मानव न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में पैराऑक्सोनेज की भूमिका भाग 1

अमूर्त:

मानव शरीर में जैविक रेडॉक्स प्रणालियाँ होती हैं जो जीवन भर बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव से होने वाले नुकसान को रोकने या कम करने में सक्षम होती हैं। उनमें से एक पैराऑक्सोनेज (PON) एंजाइम है।

जैविक ऑक्सीकरण एक रासायनिक प्रतिक्रिया है जो हमारे शरीर में बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। यह भोजन में पोषक तत्वों को ऊर्जा में बदलने में हमारी मदद करता है और शरीर की सामान्य संरचना और कार्य को बनाए रखता है। हालाँकि, जैविक ऑक्सीकरण न केवल शरीर के लिए फायदेमंद है, बल्कि यह मानव संज्ञानात्मक क्षमताओं से भी निकटता से जुड़ा हुआ है।

ऑक्सीकरण पर शोध से पता चलता है कि यह हमारे मस्तिष्क में भी होता है। हालाँकि ऑक्सीकरण अपने आप में एक अच्छी बात नहीं है, लेकिन उचित ऑक्सीकरण मानव स्मृति और संज्ञानात्मक कार्य को बेहतर बनाने में बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि उचित ऑक्सीजनेशन वाले लोग अनुचित या अत्यधिक ऑक्सीजनेशन वाले लोगों की तुलना में बेहतर प्रदर्शन करते हैं।

तो, हम कैसे सुनिश्चित करें कि हमारे शरीर को उचित ऑक्सीजन मिल रही है? यह मुश्किल नहीं है। सबसे पहले, हमें एक सामान्य और स्वस्थ आहार और जीवनशैली सुनिश्चित करने की आवश्यकता है। हमें पर्याप्त विटामिन और खनिजों का सेवन करने और धूम्रपान और अत्यधिक शराब के सेवन से बचने की आवश्यकता है। इसके अतिरिक्त, व्यायाम आपके ऑक्सीकरण के स्तर को बढ़ाने का एक शानदार तरीका है। उचित शारीरिक गतिविधि और व्यायाम हमें शरीर द्वारा ऑक्सीजन के उपयोग को बढ़ाकर स्वस्थ ऑक्सीकरण स्तर बनाए रखने में मदद कर सकते हैं।

संक्षेप में, जैविक ऑक्सीकरण मानव संज्ञानात्मक क्षमता और स्मृति से निकटता से संबंधित है। जबकि ऑक्सीकरण अपने आप में एक अच्छी बात नहीं है, उचित ऑक्सीकरण हमें स्मृति, अनुभूति और बुद्धिमत्ता को बेहतर बनाने में मदद कर सकता है। हम यह सुनिश्चित कर सकते हैं कि हमारे शरीर को स्वस्थ आहार, जीवनशैली और उचित व्यायाम के माध्यम से पर्याप्त ऑक्सीजन मिले। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। सिस्टेन्चे डेज़र्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों के माध्यम से मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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PONs आनुवंशिक समूह तीन सदस्यों (PON1, PON2, PON3) से बना है जो एक संरचनात्मक समरूपता साझा करते हैं, जो गुणसूत्र सात के निकट स्थित है। सबसे अधिक अध्ययन किया गया एंजाइम PON1 है, जो उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (HDL) से जुड़ा है, जिसमें पैराऑक्सोनेज, एरिलेस्टेरेज़ और लैक्टोनेज गतिविधियाँ हैं।

इन विशेषताओं के कारण, एंजाइम PON1 को न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विकास के साथ जोड़ा गया है। यहाँ हम PON एंजाइमों और उनके बहुरूपताओं के संबंध और मल्टीपल स्केलेरोसिस (MS), एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS), अल्जाइमर रोग (AD) और पार्किंसंस रोग (PD) के विकास के बारे में जानकारी को अपडेट करते हैं।

कीवर्ड: पैराऑक्सोनेसिस; ऑक्सीडेटिव तनाव; मल्टीपल स्क्लेरोसिस; एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस; अल्जाइमर रोग; पार्किंसंस रोग।

