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सिस्टैंच के पौधे का बहुत अच्छा न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है

3.2 तंत्रिका पुनर्जनन दृष्टिकोण

एमएस घावों में, पुनर्मिलन एक स्वाभाविक रूप से होने वाली मरम्मत तंत्र है, बहाल करनान्यूरोएक्सोनलकार्य [86]. नमकीन चालन की पुन: स्थापना के माध्यम से, पुनर्मिलन नैदानिक ​​​​लक्षणों से वसूली को प्रेरित करता है [6]। ध्यान दें, एमएस के सभी पाठ्यक्रमों में अपर्याप्त माइलिन मरम्मत का वर्णन किया गया है, जिससे रीमेलिनेशन-प्रमोशन थैरेपी एमएस [87] के पुनरावर्तन और प्रगतिशील दोनों रूपों के लिए एक आशावादी दृष्टिकोण है।

3.2.1 लिंगो‑1—ओपिसिनुमाब

3.2.1.1 पृष्ठभूमि

पूर्व-नैदानिक ​​​​डेटा के बारे में, सबसे आशाजनक पुनर्मिलन-प्रभावित लक्ष्यों में से एक ल्यूसीन-समृद्ध दोहराव और इम्युनोग्लोबुलिन-जैसे डोमेन-युक्त नोगो रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग प्रोटीन -1 (लिंगो - 1) है। लिंगो -1 एक अत्यधिक संरक्षित ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन है जिसे चुनिंदा रूप से व्यक्त किया जाता हैन्यूरॉन्स, ओलिगोडेंड्रोसाइट्स, और ओपीसी [88]।

लिंगो का निषेध -1 अक्षीय पुनर्जनन, टर्मिनल ओपीसी विभेदन, और जीवित रहने में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ हैन्यूरॉन्ससाथ ही ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स [89]। नतीजतन, लिंगो -1- की मध्यस्थता वाले रास्तों की नाकाबंदी ने कई जानवरों के मॉडल में नैदानिक ​​सुधार और पुनर्मिलन का नेतृत्व किया, जो एमएस [90-92] के अलग-अलग पैथोफिज़ियोलॉजिकल पहलुओं को कवर करते हैं। इनमें एओएन, ईएई के साथ-साथ गैर-भड़काऊ मॉडल जैसे कि कप्रीज़ोन-प्रेरित डिमैलिनेशन शामिल हैं। माइलिन रिपेयरिंग प्रक्रियाओं के अलावा, दत्तक हस्तांतरण ईएई प्रयोगों के परिणाम बताते हैं कि एंटी-लिंगो -1- कम लाभकारी प्रभाव (जैसे, न्यूरोएक्सोनल अखंडता का संरक्षण) इम्युनोमोड्यूलेशन [92] से स्वतंत्र हैं।

पुनर्मिलन को सुदृढ़ करने के लिए, मानव मोनोक्लोनल IgG एंटीबॉडी ipilimumab (BIIB003) को LINGO को दबाने के लिए डिज़ाइन किया गया था -1- प्रत्यक्ष बंधन के माध्यम से मध्यस्थता वाले रास्ते [93]। दो-चरण, मैं स्वस्थ स्वयंसेवकों में ipilimumab उपचार का आकलन करता हूं और एमएस रोगियों को पुन: प्राप्त करने से एक सहनीय सुरक्षा प्रोफ़ाइल का संकेत मिलता है [94]।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा बनाम डेजर्टिकोलाAD . के लिए

3.2.1.2 अध्ययन

AON में Opicinumab 2012 में शुरू हुआ, पहले एकतरफा AON [95] के साथ 82 रोगियों में एक डबल-ब्लाइंड चरण II अध्ययन (RENEW) आयोजित किया गया था। इंट्रावेनस मेथिलप्र्रेडिनिसोलोन (आईवीएमपीएस) के साथ मानक उच्च खुराक उपचार के बाद, प्रतिभागियों को या तो प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था

लक्षण शुरू होने के 28 दिनों के भीतर 100 मिलीग्राम/किलोग्राम ipilimumab या प्लेसबो। सप्ताह 20 तक हर चार सप्ताह में उपचार दिया जाता था, इसके बाद एक 12-सप्ताह की अवलोकन अवधि होती थी। पीएसई ने 24 सप्ताह के बाद नेत्रहीन विकसित क्षमता (वीईपी) के संदर्भ में प्रभावित ऑप्टिक तंत्रिका चालन की वसूली का आकलन किया। हालांकि ipilimumab उपचार ने P100 विलंबता में सुधार किया, लेकिन यह अंतर महत्वपूर्ण नहीं था। महत्व केवल सप्ताह 32 में प्रति-प्रोटोकॉल आबादी में पहुंच गया था। इसके अलावा, ipilimumab उपचार ने माध्यमिक समापन बिंदुओं जैसे VA या ऑप्टिकल सुसंगतता टोमोग्राफी द्वारा मूल्यांकन RNFL मोटाई के संरक्षण में सुधार नहीं किया।

उनतीस रोगियों को आगे एक विकल्प में नामांकित किया गया था जिसमें ऑप्टिक तंत्रिका की मरम्मत [96] की जांच के लिए मल्टीफोकल वीईपी माप का उपयोग किया गया था। सक्रिय उपचार समूह में कम विलंबता लम्बाई और वीईपी आयाम की बढ़ी हुई वसूली की दिशा में गैर-महत्वपूर्ण रुझान देखे गए।

