइब्रोसिस (छवि 1 बी, 1 ई, और एफ) द्वारा चित्रित किया गया था। आंकड़े स्पष्ट रूप से दिखाते हैं कि एनआईसी में टीआईएफ स्कोर(निकोटीन)प्लस टीएसीग्रुप एनआईसी की तुलना में अधिक था(निकोटीन)समूह या टीएसी समूह।

चित्रा 1. आवधिक एसिड-शिफ (पीएएस) के प्रतिनिधि फोटोमाइक्रोग्राफ(ए), मेसन ट्राइक्रोम (बी), ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन मील-क्रॉस्कोपी (सीएफ), और ग्लोमेरुलर चोट और ट्यूबलोइंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस (टीआईएफ) का मात्रात्मक विश्लेषण; (सी) ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली मोटा होना (तीर); (डी) पॉडोसाइट पैर का क्षरण प्रक्रियाओं (तीर); (ई) ट्यूबलोइंटरस्टिटियम की सूजन और व्यापक कोलेजन बयान (स्कैटर); (एफ) एट्रोफाइड नलिकाएं (तीर)। वीएच, वाहन; एनआईसी(निकोटीन), निकोटीन; टीएसी, टैक्रोलिमस। पी< o.05="">(निकोटीन),$p<0.05 vs.tac="" or="">(निकोटीन).

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में प्रोफाइब्रोटिक साइटोकिन अभिव्यक्ति पर

वर्तमान अध्ययन ने प्रोफिब्रोटिक साइटोकाइन टीजीएफ - 1 और सीटीजीएफ, और आईजी-एच के बाह्य मैट्रिक्स (ईसीएम) घटक की अभिव्यक्ति की तुलना करने की मांग की; प्रयोगात्मक समूहों के बीच। टीआईएफ निष्कर्षों के अनुरूप, एनआईसी(निकोटीन)प्रो-फाइब्रोटिक टीजीएफ - 1 और सीटीजीएफ और ईसीएम आईजी-एच 3 (छवि 2) के संवर्धित टीएसी-प्रेरित ओवरएक्प्रेशन

चित्रा 2. immunoblotting विश्लेषण के प्रतिनिधि photomicrographsके लिए (ए) विकास कारक 1 (टीजीएफ-बी 1), (बी टीजीएफ - - प्रेरित जीन-एच (आईजी-एच 3), और (सी) संयोजी ऊतक वृद्धि कारक (सीटीजीएफ) को बदलना। प्रोटीन अभिव्यक्ति के लिए मूल्यों का प्रतिनिधित्व किया जाता है वाहन (वीएच) समूह का उपयोग 1oo प्रतिशत संदर्भ के रूप में और -एक्टिन के लिए सामान्यीकृत(निकोटीन), निकोटीनटीएसी, टैक्रोलिमस। 3पी<0.05 vs.="" nic,="">(निकोटीन).

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में सूजन पर

टीएसी-प्रेरित गुर्दे की चोट में सूजन पर एनआईसी के प्रभाव को परिभाषित करने के लिए, हमने इम्युनोब्लॉटिंग और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों और पायरोप्टोसिस-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति का अध्ययन किया। अंजीर। 3 ने दिखाया कि टीएसी उपचार ने पायरोप्टोसिस से संबंधित साइटोकिन्स (ⅡL -1, IL -18, और NLRP3) और MCP -1 की अभिव्यक्ति को बढ़ा दिया, जिसके परिणामस्वरूप ED -1- सकारात्मक हो गया। सेल घुसपैठ, और एनआईसी . के संयुक्त उपचार द्वारा और वृद्धि पाई गई(निकोटीन)और टीएसी।

चित्र 3. एक्टोडर्मल डिसप्लेसिया के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री के प्रतिनिधि फोटोमाइक्रोग्राफ-1 (ईडी-1)(ए) और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (बी) के लिए इम्युनोब्लॉट-टिंग विश्लेषण। वीएच, वाहन; एनआईसी(निकोटीन), निकोटीन; टीएसी, टैक्रोलिमस; एमसीपी-1, मोनोसाइट केमोटैक्टिक प्रोटीन-1;आईएल, इंटरल्यूकिन; NLRP3, NOD जैसा रिसेप्टर पाइरिन डोमेन युक्त प्रोटीन3. पी(निकोटीन),सीपी(निकोटीन).