1 परिचय

पिछले कुछ वर्षों में, जैव प्रौद्योगिकी में हुए परिवर्तनों और प्रगति ने जनसंख्या की जीवन प्रत्याशा में उल्लेखनीय वृद्धि की गारंटी दी है, लेकिन इसमें जीवन की गुणवत्ता में वृद्धि और/या स्वस्थ वृद्धावस्था शामिल नहीं है।

मानव शरीर एक जटिल जीव है जो आवश्यक जैव रासायनिक-शारीरिक कार्यों का संतुलन बनाए रखता है। जब यह संतुलन टूट जाता है, तो मानव शरीर होमियोस्टेसिस को बहाल करने के लिए कार्य करता है। हालाँकि, कुछ स्थितियों में, यह संभव नहीं है, और एक जैविक विशेषता के रूप में क्षतिग्रस्त ऊतक के साथ कार्य की हानि और कोशिका मृत्यु देखी जाती है। ऐसी घटनाएँ मानव शरीर के किसी भी हिस्से में हो सकती हैं: त्वचीय, कंकाल, पेशी, हृदय, श्वसन, पाचन, मूत्र, जननांग और तंत्रिका तंत्र।

जब तंत्रिका तंत्र में अपूरणीय क्षति देखी जाती है, तो न्यूरोडीजनरेशन प्रक्रिया स्थापित होती है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) में उस स्थान के आधार पर, जहां से क्षति शुरू हुई है, इसके संकेत और लक्षण अल्पावधि से लेकर दीर्घावधि तक ध्यान देने योग्य होते हैं। उम्र बढ़ने को अपक्षयी प्रक्रिया की शुरुआत के लिए एक जोखिम कारक माना जाता है। उदाहरण के लिए, वर्तमान में, लगभग 50 मिलियन लोग मनोभ्रंश के साथ रहते हैं, और उम्मीद है कि वर्ष 2050 तक यह संख्या तिगुनी हो जाएगी (लगभग 152 मिलियन लोग) [1,2]। कई न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों का एटियलजि अभी भी अस्पष्ट है, जो बहुक्रियात्मक है [3,4]।

सबसे पहले, विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग हैं, क्योंकि सीएनएस विभिन्न क्षेत्रों में विभिन्न कोशिका आबादी से बना है, जिसमें अत्यधिक विशिष्ट और अद्वितीय कार्य हैं। हालाँकि, इन रोगों में कुछ जोखिम कारक आम हैं, जैसे कि कुछ विषों के संपर्क में आना; कुछ बहुरूपताओं की उपस्थिति; कोलेस्ट्रॉल चयापचय में परिवर्तन; एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि में कमी, और ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि।

ये सभी कारक मिलकर तंत्रिका कोशिकाओं के कार्य में कमी और मृत्यु को बढ़ावा देते हैं [5–8]। मानव कोलेस्ट्रॉल का परिवहन जटिल है और लिपोप्रोटीन, एंजाइम और एपोलिपोप्रोटीन (एपो) के बीच संयुक्त एकीकरण आवश्यक है, चित्र 1। मुक्त कोलेस्ट्रॉल को प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) द्वारा आसानी से ऑक्सीकृत किया जा सकता है, जिससे ऑक्सीस्टेरोल नामक यौगिकों का एक समूह बनता है।

ऑक्सीस्टेरोल कई पैथोफिजियोलॉजिकल प्रक्रियाओं में भाग लेते हैं जैसे कि दवा प्रतिरोध, स्टेम सेल भेदभाव, कोशिका प्रसार और मृत्यु [9–16]। वे न्यूरोइन्फ्लेमेशन के प्रेरक भी हैं और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में उनकी भूमिका है [17,18]।

न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों से जुड़ा एक और कारक सीएनएस में ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि है। सेलुलर चयापचय की ऑक्सीडेटिव प्रक्रियाएं मुक्त इलेक्ट्रॉनों और रेडिकल दोनों द्वारा आणविक ऑक्सीजन (O2) में आंशिक कमी के कारण प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन या नाइट्रोजन प्रजातियों (RNS) के गठन की ओर ले जाती हैं [19,20]।