हाल ही में, RENEW परीक्षण के 2-वर्ष अनुवर्ती अध्ययन के पहले डेटा की घोषणा की गई थी (नवीनीकृत) [97]। RENEW परीक्षण के सभी प्रतिभागियों में से जिन्होंने ipilimumab या प्लेसबो की कम से कम एक खुराक प्राप्त की, और इस प्रकार इस परीक्षण में शामिल हो सके, 52 ने अध्ययन में भाग लिया। पीएसई (वीईपी विलंबता) की जांच से संकेत मिलता है कि आईपिलिमैटेब समूह में सकारात्मक रुझान 2 वर्षों में बनाए रखा गया था। हालाँकि, यह प्रवृत्ति महत्वपूर्ण नहीं थी।

RRMS और SPMS में Opicinumab डबल-ब्लाइंड फेज II सिनर्जी ट्रायल में 330 RRMS और 89 SPMS रोगियों को रिलैप्स के साथ शामिल किया गया था, जिन्हें यादृच्छिक रूप से 1:2:2:2:2 अनुपात में 3, 10, 30, या 100 mg/ किलो ipilimumab या प्लेसबो [98]। मरीजों को इंटरफेरॉन के अतिरिक्त दवा के रूप में 72 सप्ताह तक हर चार सप्ताह में सक्रिय उपचार या प्लेसिबो प्राप्त हुआ- 1a. PSE में EDSS स्कोर, समयबद्ध 25-फुट वॉक (T25FW) [99], नाइन-होल पेग टेस्ट (9HPT) [100], या 3s पेस्ड ऑडिटरी सीरियल एडिशन टेस्ट (PASAT) में सुधार के साथ प्रतिभागियों का अनुपात शामिल था। -3) [101]। 3, 10, और 100 मिलीग्राम/किलोग्राम ipilimumab [98] के साथ उपचार के संबंध में कोई महत्वपूर्ण लाभ प्रदर्शित नहीं किया गया। प्लेसीबो की तुलना में केवल 30 मिलीग्राम/किलोग्राम विषय-सुन्न की खुराक पर विकलांगता में सुधार के साथ प्रतिभागियों के एक महत्वपूर्ण उच्च अनुपात का पता चला था। हालांकि, एक महत्वपूर्ण खुराक-रेखीय सुधार नहीं देखा जा सका। माध्यमिक का मूल्यांकन (एक ही मानदंड द्वारा मापी गई बीमारी के बिगड़ने की पुष्टि के साथ रोगियों का प्रतिशत) और तृतीयक अंत-बिंदु (उल्लिखित मानदंडों से युक्त समग्र प्रतिक्रिया स्कोर) ने कई हल्के प्रभाव दिखाए, 10 या 30 मिलीग्राम / किग्रा के साथ ipilimumab उपचार का पक्ष लिया।

2017 में, 263 आरआरएमएस और एसपीएमएस रोगियों को एक प्लेसबो-नियंत्रित, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड चरण II परीक्षण (एफिनिटी) [102, 103] में नामांकित किया गया था। इस अध्ययन ने 750 मिलीग्राम ipilimumab के प्रशासन का मूल्यांकन किया, जो कि 10 मिलीग्राम/किलोग्राम [104] की एक खुराक के अनुरूप है, डीएमटी के लिए एक ऐड-ऑन के रूप में। PSE में SYNERGY अध्ययन में पहले से उपयोग किए गए एकीकृत प्रतिक्रिया स्कोर शामिल थे। अक्टूबर 2020 में, बायोजेन ने घोषणा की कि AFFINITY परीक्षण pSE [105] को पूरा करने में विफल रहा।

3.2.1.3 टिप्पणी

लिंगो के निषेध-1 ने पशु मॉडल [90-92] में ओपीसी भेदभाव और पुनर्मिलन से संबंधित प्रभावशाली परिणाम दिखाए, लेकिन अभी तक रोगियों में नैदानिक ​​​​मापदंडों को प्रभावी ढंग से सुधारने में विफल रहे। ipilimumab का उदाहरण प्रोटोटाइपिक रूप से मानव अनुप्रयोग में पुनर्मिलन-प्रमोशन दृष्टिकोण के अनुवाद के संबंध में चुनौतियों को दर्शाता है। सबसे पहले, इन उपचारों को शुरू करने के लिए उपयुक्त समय अभी भी मायावी है। ऐसा लगता है कि विमुद्रीकरण की शुरुआत के तुरंत बाद पुनर्मिलन शुरू हो जाता है और कई हफ्तों या महीनों के भीतर समाप्त हो जाता है [6]। इसलिए, यह अनुमान लगाया जा सकता है कि विमुद्रीकरण को बढ़ावा देने वाली रणनीतियाँ सबसे प्रभावी होती हैं, जब विघटन के तुरंत बाद प्रशासित किया जाता है, और इस प्रकार लक्षण शुरू होने पर। इस परिकल्पना को आगे RENEW परीक्षण के एक पोस्ट हॉक विश्लेषण द्वारा समर्थित किया गया है, जिससे पता चलता है कि जिन रोगियों ने AON की शुरुआत के बाद पहले ipilimumab उपचार शुरू किया था, उन्हें अधिक लाभ प्राप्त हुआ [106]। उसी परीक्षण में, दृश्य हानि की शुरुआत और ipilimumab के पहले आवेदन के बीच की औसत अवधि में 24 दिन [95] शामिल थे। इस समय, हालांकि, अधिकांश रेटिनल थिनिंग पहले ही हो चुकी है, जो एंटी-लिंगो -1 उपचार [95] से प्रेरित संभावित सुधारों को सीमित करती है।

