भाग Ⅱ: हाइपरग्लेसेमिक व्यक्तियों में क्रोनिक किडनी रोग के कैंडिडेट फॉस्फोलिपिड बायोमार्कर की मान्यता और लेप्टिन रिसेप्टर-डिफिशिएंट डीबी/डीबी माउस में उनके अंग-विशिष्ट अन्वेषण

बहस

मधुमेह अपवृक्कता के प्राकृतिक इतिहास के आधार पर, प्रारंभिक चरण सामान्य गुर्दे समारोह (सामान्य जीएफआर) के साथ प्रस्तुत करता है और चिकित्सकीय रूप से संदिग्ध नहीं है। इसके बाद ग्लोमेर्युलर हाइपरफिल्ट्रेशन (ऊंचा जीएफआर) की एक संक्षिप्त अवधि होती है, जिसके बाद सामान्य स्थिति में वापसी होती है और अपेक्षाकृत देर से चरण में जीएफआर में तेज गिरावट आती है। एक अनुदैर्ध्य मानव समूह में हमारे प्रारंभिक निष्कर्ष बताते हैं कि ऊंचा सीरम एसएम सी18:1 और पीसी आ सी38: 0 स्तर बेसलाइन पर सामान्य गुर्दे समारोह के साथ हाइपरग्लाइसेमिक व्यक्तियों में सीकेडी विकास का अनुमान है। इस जानवर और क्रॉस-सेक्शनल मानव अध्ययन की खोज यह है कि ये मेटाबोलाइट्स हाइपरग्लेसेमिया से संबंधित सीकेडी विकास के आगे के चरणों से जुड़े हैं, जिनमें (i) ग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन (8-सप्ताह पुराने डीबी/डीबी चूहों की विशेषता वाले प्रारंभिक परिवर्तन शामिल हैं। ) और (ii) बाद में घटे हुए eGFR (KORA FF4 अध्ययन) की विशेषता वाले परिवर्तन।

इस क्रॉस-सेक्शनल KORA FF4 अध्ययन ने सीरम SM C18:1 और PC aaC38:0 के स्तर और पूर्व मधुमेह या T2D के रोगियों में घटे हुए eGFR के बीच एक महत्वपूर्ण जुड़ाव दिखाया। गुर्दे के कार्य के साथ उनका जुड़ाव सिस्टोलिक रक्तचाप, लिपिड, एचबीए1सी और यूएसीआर से स्वतंत्र था, यह सुझाव देते हुए कि ये दो उम्मीदवार फॉस्फोलिपिड बायोमार्कर सीकेडी के लिए स्वतंत्र जोखिम कारक हैं। दोनों मेटाबोलाइट्स SM C18:1 और PC aa C38:0 फॉस्फोलिपिड्स हैं जिन्हें सूजन और फाइब्रोसिस को नियंत्रित करने के लिए जाना जाता है, और मधुमेह और चयापचय सिंड्रोम में उनके परिवर्तन कई शरीर प्रणालियों में होते हैं। हाइपरग्लेसेमिया से जुड़े सीकेडी के अलावा, मेटाबोलॉमिक्स अध्ययनों से पता चला है कि प्लाज्मा पीसी आ सी38:0 सकारात्मक रूप से कोरोनरी धमनी रोग से मृत्यु दर से जुड़ा हुआ है, और सिस्टमिक एसएम स्तरों में परिवर्तन टी1डी, टी2डी, और मायोकार्डियल इंफार्क्शन की भविष्यवाणी करता है। चूंकि ये निष्कर्ष हाइपरग्लेसेमिया से जुड़े सीकेडी के लिए जोखिम कारक या बाद के परिणाम हैं, नैदानिक ​​​​निदान के लिए उन्हें लागू करने से पहले उभरते फॉस्फोलिपिड बायोमार्कर की रोग विशिष्टता की जांच करना आवश्यक है। चूंकि सभी मधुमेह रोगी सीकेडी विकसित नहीं करते हैं और सभी सीकेडी रोगी एक ही रोग प्रक्षेपवक्र का पालन नहीं करते हैं, बेहतर रोगी स्तरीकरण और लक्षित स्क्रीनिंग कार्यक्रमों में तेजी लाने के लिए उनकी क्रिया के तंत्र की खोज करना भी महत्वपूर्ण है।