O2 की आंशिक कमी के बाद उत्पन्न होने वाले प्राथमिक ROS उत्पाद सिंगलेट ऑक्सीजन (1O2), O2•−, और H2O2 हैं, जबकि बाद की प्रतिक्रियाओं से हाइड्रॉक्सिल रेडिकल (OH•) और हाइपोक्लोरस एसिड (HOCl) उत्पन्न होते हैं [19,20]। ROS और मुक्त रेडिकल डीएनए, लिपिड, कार्बोहाइड्रेट और प्रोटीन जैसे मैक्रोमोलेक्यूल्स को प्रगतिशील क्षति पहुंचाते हैं [21,22]। बढ़ी हुई ROS सेल सिग्नलिंग में बाधा डालती है, जिससे कई चयापचय परिवर्तन होते हैं, जिसमें फॉस्फोलिपिड झिल्ली की पारगम्यता और तरलता में संशोधन शामिल है। इसके अलावा, झिल्ली कोशिकाओं के माध्यम से यौगिकों और सब्सट्रेट का सक्रिय और निष्क्रिय परिवहन भी प्रभावित होता है [21,22]।

मानव शरीर में जीनोटॉक्सिक क्षति से बचाव के लिए कई एंजाइमेटिक सिस्टम होते हैं, जैसे कि साइटोक्रोम P450, और सीधे या परोक्ष रूप से फ्री रेडिकल स्कैवेंजिंग के माध्यम से, जैसे कि पैराऑक्सोनेज (PON) [21]। पैराऑक्सोनेज चयापचय द्वारा उत्पादित ROS को हटाकर HDL और LDL को ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाते हैं [23]। यहाँ, हम मनुष्यों में वर्णित मुख्य साक्ष्य प्रस्तुत करते हैं जो पैराऑक्सोनेज एंजाइमों को कुछ सबसे अधिक बार होने वाली न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों से जोड़ते हैं, कार्रवाई के संभावित तंत्रों पर चर्चा करते हैं।

2. पैराऑक्सोनेस परिवार

पैराऑक्सोनस परिवार में तीन एंजाइम होते हैं: पैराऑक्सोनस 1 (PON1), पैराऑक्सोनस 2 (PON2), और पैराऑक्सोनस 3 (PON3), सभी में एंटीऑक्सीडेंट और हाइड्रोलेस गतिविधियाँ होती हैं। हालाँकि PON एंजाइम पूरे मानव शरीर में व्यापक रूप से वितरित होते हैं, लेकिन ये एंजाइम मुख्य रूप से यकृत में संश्लेषित होते हैं। वे विभिन्न ऊतकों में मौजूद होते हैं और मुख्य रूप से कोशिका झिल्ली और कुछ लिपोप्रोटीन से जुड़े होते हैं, हालाँकि रक्त में मुक्त एंजाइम का वर्णन किया गया था।

ऐतिहासिक रूप से, पैराऑक्सोनेज का नाम पैराऑक्सोन, ऑर्गनोफॉस्फेट कीटनाशक वर्ग के एक यौगिक को मेटाबोलाइट पी-नाइट्रोफेनॉल [24] में हाइड्रोलाइज़ करने की इसकी क्षमता के कारण रखा गया था। विवो में, पैराऑक्सोन, सबसे जहरीला रूप, पैराथियोन के बायोट्रांसफॉर्मेशन का ऑक्सीकृत उत्पाद है [24]।

पीओएन परिवार अन्य यौगिकों जैसे प्लुकुरोनाइड दवाओं, लैक्टोन यौगिकों, एरिल एस्टर, सुगंधित कार्बोक्जिलिक एसिड और असंतृप्त एलिफैटिक एस्टर, चक्रीय कार्बोनेट, तंत्रिका गैसों और कुछ कार्बामेट कीटनाशक वर्गों को चयापचय कर सकता है। चित्र 2. इसके अलावा, पीओएन कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) के लिपोक्सीडेशन व्युत्पन्न को निष्क्रिय करता है [25–27]।

२.१. पैराऑक्सोनेज 1 (PON1)