इसके अलावा, यह अभी भी स्पष्ट नहीं है कि कैसे चिकित्सीय और पैरा-नैदानिक ​​​​रूप से पुनर्मिलन को मज़बूती से मापा जा सकता है।

इसलिए, SYNERGY अध्ययन में एक नए pSE का उपयोग किया गया था। आश्चर्यजनक रूप से, इस समापन बिंदु ने रोग की प्रगति में देरी या गिरफ्तारी के बजाय विकलांगता में सुधार का आकलन किया [98]। इस प्रकार, सिनर्जी अध्ययन में तृतीयक उद्देश्य के रूप में और एफिनिटी परीक्षण में पीएसई के रूप में उपयोग किया गया एक एकीकृत स्कोर अधिक उपयुक्त प्रतीत होता है [102]। इसके अलावा, सिनर्जी अध्ययन ने खोजपूर्ण उद्देश्यों के रूप में पुनर्मिलन के विशिष्ट मूल्यांकन के लिए चुंबकीयकरण हस्तांतरण अनुपात (एमटीआर) या प्रसार टेंसर इमेजिंग (डीटीआई) जैसी नवीन इमेजिंग तकनीकों का उपयोग किया। हालाँकि, इन विधियों की वैधता को पर्याप्त रूप से सत्यापित नहीं किया गया है। प्रभाव के आकार के संबंध में पुनर्मिलन और अनिश्चितताओं के लिए (पैरा-) नैदानिक ​​​​मापदंडों के साथ पूर्वोक्त अनुभव की कमी के परिणामस्वरूप, यह आश्चर्यजनक नहीं है कि चर्चा किए गए अध्ययन (सिनर्जी और नवीनीकरण) भी कमजोर थे [95, 98]।

अंत में, रोगियों के उचित चयन के संबंध में अनुभव की कमी है, जो कि पुनर्मिलन-प्रचार दृष्टिकोण से लाभ उठा सकते हैं। RENEW अध्ययन में, पोस्ट हॉक विश्लेषण से पता चला कि ipilimumab ने पुराने AON रोगियों (33 वर्ष से अधिक या उससे अधिक आयु के) और बेसलाइन [106] पर अधिक गंभीर दृश्य हानि वाले लोगों को लाभ प्रदान किया। सबसे अधिक संभावना है, यह इन उप-जनसंख्या में उपचार के बिना कम आंतरिक पुनर्प्राप्ति क्षमता के कारण है। उदाहरण के लिए, पुनर्मिलन क्षमता, उम्र के साथ कम होती जाती है [107]। यह गिरावट ओपीसी की संख्या में कमी के बजाय ओपीसी के म्यान बनाने वाले ओलिगोडेंड्रोसाइट्स में बिगड़ा भेदभाव के कारण प्रतीत होती है [108]। इसलिए, ipilimumab संभावित रूप से अभी भी उपलब्ध OPCs के भेदभाव को पुनर्स्थापित करता है जो पुराने रोगियों में अधिक बार अपर्याप्त हो सकता है। हालाँकि, यह अवलोकन कि ipilimumab उपचार ने बेसलाइन पर गंभीर दृश्य हानि वाले रोगियों को सबसे अधिक लाभ प्रदान किया, प्रतिगमन से माध्य विरूपण साक्ष्य तक भी हो सकता है।

एमएस को फिर से शुरू करने के संबंध में, सिनर्जी परीक्षण के उप-जनसंख्या विश्लेषण ने आरआरएमएस और एसपीएमएस रोगियों [98, 109] में आईपिलिमैटेब प्रभावकारिता के लिए भविष्यवक्ताओं की पहचान की। इन विश्लेषणों से पता चलता है कि विशेष रूप से कम बीमारी की अवधि (लक्षण शुरू होने के बाद से 20 वर्ष से कम या उसके बराबर) और एमआरआई मानदंड, बेसलाइन पर संरक्षित मस्तिष्क अखंडता (कम डीटीआई रेडियल डिफ्यूसिटी) का संकेत देते हैं, आईपिलिमैटेब से लाभान्वित होते हैं। उल्लिखित भविष्यवक्ता उन रिपोर्टों के अनुरूप हैं जो कार्यात्मक अक्षुण्ण अक्षतंतु को पुनर्मेलन के लिए एक शर्त के रूप में परिभाषित करते हैं [6]। इसके अलावा, की बहालीneuronalकार्यक्षमता न केवल पुनर्मिलन की डिग्री पर निर्भर करती है बल्कि क्षेत्र-विशिष्ट कारकों के साथ-साथ अपरिवर्तनीय की सीमा पर भी निर्भर करती हैneuronalनेटवर्क क्षति [110]। सबसे अधिक संभावना है, कम रोग अवधि वाले रोगियों में उच्च अखंडता होती हैneuronalउन्नत रोग चरणों [111] में उन लोगों की तुलना में नेटवर्क और इसलिए पुनर्मिलन को बढ़ावा देने वाले दृष्टिकोणों से लाभ हो सकता है। हालांकि, ipilimumab के मामले में, यहां तक ​​​​कि एक लंबी अवलोकन अवधि और बीमारी की एक छोटी अवधि वाले रोगियों को शामिल करने से AFFINITY परीक्षण में सकारात्मक परिणाम नहीं मिले। AFFINITY अध्ययन में उन रोगियों को शामिल किया गया था जिन्हें SYNERGY परीक्षण के दौरान सबसे अधिक लाभ दिखाया गया था। इसलिए, इस अध्ययन की विफलता यह सवाल उठाती है कि क्या उपसमूह विश्लेषणों में प्रदर्शित सकारात्मक परिणाम कई परीक्षणों के संदर्भ में सांख्यिकीय त्रुटियों से संबंधित हो सकते हैं।