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में ऑक्सीडेटिव तनाव पर

जैसा कि चित्र 4 में दिखाया गया है, क्रोनिक(निकोटीन)टीएसी उपचार ऑक्सीडेंट और एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों [12,14] के बीच असंतुलन के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है। इम्युनोब्लॉटिंग विश्लेषण से पता चला है कि एनआईसी ने टीएसी-प्रेरित एनओएक्स -2 और एनओएक्स -4 अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया लेकिन एसओडी 1 और एसओडी 2 अभिव्यक्तियों को दबा दिया। इसके अलावा, 8- ओएचडीजी, एक ऑक्सीडेटिव तनाव मार्कर, का सीरम और मूत्र स्तर, वीएच समूह की तुलना में एनआईसी और टीएसी समूहों में अधिक था और एनआईसी प्लस टीएसी समूह में उच्चतम था। ये निष्कर्ष इस मॉडल में ऑक्सीडेटिव तनाव पर एनआईसी और टीएसी के सहक्रियात्मक प्रभाव को दर्शाते हैं।

चित्रा 4. ऑक्सीडेटिव तनाव से संबंधित प्रोटीन (ए) और सीरम (बी) और मूत्र (सी) की एक श्रृंखला के इम्युनोब्लॉटिंग विश्लेषण के प्रतिनिधि फोटोमिकोग्राफ8-हाइड्रॉक्सी-2'-डीऑक्सीगुआनोसिन (8-OHdG) सांद्रता। वीएच, वाहन; एनआईसी(निकोटीन), निकोटीन; टीएसी, टैक्रोलिम-यू; एसओडी, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज; एनओएक्स, एनएडीपीएच ऑक्सीडेज। बीपी(निकोटीन).

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु पर

या तो टाइप I (एपोप्टोसिस) या टाइप II (ऑटोफैगी) क्रमादेशित कोशिका मृत्यु पुरानी टीएसी-प्रेरित गुर्दे की चोट [1s] के रोगजनन में शामिल है। TUNEL परख का उपयोग करते हुए, हमने देखा कि अधिकांश TUNEL पॉजिटिव कोशिकाओं या एपोप्टोटिक निकायों को ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं और अंतरालीय संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में स्थानीयकृत किया गया था, जहां ट्यूबलर शोष और विशिष्ट TIF प्रगति हुई (छवि 5A)। मात्रात्मक विश्लेषण से पता चला कि दोनों एनआईसी(निकोटीन) और टीएसी ने वीएच समूहों की तुलना में ट्यूनल-पॉजिटिव कोशिकाओं में काफी वृद्धि की; यह एनआईसी प्लस टीएसी समूह में अधिक स्पष्ट था। आणविक स्तर पर, एनआईसी . का जोड़(निकोटीन)TAC- उपचारित चूहों के परिणामस्वरूप कोशिका मृत्यु की ओर Bcl -2 / Bax और cleaved caspase -3 अभिव्यक्ति का एक महत्वपूर्ण अपचयन हुआ (चित्र 5B)। इसके अलावा, इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी ने प्रदर्शित किया कि टीएसी उपचार ने एनआईसी, टीएसी और एनआईसी में प्रारंभिक ऑटोफैजिक रिक्तिका (एवीआई), डिग्रेडेटिव ऑटोफैजिक रिक्तिकाएं (एवीडी), और माइटोफैगी (चयनात्मक ऑटोफैगी का एक रूप) जैसे ऑटोफैजिक डिब्बों के प्रचुर गठन को प्रेरित किया। प्लस टीएसी समूह(चित्र। 6)। मात्रात्मक इम्युनोब्लॉटिंग से पता चला है कि टीएसी-उपचारित चूहे के गुर्दे में देखे गए p62, LC3B, PINK1 और पार्किन प्रोटीन की अधिकता को NIC (Fig.6G और 6H) के साथ और बढ़ा दिया गया था।