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ग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन डायबिटिक रीनल इनसफिशिएंसी की पहचान है। ग्लोमेर्युलर हाइपरफिल्ट्रेशन से जुड़े यांत्रिक तनाव के कारण परिवर्तित ग्लोमेरुलर और ट्यूबलर परिवर्तनों के रक्त प्रवाह-संबंधी प्रभाव ग्लोमेरुलर रोग के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, और हाइपरफिल्ट्रेशन को कम करना मधुमेह-प्रेरित सीकेडी के लिए एक प्रमुख चिकित्सीय लक्ष्य है। युवा डायबिटिक चूहों (6-10 सप्ताह) में, बढ़े हुए जीएफआर और क्रिएटिनिन क्लीयरेंस में वृद्धि की सूचना मिली है। हमारे 8-सप्ताह पुराने db/db चूहों में, हमने कम प्लाज्मा और मूत्र क्रिएटिनिन स्तरों के साथ ग्लोमेर्युलर हाइपरफिल्ट्रेशन के संभावित प्रभाव को देखा। क्रिएटिनिन फॉस्फोस्रीटाइन चयापचय का एक विषाक्त उपोत्पाद है और ग्लोमेरुलर निस्पंदन और समीपस्थ ट्यूबलर स्राव के माध्यम से थोड़ा पुन: अवशोषण के साथ उत्सर्जित होता है। हमारे डीबी/डीबी चूहों में, प्लाज्मा और मूत्र के अलावा, यकृत और फेफड़ों में कम क्रिएटिनिन सांद्रता पाई गई, जो कि कंकाल की मांसपेशी और अन्य अंगों में कम क्रिएटिन जैवसंश्लेषण और/या फॉस्फोस्रीटाइन ऊर्जा चयापचय के कारण हो सकता है। सीरम क्रिएटिनिन मूल्यों (उम्र, लिंग, जाति, मांसपेशियों, प्रोटीन आहार, और नशीली दवाओं के सेवन) को प्रभावित करने वाले कारकों का बहुत कम प्रभाव पड़ा, क्योंकि इन कारकों को हमारे माउस अध्ययनों में नियंत्रित किया गया था। डायबिटिक चूहे पहले से ही 5 सप्ताह की उम्र में और T2D की शुरुआत से पहले हड्डी के द्रव्यमान को कम प्रदर्शित करते हैं, जबकि T2D रोगियों में कम रक्त क्रिएटिनिन मांसपेशियों के नुकसान का संकेत देता है और ग्लोमेरुलर निस्पंदन से स्वतंत्र रूप से T2D की भविष्यवाणी करता है। संक्षेप में, 8-सप्ताह पुराने db/db चूहों में क्रिएटिनिन मापन न केवल गुर्दे के कार्य में बदलाव का सुझाव देता है, जैसे ग्लोमेर्युलर हाइपरफिल्ट्रेशन बल्कि उच्च-ऊर्जा फॉस्फेट चयापचय भी।

हमारे db/db चूहों में WT चूहों की तुलना में फेफड़े के मेटाबोलाइट्स SM C18:1 और PC aa C38:0 का उच्च स्तर था। यह फुफ्फुसीय शिथिलता का सुझाव दे सकता है, क्योंकि पीसी और एसएम फेफड़ों की सतह-सक्रिय पदार्थों के प्रमुख घटक हैं और उनका अपचयन श्वसन विफलता जुड़ा हुआ है। डीबी/डीबी चूहे पल्मोनरी एडिमा और अस्थमा से संबंधित लक्षणों जैसे वायुमार्ग अतिसक्रियता से ग्रस्त हैं। स्फिंगोमेलिन सिंथेज़ 2 (SMS2) की कमी सूजन को कम करती है और चूहों में फेफड़ों की चोट के बाद रिकवरी में सुधार करती है। सीकेडी के रोगियों में पल्मोनरी डिसफंक्शन एक सामान्य सहरुग्णता है, लेकिन आमतौर पर नैदानिक ​​रूप से इसका कम प्रबंधन किया जाता है। T2D रोगियों में बेहतर वयस्क श्वसन संकट सिंड्रोम (ARDS) के जीवित रहने के कुछ शुरुआती और विवादास्पद सबूतों के बावजूद, T2D रोगियों में फुफ्फुसीय शिथिलता पर अध्ययन का आग्रह किया गया है।

डीबी/डीबी चूहों के एपिडीडिमिस के वसा ऊतक ने एसएम सी18:1 और पीसी आ सी38:0 (चित्र 3) की कम सांद्रता दिखाई। हमारे निष्कर्षों के अनुसार, 30-सप्ताह पुराने डीबी/डीबी चूहों [38] में कुछ एसएम और पीसी के कम वसा ऊतक के स्तर का भी पता चला था। सफेद वसा ऊतक और मैक्रोफेज में फॉस्फोलिपिड चयापचय मोटे तौर पर मोटे जानवरों में बाधित था। हम अनुमान लगाते हैं कि SM C18: 1 और PC aa C38: 0 में निम्न वसा स्तर मोटे चूहों में अपग्रेडित एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर ABCG1 द्वारा SM या PC लिपिड युक्त प्रोटीन के बढ़ते प्रवाह के कारण हो सकता है।