उल्लिखित नैदानिक ​​​​परीक्षणों में ipilimumab की विफलता को देखते हुए, MS को फिर से शुरू करने में ipilimumab का लाभकारी प्रभाव बहुत कम संभावना है। इनलाइन, बायोजेन ने 2020 [105] में MS में ipilimumab के विकास को बंद करने की घोषणा की।

सिस्टैंच साल्सा लाभAD . के लिए

3.2.2 हिस्टामाइन H3 रिसेप्टर-GSK239512

3.2.2.1 पृष्ठभूमि

हिस्टामाइन H3 रिसेप्टर (H3R) एक निरोधात्मक G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर है जो मुख्य रूप से CNS [112] में व्यक्त किया जाता है। H3R का सक्रियण हिस्टामाइन के साथ-साथ अन्य न्यूरोट्रांसमीटर जैसे एसिटाइलकोलाइन, नॉरपेनेफ्रिन, डोपामाइन और सेरोटोनिन [113] की रिहाई को रोकता है। इस फ़ंक्शन के आधार पर, H3R न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों के उपचार के लिए एक आकर्षक लक्ष्य बन गया [114]। H3R के उच्च स्तर के सहज संकेतन के कारण, (पूर्व-) नैदानिक ​​अनुसंधान इस रिसेप्टर के प्रतिलोम एगोनिस्ट पर केंद्रित है [115]। व्युत्क्रम एगोनिस्ट ऐसे एजेंट हैं जो न केवल एगोनिस्ट के बंधन को रोकते हैं, बल्कि इससे भी अधिक, संवैधानिक, यानी, सहज रिसेप्टर गतिविधि [116] को रोककर विपरीत प्रभाव उत्पन्न करते हैं। इस प्रकार, चयनात्मक H3R व्युत्क्रम एगोनिस्ट GSK239512 ने सिज़ोफ्रेनिया [117] और AD [118] में संज्ञानात्मक परिवर्तनों की चिकित्सा के लिए नैदानिक ​​चरण II परीक्षणों में प्रवेश किया।

के क्षेत्र मेंन्यूरोइन्फ्लेमेटरीअनुसंधान, H3R ने ध्यान आकर्षित किया, क्योंकि चेन एट अल ने प्रदर्शित किया कि इस रिसेप्टर के व्युत्क्रम एगोनिस्ट OPC भेदभाव को बढ़ावा देते हैं [115]। इसके अलावा, उन्होंने डिमाइलेटेड मानव एमएस घावों में ओलिगोडेंड्रोसाइट्स पर एच 3 आर की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति देखी। दिलचस्प बात यह है कि एक H3R उलटा एगोनिस्ट के प्रशासन के परिणामस्वरूप विमुद्रीकरण के एक murine मॉडल में संरक्षित एक्सोनल अखंडता के साथ बढ़ाया गया पुनर्मिलन हुआ। MS रोगजनन में H3R की भागीदारी के लिए और समर्थन H3R के लिए मानव जीन कोडिंग में एक बाहरी एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNP) और MS [115] के लिए एक बढ़ी हुई संवेदनशीलता के बीच सहयोग से प्राप्त होता है।

3.2.2.2 अध्ययन

पहले चरण के अध्ययन [119] में एक स्वीकार्य सुरक्षा प्रोफ़ाइल दिखाने के बाद, आरआरएमएस [120] में GSK239512 पर एक डबल-ब्लाइंड चरण II परीक्षण किया गया था। अध्ययन में पिछले वर्ष के भीतर रोग गतिविधि वाले 131 रोगी शामिल थे (एमआरआई पर 1 जीईएल से अधिक या उसके बराबर या रिपोर्ट किए गए रिलेप्स)। GSK239512 को इंटरफेरॉन - 1a या ग्लैटीरामेर एसीटेट (GA) के अतिरिक्त उपचार के रूप में परीक्षण किया गया था। प्रतिदिन एक बार, रोगियों को या तो प्लेसबो या GSK239512 प्राप्त हुआ, जो 4-5 सप्ताह के भीतर 80 माइक्रोग्राम / दिन की अधिकतम सहनीय खुराक तक बढ़ा दिया गया। अंतिम खुराक 90 प्रतिशत से अधिक [121] के मस्तिष्क में एच3आर अधिभोग के अनुरूप थी। सह-पीएसई ने नए विकसित जीईएल या डेल्टा-एमटीआर-परिभाषित घावों में एमटीआर में औसत परिवर्तन का आकलन किया। 43-44 सप्ताह के उपचार के बाद, हालांकि, GSK239512 0.5 के लक्ष्य प्रभाव आकार से चूक गया। इसके अलावा, माध्यमिक क्लिनिकल एंडपॉइंट्स (जैसे, ईडीएसएस स्कोर, कॉगस्टेट बैटरी पर प्रदर्शन [122], एआरआर) में कोई प्रासंगिक सुधार नहीं थे। एमआरआई स्कैन का विश्लेषण नए या बढ़ते टी 2 घावों के विकास के संबंध में भी पसंदीदा प्लेसबो का समर्थन करता है। अंत में, जबकि प्लेसबो प्राप्त करने वाले केवल तीन रोगियों ने अध्ययन बंद कर दिया (कोई भी एई के कारण नहीं थे), उपचार समूह के 14 लोग बाहर हो गए (सात एई के कारण, दो अन्वेषक के विवेक पर)।