चित्रा 5. TdT की मध्यस्थता dUTP-बायोटिन निक एंड लेबलिंग (TUNEL) परख के प्रतिनिधि photomicrographs(ए) और एपोप्टोसिस-नियंत्रित जीन (बी) के लिए इम्यूनो-ब्लॉटिंग विश्लेषण।निकोटीनउपचार टैक्रो-लिमस-उपचारित चूहे के गुर्दे में TUNEL पॉजिटिव कोशिकाओं (तीर) को बढ़ाता है। VH, वाहन; एनआईसी(निकोटीन)निकोटीन; टीएसी, टैक्रोलिमस; बीसीएल, बी-सेललिम्फोमा; बैक्स, बीसीएल2-संबद्ध X. p<0.05vs.tacor>

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन पर

ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी द्वारा, हमने स्पष्ट रूप से देखा कि दोनों एनआईसी(निकोटीन)और टीएसी ने माइटोकॉन्ड्रियल आर्किटेक्चर को नष्ट कर दिया, जैसा कि कम माइटोकॉन्ड्रियल आकार और संख्या, अव्यवस्थित क्राइस्ट, टीकाकरण, संलयन, माइटोफैगी गठन, और माइटोकॉन्ड्रिया को दो या तीन बेटी ऑर्गेनेल विखंडन (छवि 6) में विभाजित करके दिखाया गया है। मात्रात्मक विश्लेषण के परिणामों से पता चला है कि एनआईसी(निकोटीन) अकेले एनआईसी या टीएसी उपचार की तुलना में उपचार ने माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या और आकार को और कम कर दिया। इम्युनोब्लॉटिंग विश्लेषण से पता चला है कि निकोर टीएसी द्वारा प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल-संबंधित प्रोटीन (ओपीए 1 और डीआरपीआई) का अपचयन एनआईसी और टीएसी (छवि 6) के सह-प्रशासन द्वारा बढ़ा दिया गया था।

चित्रा 6. ऑटोफैगी और माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी के प्रतिनिधि संचरण इलेक्ट्रॉन माइक्रोग्राफ(एएफ), इम्युनोब्लॉट-टिंग विश्लेषण (जी, एच), और प्रत्येक उपचार समूह में माइटोकॉन्ड्रियल संख्या और आकार की मात्रा। (ए) टैक्रोलिमस (टीएसी) के गुर्दे में ऑटोफैगी गठन और/यानिकोटीन(एनआईसी) इलाज चूहों (तीर); (बी) माइटोकॉन्ड्रिया युक्त एक ऑटोफैजिक डिब्बे 'टीएसी और/या एनआईसी के गुर्दे(निकोटीन)इलाज चूहों (माइटोफैगी, तीर); (सी) सामान्य माइटोकॉन्ड्रिया; (डी) टीएसी और / या एनआईसी के गुर्दे में माइटोकॉन्ड्रियल संख्या कम हो गई(निकोटीन)उपचारित चूहों; (ई) टीएसी और / या एनआईसी उपचारित चूहों (सर्कल) के गुर्दे में देखा गया माइटोकॉन्ड्रियल संलयन; (एफ) माइटोकॉन्ड्रियन टीएसी और / या एनआईसी उपचारित चूहों (विखंडन, सर्कल) के गुर्दे में दो या दो से अधिक बेटी ऑर्गेनेल में विभाजित है। . VH, वाहन; LC3B, प्रकाश श्रृंखला 3B; PINK1, फॉस्फेट और तनाव समरूप गुणसूत्र दस-प्रेरित किनेज 1 पर हटा दिया गया; OPA, ऑप्टिक शोष प्रोटीन; डीआरपी, डायनामिन से संबंधित प्रोटीन। पी(निकोटीन).