Db / db चूहों में, लीवर में SM C18:1 का ऊंचा स्तर फैटी लिवर से जुड़ी SMS2 गतिविधि के अपरेगुलेशन का परिणाम हो सकता है, जो लिवर और प्लाज्मा sm मूल्यों को निर्धारित करता है। SMS2 गतिविधि फैटी एसिड अपटेक और यकृत स्टीटोसिस को बढ़ावा देती है, जबकि SMS2 की कमी एचएफडी-प्रेरित यकृत स्टीटोसिस (44) को रोकती है और इंसुलिन संवेदनशीलता को बढ़ाती है। लिवर लिपोप्रोटीन कणों (जैसे, एलडीएल/वीएलडीएल) के माध्यम से फॉस्फोलिपिड्स के संश्लेषण और पुनर्संरचना के लिए एक केंद्रीय केंद्र है।

हर्बा सिस्टैंच

हमने देखा कि अधिवृक्क ग्रंथियों में PC आ C38: 0 की उच्च सांद्रता db / db चूहों की अधिवृक्क ग्रंथियों में कम पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड बायोसिंथेसिस से जुड़ी हो सकती है। ये चूहे बढ़े हुए अधिवृक्क स्टेरॉयड संश्लेषण को भी प्रदर्शित करते हैं, जो फुफ्फुसीय पीसी संश्लेषण ((चित्रा 3)) को उत्तेजित कर सकते हैं।

रक्त और मूत्र जैसे जैविक तरल पदार्थ क्रमशः अंतर-अंग चयापचय क्रॉसस्टॉक और गुर्दे की गतिविधि में अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं। क्रिएटिनिन के समान, SMC18: 1 और PC aa C38 के निम्न स्तर: 0 db/db चूहों के मूत्र में परिवर्तित ग्लोमेरुलर निस्पंदन और गुर्दे के ऊतकों में फॉस्फोलिपिड्स के संचय को दर्शा सकते हैं, जैसा कि HFD- फीडेड db/db में दिखाया गया है। चूहे। डायबिटिक और एचएफडी-फेड चूहों के ग्लोमेरुली में एसएम का संचय सीकेडी को बढ़ावा दे सकता है। डीबी/डीबी चूहों में मधुमेह नेफ्रोपैथी एल्ब्यूमिन्यूरिया के रूप में लगभग 8 सप्ताह की उम्र में प्रकट होती है और मानव मधुमेह नेफ्रोपैथी के शुरुआती चरणों के समान ग्लोमेरुलर सतह क्षेत्र में वृद्धि होती है, इसके बाद थायलाकोइड मैट्रिक्स और हाइपरट्रॉफी में प्रगतिशील वृद्धि होती है। गुर्दा एचडीएल चयापचय को नियंत्रित करता है, और इसकी शुरुआती शिथिलता रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन को बाधित कर सकती है और आगे चलकर दोनों फॉस्फोलिपिड्स (चित्रा 3) के मूत्र सांद्रता को कम कर सकती है। अंत में, डायबिटिक नेफ्रोपैथी के एक माउस मॉडल में दो जैविक तरल पदार्थ और छह ऊतकों का एक विस्तृत मूल्यांकन SM C18:1 और PC aa C38 के परिवर्तित स्तर को दर्शाता है: 0 यकृत, फेफड़े, अधिवृक्क वसा ऊतक और मूत्र में . इनमें से, विभिन्न फेफड़ों के रोगों और चोटों के साथ फॉस्फोलिपिड्स के जुड़ाव के कारण फेफड़े विशेष रूप से दिलचस्प दिखाई देते हैं। ज्ञान के इस स्तर पर, यह स्पष्ट नहीं है लेकिन संभव है (साहित्य के आधार पर) कि ये अंग SM C18:1 और PC aa C38:0 के संचार नियमन में भी योगदान दे सकते हैं।