3.2.2.3 टिप्पणी

एक संक्षिप्त अवलोकन समय के अलावा, छोटे प्रभाव आकारों के लिए एक स्पष्टीकरण परीक्षण पूरा करने वाले प्रतिभागियों की कम संख्या हो सकती है। एक अंतर्निहित कारण सक्रिय उपचार समूह [12 0] में उच्च ड्रॉप-आउट आवृत्ति थी। इसके अलावा, यह देखते हुए कि केवल उच्च आधारभूत रोग गतिविधि वाले रोगियों को शामिल किया गया था, अप्रत्याशित रूप से उच्च संख्या में रोगियों ने नए एमआरआई घावों का विकास नहीं किया। 114 प्रतिभागियों में से केवल 55 ने विश्लेषण में घावों का योगदान दिया। इसलिए, अध्ययन समूह में रोग गतिविधि पर्याप्त रूप से GSK239512 उपचार के संभावित प्रभावों का मूल्यांकन करने के लिए अपर्याप्त थी। उच्च ड्रॉप-आउट दर और नए एमआरआई घावों की कम दर को एक साथ लेते हुए, अध्ययन की संभावना सबसे कम थी। इसके अलावा, 0.5 के लक्ष्य प्रभाव आकार पर सामान्य रूप से प्रश्नचिह्न लगाने की आवश्यकता है। अंतर्निहित तंत्र की जटिलता को देखते हुए, नमूना आकार में कमी, और कोहोर्ट की विविधता, लक्ष्य प्रभाव आकार को कम करके आंका जा सकता है। इसलिए, GSK239512 को केवल इस प्रभाव के आकार को पूरा करने में विफल रहने के आधार पर खारिज नहीं किया जाना चाहिए।

इसके अलावा, H3R की पैथोफिजियोलॉजिकल भूमिकातंत्रिकाशोथअभी भी विवादास्पद रूप से चर्चा में है। MS में H3R उलटा एगोनिस्ट की लाभकारी भूमिका के विपरीत, H3R के लिए चूहों की कमी ने सक्रिय EAE [123] में पहले और अधिक तीव्र रोग प्रगति को प्रदर्शित किया। लक्षणों की यह वृद्धि बीबीबी की बढ़ी हुई पारगम्यता के साथ थी, जिससे अधिक गंभीर भड़काऊ घुसपैठ हुई। इसके अनुरूप, सेरेब्रल मलेरिया [124] और रीढ़ की हड्डी की चोट [125] के मॉडल में प्राप्त डेटा BBB अखंडता पर H3R के सुरक्षात्मक प्रभाव को दर्शाता है। ये अवलोकन GSK239512 [120] से उपचारित रोगियों में T2 घावों की बढ़ी हुई दर की व्याख्या भी कर सकते हैं। इन परिणामों के अनुरूप, H3R को सक्रिय करने वाले एक एजेंट के साथ चूहों के उपचार ने EAE लक्षणों को कम किया और CNS घुसपैठ को कम किया [126]। इस प्रकार, H3R के एगोनिस्ट को भी MS [127] में चिकित्सीय विकल्प माना जाता है।

एक अन्य महत्वपूर्ण बिंदु ग्लियाल कोशिकाओं पर H3R मॉडुलन का प्रभाव है। माइक्रोग्लिया में, उदाहरण के लिए, H3R प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, केमोटैक्सिस के साथ-साथ फागोसाइटोसिस [128] के उत्पादन को दबा देता है। एस्ट्रोसाइट्स पर प्रभाव के संबंध में, H3R प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की एस्ट्रोसाइट-प्रेरित कमी और न्यूरोट्रॉफिक कारकों के स्राव में योगदान देता है [129]। इसके अलावा, एक H3R एगोनिस्ट के अनुप्रयोग ने डेंड्राइटिक कोशिकाओं (DCs) के सह-उत्तेजक अणुओं की अभिव्यक्ति को कम कर दिया और रोगजनक T हेल्पर 1 (TH 1) और 17 (TH 17) कोशिकाओं [126] के DC-प्रेरित भेदभाव को रोक दिया। इसलिए, ग्लियाल कोशिकाओं और डीसी में H3R नाकाबंदी कम होने के बजाय बढ़ सकती हैतंत्रिकाशोथ.

अध्ययन के डिजाइन में कमियों और परस्पर विरोधी पूर्व-नैदानिक ​​​​परिणामों को देखते हुए, एमएस में जीएसके 239512 की भूमिका मायावी बनी हुई है।

3.3 अन्य दृष्टिकोण

3.3.1 एटीपी-संवेदनशील के प्लस चैनल-डायज़ॉक्साइड

3.3.1.1 पृष्ठभूमि

पोटेशियम चैनल सीएनएस ऑटोइम्यूनिटी [130, 131] में सुधार के लक्ष्य का वादा कर रहे हैं। पिछले वर्षों में, एडीनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) -सेंसिटिव पोटेशियम (केएटीपी) चैनलों ने उनके कारण बढ़ती रुचि प्राप्त कीनयूरोप्रोटेक्टिवक्षमता [132]। KATP चैनल प्लाज्मा (sarcKATP) और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (mitoKATP) [133] दोनों में स्थित हैं। KATP चैनलों का एक प्रसिद्ध उत्प्रेरक डायज़ोक्साइड है, जो कम खुराक में प्रशासित होने पर माइटोकेएटीपी चैनलों का एक चयनात्मक एगोनिस्ट है [133]। डायज़ॉक्साइड न्यूरोलॉजिकल विकारों के इलाज के लिए एक आकर्षक एजेंट प्रतीत होता है क्योंकि यह विरोधी भड़काऊ और प्रेरित करता हैनयूरोप्रोटेक्टिवस्ट्रोक [134], पीडी [135] और एडी [136] के पशु मॉडल में प्रक्रियाएं।न्यूरोप्रोटेक्शनमाइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस के रखरखाव, ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी, एक्साइटोटॉक्सिसिटी से सुरक्षा के साथ-साथ एक अनुकूल ऊर्जा प्रोफ़ाइल [137–139] के कार्यान्वयन के माध्यम से मध्यस्थता की जाती है। इसके अलावा, ईएई [140, 141] में डायज़ॉक्साइड का भी मूल्यांकन किया गया था। वहाँ, रोगनिरोधी और चिकित्सीय दोनों अनुप्रयोगों के परिणामस्वरूप . के लक्षणों में कमी आईतंत्रिकाशोथ. इस सुधार की मध्यस्थता माइक्रोग्लियल समर्थक भड़काऊ गतिविधियों के निषेध, डीसी द्वारा प्रतिजन प्रस्तुति के प्रतिबंध और कम एस्ट्रोसाइटिक गतिविधि द्वारा की गई थी।