पैराऑक्सोनेज 1 354 एमिनो एसिड का कैल्शियम-निर्भर ग्लाइकोप्रोटीन है, जिसका आणविक भार 43-47 kDa है। मनुष्यों में, PON1 गुणसूत्र सात (7q213–221) में एन्कोडेड होता है, जो ज़्यादातर यकृत में संश्लेषित होता है, और छोटी मात्रा में छोटी आंत और गुर्दे में [30,31] होता है। PON1 की पहचान सबसे पहले 1950 के दशक में स्तनधारियों में की गई थी [32]। यह अन्य जानवरों में भी पाया गया है, हालाँकि इसकी गतिविधि कम हो गई है [32–35]।

PON1 प्लाज्मा में उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (HDL) के HDL3 अंश में स्थित होता है [36]। PON1 की एस्टरेज गतिविधि में लैक्टोनेज, होमोसिस्टीन-थियोलैक्टोन (HTase) और एरिलेस्टरेज़ (AREase) गतिविधियाँ शामिल हैं [36]।

रक्तप्रवाह में PON1 का HDL से बंधन सभी PON1 एंजाइम गतिविधियों को स्थिर रखता है, चित्र 3. हालाँकि अधिकांश परिसंचारी PON1 HDL में पाया जाता है, यह बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (VLDL) और भोजन के बाद के काइलोमाइक्रोन में भी पाया जा सकता है [37]। PON1 को HDL से VLDL में और परिसंचारी कोशिकाओं जैसे एंडोथेलियल कोशिकाओं और मैक्रोफेज में स्थानांतरित किया जा सकता है जो HDL के संपर्क में हैं [31]।

यह एंजाइम अपने एंड-एन सिग्नल अनुक्रम को बनाए रखता है, जो एक हाइड्रोफोबिक भाग है जो एंजाइम को एचडीएल से बांधता है। एंजाइम में दो कैल्शियम-बाइंडिंग साइट हैं: एक एंजाइम स्थिरता के लिए और दूसरी एंजाइमेटिक हाइड्रोलाइटिक गतिविधि के लिए आवश्यक है। कार्बोडाइमाइड्स के साथ एस्पार्टिक एसिड (डी) और ग्लूटामिक एसिड (ई) अवशेषों का चयनात्मक रासायनिक संशोधन Ca2+ बाइंडिंग को रोकता है और मानव PON1 को निष्क्रिय करता है। इसमें तीन अवशिष्ट सिस्टीन हैं, जो 353, 42 और 284 पदों पर हैं।

इनमें से पहला और दूसरा अवशेष सिस्टीन 284 के माध्यम से एक डाइसल्फ़ाइड पुल बनाते हैं, PON1 को उन्मुख करने में भाग लेते हैं या इसे इसके सब्सट्रेट (6) से बांधते हैं, और LDL ऑक्सीकरण के खिलाफ PON1 के सुरक्षात्मक प्रभाव के लिए आवश्यक प्रतीत होते हैं [31,32,38]।

PON1 में एथेरोप्रोटेक्टिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण होते हैं [39]। PON1 होमोसिस्टीन थियोलैक्टोन (HTL) अणु में लैक्टोन रिंग के हाइड्रोलिसिस के माध्यम से ऑक्सीकृत LDL के निर्माण को रोकता है। यह कुछ ऑक्सीकृत लिपिड को भी ख़राब कर सकता है [39]। दरअसल, PON1 RNS के मेटाबोलिज्म को नियंत्रित करता है, नाइट्रिक ऑक्साइड उत्पादन को उत्तेजित करता है और मैक्रोफेज फोमसेल गठन को कम करता है [39]।

PON1 एरिलेस्टेरेज़ और लैक्टोनेज़ गतिविधियाँ कोशिकाओं और ऊतकों दोनों में HDL के शारीरिक कार्यों के रखरखाव में योगदान करती हैं। PON1 गतिविधियों और HDL फ़ंक्शन में परिवर्तन गर्भावस्था और उम्र बढ़ने जैसी शारीरिक स्थितियों के साथ-साथ एथेरोस्क्लेरोसिस, मधुमेह, सेरेब्रोवास्कुलर और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग, आयरन ओवरलोड, गुर्दे की बीमारी, दवा चयापचय और ऑर्गनोफॉस्फेट यौगिकों के विषहरण जैसी पैथोफिज़ियोलॉजिकल स्थितियों से जुड़े हुए हैं [25,40–43]।