वर्तमान अध्ययन की कई सीमाएँ और ताकतें हैं। माउस डेटा की सीमित उपलब्धता ने हमें किडनी के ऊतकों का विश्लेषण करने और हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण द्वारा मेटाबोलाइट प्रोफाइल को मान्य करने से रोका। मनुष्यों की तुलना में हाइपरग्लेसेमिया और डायबिटिक नेफ्रोपैथी का कारण बनने वाले डीबी/डीबी चूहों की आनुवंशिक पृष्ठभूमि में अंतर मेटाबोलाइट प्रोफाइल को भ्रमित कर सकता है। इसलिए, SM C18:1 और PC aa C38:0 के प्रणालीगत विकृति में बहु-अंग योगदान और गुर्दे के कार्य में उनके संभावित कार्यात्मक महत्व (मधुमेह माउस मॉडल में प्रयोगों को खिलाकर) की और जांच करने की आवश्यकता है। हमारे अध्ययन की ताकत में से एक दो उम्मीदवार सीकेडी बायोमार्कर का सत्यापन है, न केवल क्रॉस-अनुभागीय मानव अध्ययन में बल्कि हाइपरग्लेसेमिया और मोटापे से पीड़ित बहु-अंग माउस मॉडल में भी। हमारा अध्ययन पहली बार सीकेडी के एक बहु-स्तरीय संघ का खुलासा करता है, जो शुरुआती चरण (8-सप्ताह पुराने डीबी/डीबी चूहों) में ग्लोमेर्युलर हाइपरफिल्ट्रेशन और बाद के चरण में कम ईजीएफआर (KORA FF4 अध्ययन) की विशेषता है। साथ ही सीकेडी के परिसंचरण विनियमन के लिए दो फॉस्फोलाइपिड मेटाबोलाइट्स के संभावित बहु-अंग योगदान।

Cistanche की खुराक

निष्कर्ष

यह अध्ययन हाइपरग्लेसेमिक व्यक्तियों में सीकेडी के विकास के लिए अनुमानित मेटाबोलाइट्स के रूप में एसएम सी18:1 और पीसी एए सी38:0 की हमारी हाल की खोज में जैविक अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। क्रॉस-सेक्शनल विश्लेषण से पता चला है कि ग्लोमेर्युलर निस्पंदन के साथ दोनों फॉस्फोलिपिड्स का नकारात्मक जुड़ाव हाइपरग्लाइसेमिक व्यक्तियों में सिस्टोलिक ब्लड प्रेशर, कोलेस्ट्रॉल, ट्राइग्लिसराइड्स, एचबीए1सी और यूएसीआर से स्वतंत्र था। प्रारंभिक मधुमेह अपवृक्कता के माउस मॉडल के बहु-अंग विश्लेषण ने उनके प्रणालीगत विनियमन और सीकेडी प्रगति में फेफड़े, यकृत, वसा ऊतक और अधिवृक्क ग्रंथियों के संभावित योगदान का खुलासा किया। अंतःविषय सहयोग के एक उल्लेखनीय उदाहरण के रूप में, यह मानव और पशु अध्ययन हमारे प्रारंभिक निष्कर्षों की पुष्टि करता है और गुर्दे के कार्य और अन्य अंगों पर संभावित प्रभावों के संबंध में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। यह अध्ययन SM C18:1 और PC aa C38:0 के मानवीय सत्यापन में योगदान देता है, जो CKD के बढ़ते जोखिम वाले मधुमेह (पूर्व) रोगियों की प्रारंभिक पहचान के लिए उपन्यास बायोमार्कर के रूप में है और यह जोखिम स्तरीकरण में एक कदम आगे है और सीकेडी के लिए बेहतर लक्षित स्क्रीनिंग कार्यक्रम। सीकेडी के गहन आणविक फेनोटाइप की भविष्यवाणी करने के लिए ये नए मेटाबोलाइट्स आवश्यक हैं।

उच्च रक्त शर्करा वाले व्यक्तियों में सिस्टंच कैसे गुर्दे की बीमारी में सुधार कर सकता है

Cistanche एक प्रसिद्ध पारंपरिक चीनी दवा है जिसका उपयोग सदियों से गुर्दे की कार्यक्षमता बढ़ाने और गुर्दे की बीमारियों के लक्षणों को कम करने के लिए किया जाता रहा है। किडनी की बीमारी उच्च रक्त शर्करा के स्तर से जुड़ी एक प्रचलित स्वास्थ्य स्थिति है, और इसके प्रबंधन में सिस्टंच फायदेमंद हो सकता है।

सिस्टैंच में बायोएक्टिव यौगिक होते हैं जैसे कि फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स, इचिनाकोसाइड औरएक्टियोसाइडजिन्होंने एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ प्रभाव प्रदर्शित किए हैं। ये गुण उच्च रक्त शर्करा के स्तर वाले व्यक्तियों में गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार और गुर्दे की बीमारी से जुड़ी जटिलताओं को कम करने में भूमिका निभा सकते हैं।