3.3.1.2 अध्ययन

एक बहुकेंद्र, डबल-ब्लाइंड चरण IIa अध्ययन ने RRMS [142] वाले 102 रोगियों में डायज़ॉक्साइड की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया। 0.3 या 4 मिलीग्राम/दिन की खुराक में या तो प्लेसबो या डायज़ॉक्साइड प्राप्त करने के लिए मरीजों को 1:1:1 अनुपात में यादृच्छिक किया गया था। 24 सप्ताह के उपचार के बाद, रोगी एक अतिरिक्त 24-सप्ताह की अवलोकन अवधि में शामिल हो सकते हैं। नए T1 GEL की संचयी संख्या की जांच pSE के रूप में की गई। माध्यमिक समापन बिंदुओं में आगे एमआरआई (जैसे, नए या बढ़े हुए टी 2 घाव और पीबीवीसी) और नैदानिक ​​​​मानदंड (जैसे, ईडीएसएस और रिलैप्स-फ्री स्थिति) शामिल थे। विशेष रूप से, डायज़ॉक्साइड के साथ इलाज किए गए रोगियों ने नए जीईएल की उच्च दर और अधिक लगातार नए या बढ़ते टी 2 घावों की ओर रुझान दिखाया। इसके अलावा, एमआरआई मानदंड से संबंधित मजबूत रोग प्रगति की एक मामूली प्रवृत्ति 4 मिलीग्राम / दिन समूह में 0.3 मिलीग्राम / दिन डायज़ोक्साइड के इलाज वाले रोगियों की तुलना में देखी गई थी। हालांकि, उपचार ने मस्तिष्क की मात्रा के नुकसान को काफी कम कर दिया और टी 2 घावों के ब्लैक होल में घटते विकास की प्रवृत्ति को प्रदर्शित किया। नैदानिक ​​​​परिणाम मापदंडों के संबंध में कोई अंतर नहीं देखा गया।

3.3.1.3 टिप्पणी

पद्धतिगत सीमाओं के कारण, इस परीक्षण से निकाले गए निष्कर्षों की सावधानी से व्याख्या करने की आवश्यकता है। नकारात्मक परिणाम कम से कम आंशिक रूप से अमानवीय आधारभूत विशेषताओं के परिणामस्वरूप हो सकते हैं। उपचारित समूहों ने एक बढ़ी हुई रोग गतिविधि प्रदर्शित की, जो बेसलाइन [142] पर अधिक और बढ़े हुए टी 2 घावों द्वारा इंगित की गई थी। दूसरी ओर, प्लेसीबो समूह ने ब्लैक होल की अधिक मात्रा दिखाई। इस प्रकार, प्लेसीबो समूह के रोगी रोग के अधिक उन्नत चरणों में हो सकते हैं, जो प्रमुखता से जुड़े हैंन्यूरोडीजेनेरेटिवइसके बजायन्यूरोइन्फ्लेमेटरीविशेषताएँ। हालांकि, यह सक्रिय उपचार समूह में देखे गए नए घावों की उच्च दर और कम मस्तिष्क शोष की पूरी तरह से व्याख्या नहीं कर सकता है। मस्तिष्क शोष के संबंध में, अन्य स्पष्टीकरणों में द्रव परिवर्तन और डायज़ोक्साइड का प्रत्यक्ष वासोडिलेटिंग प्रभाव शामिल हो सकता है [142]। इसके अलावा, डायज़ोक्साइड की संभवतः अधिक प्रमुख भूमिका हैन्यूरोडीजेनेरेशनबजायतंत्रिकाशोथ, एडी और पीडी के मॉडल में इसके उल्लिखित प्रभाव के साथ-साथ न्यूरोनल संरक्षण [135, 136] पर व्यापक दोषों पर विचार करते हुए।

इस परीक्षण के लेखकों ने कार्रवाई के एक तंत्र के रूप में डायज़ोक्साइड द्वारा बीबीबी अखंडता के एक मॉड्यूलेशन की भी परिकल्पना की। आश्चर्यजनक रूप से, बीबीबी से संबंधित डायज़ॉक्साइड की लाभकारी क्रियाओं को पूर्व-नैदानिक ​​​​रूप से नहीं दिखाया गया था। इसके अलावा, डायज़ोक्साइड- उपचार ने ईएई [140] में लिम्फोसाइटिक सीएनएस घुसपैठ को प्रभावित नहीं किया। इसके अलावा, जबकि सक्सेनेट डिहाइड्रोजनेज पर डायज़ॉक्साइड के एक निरोधात्मक प्रभाव का प्रदर्शन किया गया था [143], पहले के अध्ययन बीबीबी फ़ंक्शन [144] पर बाद के सुरक्षात्मक प्रभाव का सुझाव देते हैं। विशेष रूप से, विशेष रूप से उपचार समूह में जीईएल की उच्च आवृत्ति को देखते हुए, बीबीबी अखंडता पर डायज़ॉक्साइड का लाभकारी प्रभाव अत्यधिक संदिग्ध है।