फलों और सब्जियों, जैतून के तेल, पॉलीफेनोल और क्वेरसेटिन जैसे फ्लेवोनोइड्स से भरपूर आहार एंजाइम PON1 की गतिविधि को बढ़ाता है, जो अध: पतन प्रक्रिया में ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने में योगदान देता है [44–49]।

2.3. पैराऑक्सोनेज 3

PON3 एक एंटीऑक्सीडेंट हाइड्रोलेस एंजाइम है जिसका लगभग 40-kDa होता है, जिसे लीवर में संश्लेषित किया जाता है। प्लाज्मा में, PON3 HDL और एपोलिपोप्रोटीन-AI से बंधा होता है और इसमें मजबूत एंटी-ऑक्सीडेंट गुण होते हैं, लेकिन इसकी सांद्रता PON1 की तुलना में लगभग दो ऑर्डर कम होती है [63]।

PON3 गुर्दे में भी कम स्तर पर व्यक्त किया जाता है [32]। PON3 पैराऑक्सोनेज परिवार आनुवंशिक क्लस्टर में वर्णित अंतिम एंजाइम था। वर्तमान में, मनुष्यों में इसके कार्य और शारीरिक विशेषताओं के बारे में बहुत कम जानकारी है। एंजाइम PON3 और PON1 संरचना और हाइड्रोलेस गतिविधि में कुछ समानताएँ दिखाते हैं। संरचना के संबंध में, दोनों एंजाइमों में प्रोटीन श्रृंखला में −41; −283, और −351 पदों पर तीन अत्यधिक संरक्षित सिस्टीन (Cys) अवशेष हैं [64]। एंजाइम गतिविधि के लिए, PON3 चक्रीय कार्बोनेट एस्टर और लैक्टोन को तेजी से हाइड्रोलाइज कर सकता है, मुख्य रूप से स्टैटिन लैक्टोन जैसी दवाएं।

PON1 की तुलना में PON3 की एरिलस्टेरेज़ गतिविधि लगभग पता लगाने योग्य नहीं है [65]। PON3 ऑक्सीडेटिव तनाव के खिलाफ ऊतक होमियोस्टेसिस में पैराऑक्सोनेस-1 और -2 की तरह ही भाग लेता है। दरअसल, इन विट्रो में, PON3 ऑक्सीकरण प्रक्रिया से प्राप्त कुछ उत्पादों को हाइड्रोलाइज़ करता है, जैसे कि ऑक्सीडाइज़्ड फॉस्फोलिपिड्स और ऑक्सएलडीएल में लिपिड (हाइड्रो) पेरोक्साइड दोनों, अन्य लिपिड और फॉस्फोलिपिड्स में ऑक्सीकरण प्रसार कैस्केड को दबाते हैं [66]।

दरअसल, पिछले अध्ययनों ने संकेत दिया है कि PON3 की सांद्रता में कमी कोरोनरी धमनी रोग, मोटापा और क्रोनिक लिवर रोग [67-69] से जुड़ी है। इसके अलावा, सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस और टाइप वन डायबिटीज वाले रोगियों के एचडीएल कणों में, यह देखा गया कि PON3 सामग्री कम हो गई थी, जो सबक्लिनिकल एथेरोस्क्लेरोसिस [70] से जुड़ी थी।

इसके अलावा, हाल के अध्ययनों ने विभिन्न प्रकार के ट्यूमर कोशिकाओं में PON3 की अभिव्यक्ति में वृद्धि का वर्णन किया है [56,71]। वर्तमान में, PON3 जीन के प्रमोटर क्षेत्र में छह SNPs वर्णित हैं: C-567T, A-665G, C-746T, G-4105A, T-4970G, और A-4984G। इन बहुरूपताओं का PON3 सांद्रता पर बहुत कम या कोई प्रभाव नहीं पड़ता है [66]।