फिसेटिनके बारे मेंगुर्दा

एनआईसी . का प्रभाव(निकोटीन)क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी में एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम स्ट्रेस पर

जैसा कि चित्र 7 में दिखाया गया है, निकोर टीएसी ने राइबोसोम, डिस्कनेक्ट और पतला सिस्टर्न, और रफ एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) में पेरोक्सीसोम वैक्यूलाइजेशन को प्रेरित किया, जबकि चिकनी ईआर संरचना लगभग सामान्य (छवि 7 बी) बनी रही। इम्युनोब्लॉटिंग विश्लेषण से पता चला कि या तो एनआईसी(निकोटीन)या TAC ने CHOP, Bip, IRE-1 और ATF-6 सहित ER तनाव-संबंधी जीनों की अभिव्यक्ति में वृद्धि की, लेकिन दोनों के संयोजन से उनकी अभिव्यक्ति में और वृद्धि हुई (Fig.7C)।

चित्रा 7. संचरण इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (ए, बी) के प्रतिनिधि फोटोमाइक्रोग्राफ और एंडो-प्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव-संबंधित जीन (सी) के इम्युनोब्लॉटिंग विश्लेषण।(ए) सामान्य खुरदरा ईआर (तीर); (बी) राइबोसोम का क्षरण, डिस्कनेक्ट और पतला सिस्टर्न, और रफ ईआर का पुटिका फैलावनिकोटीन(एनआईसी) और/या टैक्रोलिमस (टीएसी) -उपचारित चूहे की किडनी। वीएच, वाहन; सीएचओपी, सी / ईबीपी समरूप प्रोटीन; बीआईपी, बाध्यकारी इम्युनोग्लोबुलिन प्रोटीन; आईआरई-1सी,इनोसिटोल-आवश्यक प्रोटीन-1सी; एटीएफ, एक्टीवेटिंग ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर। पी< o.01="" vs.vh,="">(निकोटीन), सीपी(निकोटीन).

बहस

स्वस्थ आबादी और अंतर्निहित बीमारियों (जैसे, मधुमेह, उच्च रक्तचाप) के रोगियों दोनों में सीकेडी की प्रगति के लिए सिगरेट धूम्रपान एक महत्वपूर्ण परिवर्तनीय जोखिम कारक है। नैदानिक ​​परीक्षणों से पता चलता है कि सिगरेट पीने से मूत्र में एल्ब्यूमिन का उत्सर्जन बढ़ जाता है और गुर्दे के कार्य पर प्रतिकूल प्रभाव पड़ता है [16]; इसके अलावा, धूम्रपान बंद करने से सीकेडी और टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में प्रोटीनुरिया में सुधार हो सकता है और अंत-चरण के गुर्दे की बीमारी [1-,18] की प्रगति धीमी हो सकती है। इसके अलावा, या तो प्राप्तकर्ता या दाता धूम्रपान अस्वीकृति एपिसोड और क्रोनिक एलोग्राफ़्ट नेफ्रोपैथी में योगदान देता है, जिससे किडनी प्रत्यारोपण [19,2o] में एलोग्राफ़्ट हानि होती है। धूम्रपान के ये हानिकारक प्रभाव (एनआईसी(निकोटीन)) s/6 नेफरेक्टोमी [2al और मधुमेह अपवृक्कता [o] के कृंतक मॉडल में अध्ययन द्वारा प्रतिबिंबित होते हैं। वर्तमान अध्ययन में हमने पाया कि एनआईसी(निकोटीन)बढ़े हुए टीएसी-प्रेरित भिन्नात्मक मेसेंजियल क्षेत्र और टीआईएफ। इन पैथोलॉजिकल परिवर्तनों के कारण अधिक स्पष्ट वृक्क कार्य हानि हुई और मूत्र प्रोटीन उत्सर्जन में वृद्धि हुई। इन परिणामों और अन्य रिपोर्टों के आधार पर, हम सुझाव देते हैं कि सिगरेट पीने से टीएसी-आधारित इम्यूनोसप्रेसेन्ट प्राप्त करने वाले प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में गुर्दे की एलोग्राफ़्ट हानि में तेजी आ सकती है।