इसके अलावा, जानवरों के अध्ययन के आंकड़ों का अर्थ है कि डायज़ाइड-मध्यस्थता प्रभाव अत्यधिक सटीक खुराक पर निर्भर करता है। कई प्रयोगों में, डायज़ॉक्साइड की कम खुराक के परिणामस्वरूप बेहतर परिणाम मिले, संभावित रूप से माइटोकेएटीपी चैनलों के लिए अधिक चयनात्मक बंधन [137, 141] के कारण। 0.3 मिलीग्राम/दिन [142] प्राप्त करने वालों की तुलना में 4 मिलीग्राम/दिन के साथ इलाज किए गए रोगियों में मजबूत एमआरआई रोग गतिविधि की मामूली प्रवृत्ति चुनी गई खुराक पर पुनर्विचार करने के लिए और अधिक वृद्धि करती है।

इसके अलावा, डायज़ॉक्साइड को ओपीसी प्रसार और ओलिगोडेंड्रोसाइट भेदभाव को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया था, जिससे विवो [145, 146] में वृद्धि हुई थी। दुर्भाग्य से, समीक्षा किए गए परीक्षण में पुनर्मिलन का मूल्यांकन नहीं किया गया था।

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, अन्य प्रकार के पोटेशियम चैनल जैसे वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम (वीके) चैनलों ने संभावित मध्यस्थों के रूप में रुचि बढ़ाईतंत्रिकाशोथतथान्यूरोडीजेनेरेशन[147]। वीके चैनलों का एक प्रसिद्ध अवरोधक, 4-एमिनोपाइरीडीन (4-एपी), पहले से ही एमएस [148] में चलने-फिरने की अक्षमता के इलाज के लिए स्वीकृत है। रोगसूचक उपचार से परे, हाल के आंकड़ों से संकेत मिलता है कि 4-एपी न्यूरोएक्सोनल नुकसान को भी रोक सकता है। उदाहरण के लिए, 4-एपी प्रशासन क्रोनिक ईएई और रेटिनल के नैदानिक ​​​​लक्षणों को कम करने के लिए लग रहा थान्यूरोडीजेनेरेशनप्रायोगिक एओएन [149] के दौरान। पूर्वव्यापी परीक्षण में, 103 एमएस रोगियों सहित, उन्हीं लेखकों ने पेरिपैपिलरी आरएनएफएल मोटाई या कुल रेटिना संरक्षण [149] के संदर्भ में एक महत्वपूर्ण लाभ के बिना 4- एपी सेवन के 2 वर्षों के बाद मैकुलर आरएनएफएल हानि में सुधार की सूचना दी। न्यूरोएक्सोनल चोट पर 4- एपी के लाभकारी प्रभाव का विरोध करते हुए, हालांकि, गोबेल एट अल और मोरिगुची एट अल ने 4- एपी उपचार के पुराने ईएई [150, 151] के अतुलनीय मॉडल के किसी भी प्रभाव का निरीक्षण नहीं किया। इसके अलावा, रूक एट अल और अन्य, एमएस फंक्शनल कम्पोजिट (एमएसएफसी) [152] में 4-एपी-उपचारित एमएस रोगियों में एक महत्वपूर्ण सुधार का पता नहीं लगा सके, आगे 4- द्वारा प्रेरित विकलांगता प्रगति के सुधार पर सवाल उठाया। एपी [153-155]। ये परस्पर विरोधी परिणाम और डायज़ॉक्साइड का अस्पष्ट प्रदर्शन एमएस में पोटेशियम चैनल मॉड्यूलेटर की चिकित्सीय क्षमता का लाभ उठाने के लिए चल रहे शोध की महत्वपूर्ण आवश्यकता को उजागर करता है।

सिस्टैंच ट्यूबिलोसा का बहुत अच्छा न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है

3.3.2.1 पृष्ठभूमि

मिनोसाइक्लिन टेट्रासाइक्लिन वर्ग की दूसरी पीढ़ी का एंटीबायोटिक है। इसने पहली बार एक के रूप में रुचि बढ़ाईनयूरोप्रोटेक्टिव1998 में एजेंट जब यह इस्केमिक मस्तिष्क की चोट [156] में लाभकारी प्रभाव उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया था। तब से, विभिन्न में मिनोसाइक्लिन का परीक्षण किया गया थान्यूरोडीजेनेरेटिवरोग [157]। ईएई में, मिनोसाइक्लिन उपचार के परिणामस्वरूप क्लिनिकल और हिस्टोलॉजिकल सुधार हुए जब दोनों को एक एजेंट के रूप में प्रशासित किया गया [158] या स्वीकृत डीएमटी जैसे इंटरफेरॉन- [159] या जीए [160] के संयोजन में। इन सुधारों की मध्यस्थता कई कार्यों द्वारा की जाती है। सबसे पहले, मिनोसाइक्लिन को माइक्रोग्लिअल [161] और एस्ट्रोसाइटिक सक्रियण [162] के प्रबल अवरोधक के रूप में जाना जाता है। दूसरा, यह एमएमपी [163] की गतिविधि को कम करता है। अन्य हानिकारक प्रभावों के बावजूद, एमएमपी रक्त वाहिकाओं के आसपास बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन को नीचा दिखाते हैं [158, 163]। इस प्रकार, एमएमपी की सक्रियता बीबीबी टूटने और भड़काऊ सीएनएस घुसपैठ [158] की सुविधा प्रदान करती है। तीसरा, मिनोसाइक्लिन को TH1 से TH2 कोशिकाओं [162] की ओर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में बदलाव को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था। उल्लिखित प्रभावों के अलावा, मिनोसाइक्लिन एपोप्टोसिस [162], ग्लूटामेट एक्साइटोटॉक्सिसिटी [164] और ऑक्सीडेटिव तनाव [165] को कम करने में भी सक्षम है।