3. न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग

स्वस्थ मानव मस्तिष्क में लगभग 100 बिलियन न्यूरॉन्स होते हैं, जो सिनैप्स नामक जैव रासायनिक तंत्र द्वारा आपस में जुड़े होते हैं। इस तरह, मस्तिष्क के न्यूरोनल सर्किट के माध्यम से, यादों, विचारों, संवेदनाओं, भावनाओं, आंदोलनों और कौशल का सेलुलर आधार बनाया जाता है। जब मस्तिष्क के क्षेत्र में अपरिवर्तनीय परिवर्तन होते हैं, तो न्यूरोडीजनरेशन प्रक्रिया शुरू होती है, जिससे विभिन्न प्रकार के न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग होते हैं, चित्र 4।

यह प्रक्रिया न्यूरॉन्स और ग्लियल कोशिकाओं में परिवर्तन के साथ-साथ चयापचय परिवर्तनों या प्रणालीगत बीमारियों से जुड़ी हो सकती है जो रक्त-मस्तिष्क अवरोध (बीबीबी) की पारगम्यता को बदल देती है और संज्ञानात्मक कार्यों को बदल सकती है [72,73]। इस प्रकार, मस्तिष्क का वातावरण रोग संबंधी परिवर्तनों के प्रति संवेदनशील हो जाता है, जिसमें कोशिका कार्य में कमी, कोशिका मृत्यु, न्यूरोइन्फ्लेमेशन में वृद्धि, ऑक्सीडेटिव तनाव और लिपिड पेरोक्सीडेशन शामिल हैं। साथ में, ये कारक माइलिन म्यान के जैव रासायनिक और शारीरिक गुणों दोनों को प्रभावित करते हैं [74]। सीएनएस में माइलिन का निर्माण अक्षतंतु के चारों ओर मैक्रोग्लिया प्लाज्मा झिल्ली की भागीदारी से प्राप्त होता है।

मस्तिष्क की संरचनात्मक संरचना में प्रोटीन (लगभग 15-30%) और लिपिड (70-85%) शामिल हैं: कोलेस्ट्रॉल (ज्यादातर गैर-एस्टरीफाइड), फॉस्फोलिपिड और ग्लाइकोलिपिड 2:2:1 अनुपात में। इसके अलावा, मस्तिष्क में शरीर के कुल कोलेस्ट्रॉल का लगभग 20-30% होता है [74,75]। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और रक्त परिसंचरण के बीच कोलेस्ट्रॉल का आदान-प्रदान अत्यधिक सीमित है; यह ऊतक क्षति और चोट से बचने में मदद करता है [75-77]। कोलेस्ट्रॉल और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के बीच संबंध लंबे समय से है [78]। मस्तिष्क में लिपिड चयापचय में परिवर्तन प्रोटीन एकत्रीकरण और सेनील प्लाक गठन की शुरुआत से जुड़े हैं [79]।

इसके अलावा, हाल ही में किए गए कई अध्ययनों में, कोलेस्ट्रॉल की मात्रा और एपो-ई जीन में परिवर्तन संज्ञानात्मक कार्य को खराब करने और मनोभ्रंश के विकास के जोखिम कारकों से जुड़े पाए गए हैं [80,81]। इसके अलावा, एपो-ईε4 जीनोटाइप को -एमाइलॉयड और टाऊ प्रोटीन एकत्रीकरण से जोड़ा गया है, दोनों ही मनोभ्रंश के विकास से जुड़े हैं [82-85]।

दिलचस्प बात यह है कि थोरवाल्डसन एट अल. [86] ने कुल कोलेस्ट्रॉल सांद्रता (कम और उच्च मान) और बिगड़ती हुई अनुभूति के बीच एक गैर-रैखिक संबंध देखा। इसके अलावा, कुल कोलेस्ट्रॉल का स्तर समय के साथ कम होता है और संज्ञानात्मक गिरावट की दर से जुड़ा होता है। दूसरी ओर, बेनेट एट अल. [87] ने वृद्धावस्था में प्लाज्मा कुल कोलेस्ट्रॉल और अंशों और प्लाज्मा ट्राइग्लिसराइड्स के बीच एमिलॉयड लोड के बीच कोई संबंध नहीं पाया। हालाँकि, यह संभव है कि लिपिड चयापचय में परिवर्तन सीएनएस में हो सकता है, जबकि रक्त परिसंचरण में कोई परिवर्तन नहीं पाया गया है।

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