क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी के विकास में सूजन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है क्योंकि यह चल रहे गुर्दे के निशान से पहले होती है। हानिकारक उत्तेजनाओं के जवाब में बढ़े हुए प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थ भड़काऊ कोशिकाओं की भर्ती कर सकते हैं, जो बदले में कीमोअट्रेक्टेंट्स, आसंजन अणुओं और टीजीएफ - 1 जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक साइटोकिन्स को ओवरएक्सप्रेस करते हैं। हमने हाल ही में प्रदर्शित किया है कि एनएलआरपी3-आश्रित और स्वतंत्र इन्फ्लामेसोम क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी [एस] के रोगजनन में शामिल हैं। हमारे परिणाम बताते हैं कि एनआईसी का प्रशासन(निकोटीन)टीएसी-उपचारित चूहों के लिए पायरोप्टोसिस-संबंधित जीन (एनएलआरपी3, आईएल{3}}, और आई-18), प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थ एमसीपी-1, और प्रोफाइब्रोटिक साइटोकिन्स टीजीएफ- और सीटीजीएफ की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। अत्यधिक ईडी -1-सकारात्मक कोशिकाओं का प्रवाह और आईजी-एच अपग्रेडेशन; ये प्रतिक्रियाएं ग्लोमेरुलर और ट्यूबलर चोटों की गंभीरता को दर्शाती हैं। हमारे निष्कर्ष अरनी एट अल। [22] और अग्रवाल एट अल। [23] के अनुरूप हैं, जिसने गुर्दे की सूजन और फाइब्रोसिस पर एनआईसी के प्रभाव को दिखाया।

हालांकि एनआईसी(निकोटीन)इस मॉडल में क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी का आधारित विस्तार बहुक्रियाशील हो सकता है, यह संभवतः ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रभाव से संबंधित है। यह सर्वविदित है कि क्रोनिक टीएसी उपचार अभिवाही धमनीविकृति से संबंधित हाइपोक्सिया के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है, जो बाद में ऑक्सीडेटिव तनाव से जुड़ता है, जो बदले में प्रोफाइब्रोटिक टीजीएफ - 1 ओवरएक्प्रेशन को सक्रिय करता है, जिससे फाइब्रोसिस होता है। यह निर्माण इस अवलोकन द्वारा समर्थित है कि एंटीऑक्सिडेंट थेरेपी (जैसे, कोएंजाइम Q10) TGF - 1 अभिव्यक्ति और TIF को क्रोनिक TAC नेफ्रोटॉक्सिसिटी 24 में माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता के संरक्षण के माध्यम से क्षीण करते हैं। हाल ही में, इन विट्रो अध्ययनों से भारी सबूत क्रोनिक एनआईसी एक्सपोजर और विभिन्न प्रकार के गुर्दे की चोटों में ऑक्सीडेटिव तनाव के बीच एक अंतर्संबंध प्रदर्शित करता है [ओ, 25,26। इस के साथ, हमने पाया कि एनआईसी सीरम और मूत्र 8-ओएचडीजी स्तर और संवर्धित ऑक्सीडेंट प्रोटीन अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, जबकि यह एंटीऑक्सिडेंट प्रोटीन अभिव्यक्ति को दबाता है, जिससे टीएसी-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव के साथ-साथ फाइब्रोसिस को भी बढ़ावा मिलता है। दरअसल, इस अध्ययन में टीएसी-उपचारित गुर्दे की एनआईसी वृद्धि को ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है।