अनुसंधान से पता चला है कि सिस्टैंच अनुपूरण गुर्दे के ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकता है, जो कि गुर्दे की बीमारी के विकास और प्रगति के लिए एक महत्वपूर्ण कारक है। यह बाह्य मैट्रिक्स के जमाव को भी कम कर सकता है, जो क्रोनिक किडनी रोग से जुड़ी एक प्रक्रिया है।

इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित करने में मदद कर सकता है, जो गुर्दे की बीमारी के लिए एक और जोखिम कारक है। डायबिटिक चूहों से जुड़े एक अध्ययन में पाया गया कि सिस्टैंच एक्सट्रेक्ट देने से रक्त शर्करा के स्तर में महत्वपूर्ण कमी आई और गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार हुआ।

अंत में, सिस्टंच अपने शक्तिशाली एंटीऑक्सिडेंट और विरोधी भड़काऊ गुणों के माध्यम से उच्च रक्त शर्करा के स्तर वाले व्यक्तियों में गुर्दे की बीमारी में सुधार कर सकता है। हालांकि, किसी भी हर्बल सप्लीमेंट को लेने से पहले स्वास्थ्य सेवा प्रदाता से परामर्श करना महत्वपूर्ण है।

मानकीकृत सिस्टंच

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आणविक महामारी विज्ञान की पहली अनुसंधान इकाई, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; jialing.huang@helmholtz-muenchen.de (JH); marcela.covic@helmholtz-muenchen.de (एमसी); martina.troll@helmholtz-muenchen.de (एमआर); jonathan.adam@helmholtz-muenchen.de (JA); wlrst@126.com (LW); christian.gieger@helmholtz-muenchen.de (सीजी)

2 इंस्टीट्यूट ऑफ एपिडेमियोलॉजी, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; cod.huth@gmail.com (सीएच); jana.nano@helmholtz-muenchen.de (जेएन); peters@helmholtz-muenchen.de (एपी)

3 German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 München-Neuherberg, Germany; hrabe@helmholtz-muenchen.de

आणविक एंडोक्रिनोलॉजी और मेटाबॉलिज्म की 4 रिसर्च यूनिट, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; zukunft@vrc.uni-frankfurt.de (SZ); adamski@helmholtz-muenchen.de (जावेद)

5 सेंटर फॉर मॉलिक्यूलर मेडिसिन, इंस्टीट्यूट फॉर वैस्कुलर सिग्नलिंग, गोएथे यूनिवर्सिटी, 60323 फ्रैंकफर्ट एम मेन, जर्मनी

6 Metabolomics and Proteomics Core Facility, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germany; prehn@helmholtz-muenchen.de

7 लियाओचेंग पीपुल्स हॉस्पिटल- वैज्ञानिक अनुसंधान विभाग, शेडोंग यूनिवर्सिटी पोस्टडॉक्टोरल वर्क स्टेशन, लियाओचेंग 252000, चीन

8 इंस्टीट्यूट ऑफ एक्सपेरिमेंटल जेनेटिक्स, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; Markus@scheerer-home.de (एमएफएस); susanne.neschen@mail.com (एसएन)

9 बायर एजी, मेडिकल अफेयर्स एंड फार्माकोविजिलेंस, 13353 बर्लिन, जर्मनी

10 Sanofifi Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Hoechst, 65929 फ्रैंकफर्ट एम मेन, जर्मनी

11 इंस्टीट्यूट ऑफ कम्प्यूटेशनल बायोलॉजी, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; g.kastenmueller@helmholtz-muenchen.de

12 इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ इकोनॉमिक्स एंड हेल्थ केयर मैनेजमेंट, हेल्महोल्ट्ज ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; michael.laxy@helmholtz-muenchen.de

13 प्रोफिल, 41460 न्यूस, जर्मनी; Freimut.Schliess@profifil.com

14 बायोकैमिस्ट्री विभाग, योंग लू लिन स्कूल ऑफ मेडिसिन, नेशनल यूनिवर्सिटी ऑफ सिंगापुर, सिंगापुर 117597, सिंगापुर

एक्सपेरिमेंटल जेनेटिक्स के 15 चेयर, सेंटर ऑफ लाइफ एंड फूड साइंसेज वीहेनस्टेफन, टेक्नीश यूनिवर्सिटीएट मुन्चेन, 85353 फ्रीजिंग, जर्मनी

16 फिजियोलॉजी और बायोफिजिक्स विभाग, कतर में वील कॉर्नेल मेडिकल कॉलेज (डब्ल्यूसीएमसी-क्यू), एजुकेशन सिटी, कतर फाउंडेशन, दोहा पीओ बॉक्स 24144, कतर; karsten@suhre.fr