a . के लिए और समर्थननयूरोप्रोटेक्टिवऔर मिनोसाइक्लिन की इम्यूनोमॉड्यूलेटरी भूमिका नैदानिक ​​अध्ययनों से प्राप्त होती है। ये परीक्षण नैदानिक ​​​​रूप से पृथक सिंड्रोम के एमएस में कम रूपांतरण और आरआरएमएस रोगियों [166-168] में जीईएल की संख्या में कमी दिखाते हैं।

3.3.2.2 अध्ययन

आरआरएमएस में मिनोसाइक्लिन की भूमिका को आगे डबल-ब्लाइंड, रैंडमाइज्ड फेज II ट्रायल (रीसाइक्लिंग) [169] में परखा गया। तीन महीने की रन-इन अवधि के बाद, 149 और 155 रोगियों को क्रमशः 96 सप्ताह के लिए इंटरफेरॉन - 1ए के संयोजन में मिनोसाइक्लिन या प्लेसिबो प्राप्त हुआ। पीएसई ने पहले क्वालीफाइंग रिलैप्स के समय का मूल्यांकन किया, जबकि सेकेंडरी एंड-पॉइंट्स में एआरआर, नए या बढ़े हुए टी 2 घावों की संख्या के साथ-साथ मस्तिष्क की मात्रा में बदलाव शामिल थे। हालाँकि, परीक्षण इनमें से किसी भी अंतिम बिंदु से नहीं मिला। मिनोसाइक्लिन समूह में केवल कम एआरआर की ओर रुझान देखा गया, जबकि विकलांगता प्रगति और मस्तिष्क की मात्रा में परिवर्तन के परिणाम प्लेसीबो के पक्ष में थे। विशेष रूप से, अध्ययन को समय से पहले मिनोसाइक्लिन उत्पादन के रुकने के कारण समाप्त कर दिया गया था। हालाँकि, अध्ययन समाप्ति से केवल दो रोगी प्रभावित हुए थे।

3.3.2.3 टिप्पणी

पुनर्चक्रण अध्ययन की कार्यप्रणाली में सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि रिलैप्स की अप्रत्याशित रूप से कम दर है। सभी रोगियों में से केवल 23 प्रतिशत ने उपचार के 96 सप्ताह के भीतर एक विश्राम का अनुभव किया [169]। इसलिए, सार्वजनिक उपक्रम का मूल्यांकन, अर्थात् प्रथम योग्यता पुनरावर्तन का समय, बाधित होता है।

इस सीमा के बावजूद, कोई भी मिनोसाइक्लिन द्वारा प्रेरित दीर्घकालिक सुधारों पर संदेह कर सकता है। एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया का दमन, साथ ही कम एमएमपी गतिविधि, तीव्र भड़काऊ प्रतिक्रिया के दौरान फायदेमंद होते हैं। हालांकि, इन कोशिकाओं और प्रोटीनों में सूजन और ऊतक की मरम्मत [6] के समाधान में महत्वपूर्ण कार्य होते हैं। उदाहरण के लिए, माइलिन को हटाना, पुनर्मिलन के लिए एक पूर्वापेक्षा है [170]। इसके अलावा, माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स आवश्यक कारकों की आपूर्ति करते हैं और एक अनुकूल माइक्रोएन्वायरमेंट बनाते हैं जो गंभीर रूप से विमुद्रीकरण के लिए आवश्यक है [171, 172]। एमएमपी के लिए भी यही सच है। उदाहरण के लिए, MMP9 प्रोटीओग्लिकैन न्यूरल/ग्लिअल एंटीजन 2 [173] को हटाकर पुनर्मिलन की सुविधा प्रदान करता है। इस प्रकार, माइक्रोग्लिया, एस्ट्रोसाइट्स और एमएमपी का अचयनात्मक निषेध प्रतिकार कर सकता हैतंत्रिका पुनर्जनन. बिगड़ा हुआ ऊतक मरम्मत और पुनर्मिलन भी आंशिक रूप से RECY-CLINE अध्ययन [169] में मिनोसाइक्लिन उपचार के बाद बढ़ी हुई विकलांगता प्रगति की प्रवृत्ति की व्याख्या कर सकता है।

अंत में, इंटरफेरॉन- मिनोसाइक्लिन उपचार के लिए इष्टतम सह-दवा नहीं हो सकता है। मिनोसाइक्लिन की तरह, इंटरफेरॉन के लाभकारी प्रभाव कम से कम आंशिक रूप से कम एमएमपी गतिविधि पर निर्भर करते हैं [37] और टीएच 2 प्रतिक्रिया [174] की ओर टी सेल भेदभाव का एक बदलाव। के साथ एक संयोजनचिकित्साविधानविभिन्न प्रकार के लक्ष्यों को संबोधित करने के लिए मिनोसाइक्लिन की तुलना में अन्य प्रक्रियाओं को प्रेरित करना अधिक उपयुक्त हो सकता है।