सिस्टैंच इरेक्टाइल डिसफंक्शन

यह भी संभव है कि एपोप्टोसिस (टाइप I प्रो-ग्रामेड सेल डेथ) और ऑटोफैगी (टाइप II प्रोग्राम्ड सेल डेथ) दोनों एनआईसी में शामिल हों।(निकोटीन)-त्वरित क्रोनिक टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी। जैसा कि पहले दिखाया गया है, एनआईसी सीधे पॉडोसाइट और रीनल प्रॉक्सिमल ट्यूब्यूल सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है [27,28]; यह अप्रत्यक्ष रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव [2 जी] या टीजीएफ के सक्रियण - 1 [22] के माध्यम से एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है। एनआईसी(निकोटीन)अग्नाशयी तारकीय कोशिकाओं Bo], नवजात माउस कार्डियक मायोसाइट्स 31], और संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं 32] में स्वरभंग को भी प्रेरित कर सकता है। इस प्रकार, ऑक्सीडेटिव तनाव और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु परस्पर संबंधित हैं। TUNEL परख और इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी का उपयोग करते हुए, हमने स्पष्ट रूप से देखा कि NIC ने TAC- उपचारित चूहे के गुर्दे में ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं, अंतरालीय संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं और ऑटोफैजिक डिब्बों में TUNEL पॉजिटिव कोशिकाओं की संख्या में काफी वृद्धि की है। ये रूपात्मक परिवर्तन चूहे के गुर्दे में एपोप्टोसिस- या ऑटोफैगी-संबंधित जीन के अपचयन के साथ थे, जिससे कोशिका मृत्यु हो गई। यह संचयी साक्ष्य बताता है कि एनआईसी(निकोटीन)स्वयं न केवल ऑक्सीडेटिव तनाव और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है, बल्कि गुर्दे पर टीएसी के प्रतिकूल प्रभाव को भी बढ़ावा देता है, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे की शिथिलता और वास्तु क्षति होती है, जैसा कि पहले स्ट्रेप्टोजोटोकिन (एसटीजेड) -इंडोरेटेड डायबिटिक नेफ्रोपैथी [ओ] और सीकेडी के मॉडल में बताया गया था। s/6 नेफरेक्टोमी) B3]।

इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ईआर तनाव जैसे ऑक्सीडेटिव तनाव से उत्पन्न इंट्रासेल्युलर ऑर्गेनेल पुरानी टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी अखंडता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, ईआर तनाव को ट्रिगर करते हैं, और माइटोकॉन्ड्रियल और ईआर तनाव-नियंत्रित जीन को निष्क्रिय करते हैं और प्रभाव दोनों के साथ संयुक्त उपचार से खराब हो जाते हैं। . इस प्रकार, माइटोकॉन्ड्रियल फिटनेस और ईआर तनाव में गिरावट एनआईसी . के प्रभाव के लिए जिम्मेदार हो सकती है(निकोटीन) टीएसी-प्रेरित गुर्दे की चोट पर

हमारे अध्ययन से पता चला है कि एनआईसी(निकोटीन)पिछले अध्ययनों [27,37,38] के अनुरूप, 15 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन, और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु के माध्यम से टीएसी-प्रेरित गुर्दे की चोट बढ़ जाती है। हालांकि, अन्य ने विपरीत निष्कर्ष देखे हैं। सादिस एट अल। बीजी] ने दिखाया कि एनआईसीएटी की खुराक मिलीग्राम/किलोग्राम गुर्दे को इस्किमिया / रीपरफ्यूजन चोट से कोलीनर्जिक विरोधी भड़काऊ मार्ग के माध्यम से बचाता है। अग्रवाल एट अल द्वारा एक अन्य अध्ययन। [23] ने बताया कि एनआईसी . के साथ दीर्घकालिक मौखिक उपचार(निकोटीन)(28 सप्ताह)स्वस्फूर्त प्रोटीनुरिया-म्यूनिख-विस्टार-फ्रोमटर चूहों के एक चूहे के मॉडल में रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्रदान करता है। गुर्दे पर एनआईसी की भूमिका में इस विसंगति के कारण अज्ञात हैं, लेकिन एनआईसी खुराक, दवा उपचार की अवधि या कृंतक मॉडल पर निर्भर हो सकते हैं। इन मुद्दों को हल करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है। यह अध्ययन स्पष्ट रूप से दर्शाता है कि एनआईसी पुरानी टीएसी नेफ्रोटॉक्सिसिटी के चूहे के मॉडल में टीएसी-प्रेरित गुर्दे की चोट को बढ़ा देता है। ऑक्सीडेटिव तनाव और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का बढ़ना एनआईसी के हानिकारक प्रभावों में अंतर्निहित एक तंत्र हो सकता है। हमारे निष्कर्ष प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं के बीच धूम्रपान के प्रभावों में अधिक अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं।

गुर्दे के कार्य में सिस्टामचे

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1. बेंटाटा वाई। टैक्रोलिमस: वयस्क गुर्दा प्रत्यारोपण में 2o वर्ष का उपयोग: हमें इसकी नेफ्रोटॉक्सिसिटी के बारे में क्या पता होना चाहिए। आर्टिफ ऑर्गन्स 202044140-152।

2. सिकमा एमए, हुनॉल्ट सीसी, वैन डे ग्राफ ईए, एट अल। उच्च टैक्रोलिमस रक्त सांद्रता फेफड़े के प्रत्यारोपण के बाद जल्दी और गुर्दे की चोट का खतरा। यूर जे क्लिन फार्माकोल 201773:573-58ओ।

3. Yagisawa T, Omoto K, Shimizu T, Ishida H, Tanabe K. Arteriosclerosis in Zero-time बायोप्सी टैक्रोलिमस-प्रेरित क्रोनिक नेफ्रोटॉक्सिसिटी के लिए एक जोखिम कारक है। नेफ्रोलॉजी (कार्लटन)201s;2o Suppl2:s1-57।

4. नानकीवेल बीजे, पी'एनजी सीएच, ओ'कोनेल पीजे, चैपमैन जेआर। अनुदैर्ध्य ऊतक विज्ञान के लेंस के माध्यम से कैल्सीनुरिन अवरोधक नेफ्रोटॉक्सिसिटी: साइक्लोस्पोरिन और टैक्रोलिमस युग की तुलना। प्रत्यारोपण 2016;1oo:1723-171।

5. लिम एसडब्ल्यू, शिन वाई, लुओ के, एट अल। टैक्रोलिमस-प्रेरित गुर्दे की चोट में ऑटोफैगी निकासी पर क्लोथो का प्रभाव। FASEB J 2o193:2694-2706.

6. लिम एसएस, वोस टी, फ्लैक्समैन एडी, एट अल। 21 क्षेत्रों में 67 जोखिम कारकों और जोखिम कारक समूहों के कारण बीमारी और चोट के बोझ का तुलनात्मक जोखिम मूल्यांकन, 199o-201o: के लिए एक व्यवस्थित विश्लेषण ग्लोबल बर्डन ऑफ डिस-ईज स्टडी 201o.Lancet 2o12;38o:2224-226o.

7. Formanek P, Salisbury-Afshar E, Afshar M. धूम्रपान छोड़ने के लिए ESRD और CKD के पुराने चरणों के रोगियों की मदद करना। एम जे किडनी डिस 2018;72:255-266।

8. जैन जी, जैम्स ईए।निकोटीनधूम्रपान करने वालों में क्रोनिक किडनी रोग का संकेत और प्रगति। बायोकेम फार्माकोल 2013;861215-1223।

9. झांग एलवाई, जिन जे, लुओ के, एट अल। शेन-कांग टैक्रोलिमस-प्रेरित गुर्दे की चोट से बचाता है। कोरियाई जेइंटर्न मेड 2019341078-1090।

10. इब्राहिम जेडएस, अल्काफफी एमई, अहमद एमएम, सोलिमन एमएम। मधुमेह के संयुक्त ऑक्सीडेटिव तनाव के खिलाफ करक्यूमिन का रेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव औरनिकोटीनचूहों में। मोल मेड रेप 2016;13:3ओ17-3026।