भाग एक टाइप 2 मधुमेह में क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों के लिए नए उपचार के अवसरों की जांच: फाइनरेनोन की भूमिका

अमूर्त

देखभाल के मानक के बावजूद, क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) और टाइप 2 मधुमेह (टी2डी) वाले मरीज डायलिसिस की ओर बढ़ते हैं, दिल की विफलता के कारण अस्पताल में भर्ती होते हैं और समय से पहले मर जाते हैं। मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर (एमआर) के अतिसक्रिय होने से सूजन और फाइब्रोसिस होता है जो किडनी और हृदय को नुकसान पहुंचाता है। फाइनरेनोन, एक गैर-स्टेरायडल, चयनात्मक एमआर प्रतिपक्षी, पशु मॉडल और चरण II नैदानिक ​​​​अध्ययन दोनों में गुर्दे और हृदय को सुरक्षा प्रदान करता है; सीरम पोटेशियम और किडनी के कार्य पर प्रभाव न्यूनतम है। अब तक के सबसे बड़े सीकेडी परिणाम कार्यक्रम को शामिल करते हुए, फिडेलियो-डीकेडी (डायबिटिक किडनी रोग में गुर्दे की विफलता और बीमारी की प्रगति को कम करने में फाइनरेनोन) और फिगारो-डीकेडी (डायबिटिक किडनी रोग में हृदय संबंधी मृत्यु दर और रुग्णता को कम करने में फाइनरेनोन) तीसरे चरण के परीक्षण हैं जो प्रभावकारिता की जांच कर रहे हैं। और टी2डी में प्रारंभिक से उन्नत सीकेडी तक गुर्दे की विफलता और हृदय संबंधी परिणामों पर बेहतर एनोन की सुरक्षा। इकोकार्डियोग्राम और बायोमार्कर को शामिल करके, वे पैथोफिजियोलॉजी की हमारी समझ का विस्तार करते हैं; जीवन की गुणवत्ता माप को शामिल करके, वे रोगी-केंद्रित परिणाम प्रदान करते हैं; और अध्ययन किए गए लेकिन उच्च जोखिम वाले कार्डियोरेनल उप-जनसंख्या को शामिल करके, उनमें सीकेडी के साथ टी2डी में थेरेपी के दायरे को बढ़ाने की क्षमता है।

कीवर्ड

एल्बुमिनुरिया, सीकेडी, क्लिनिकल परीक्षण, मधुमेह गुर्दे की बीमारी, मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर विरोधी।

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परिचय

मधुमेह क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) का प्रमुख कारण है [1, 2], सीकेडी के अंतिम चरण के किडनी रोग (ईएसकेडी) तक बढ़ने के लिए एक जोखिम कारक है [3], और महंगा है [4]। 2015 में, सीकेडी और ईएसकेडी के लिए यूएस मेडिकेयर व्यय क्रमशः $64 बिलियन और $34 बिलियन से अधिक था, जबकि सीकेडी के कारण यूके का कुल व्यय 2010 में £1.45 बिलियन होने का अनुमान लगाया गया था [4, 5]। टाइप 2 मधुमेह (टी2डी) में सीकेडी भी कम जीवन प्रत्याशा से जुड़ा है। 512 700 रोगियों के एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि जहां मधुमेह स्वयं जीवन प्रत्याशा को 10 साल और प्रारंभिक सीकेडी 6 साल तक कम कर सकता है, वहीं टी2डी के साथ प्रारंभिक सीकेडी जीवन प्रत्याशा को 16 साल कम कर सकता है [6]। टी2डी में प्रारंभिक सीकेडी वाले लोगों में ईएसकेडी की प्रगति की तुलना में मरने की अधिक संभावना होती है, फिर भी उन्हें अक्सर गुर्दे की विफलता के यादृच्छिक परीक्षणों से बाहर रखा जाता है। इसके अलावा, मधुमेह और सीकेडी दोनों ही हृदय रोग (सीवी) रोग से दृढ़ता से जुड़े हुए हैं [2, 7]। विशेष रूप से, एल्बुमिनुरिया, गुर्दे की क्षति का एक मार्कर, सीवी और सर्व-कारण मृत्यु दर का एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता है [8, 9]।

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 मिलीग्राम/ग्राम [13]। हालाँकि, ACEis या ARBs के उपयोग और SGLT2is के सहवर्ती उपयोग के बावजूद, ESKD और CV रुग्णता और मृत्यु दर [11, 14] की प्रगति के अवशिष्ट जोखिम को कम करने की एक अधूरी आवश्यकता बनी हुई है।

इस बात के बढ़ते प्रमाण हैं कि मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर (एमआर) के पैथोफिजियोलॉजिकल अतिसक्रियण से सूजन और फाइब्रोसिस होता है और यह सीकेडी और इससे जुड़ी रुग्णता की प्रगति का एक प्रमुख चालक है। इसलिए सीकेडी की प्रगति को धीमा करने के लिए एक नए उपचार दृष्टिकोण के रूप में एमआर की नाकाबंदी की जांच की जा रही है [15, 16]। प्रारंभिक सीकेडी में हस्तक्षेप [किडनी रोग: वैश्विक परिणामों में सुधार (केडीआईजीओ) चरण जी1ए2, जी2ए1, या जी2ए2] सीकेडी और सीकेडी से संबंधित रुग्णता और मृत्यु दर की प्रगति में देरी करने में अधिक प्रभावी हैं [12, 17]। इसलिए सूजन और फाइब्रोसिस को जल्द से जल्द कम करना सबसे प्रभावी हस्तक्षेप साबित हो सकता है। यद्यपि स्टेरायडल हार्मोन जो एमआर-एल्डोस्टेरोन और कोर्टिसोल को सक्रिय करते हैं, अधिकांश चिकित्सकों से परिचित हैं, एमआर प्रतिपक्षी (एमआरए) को सीकेडी और टी2डी वाले रोगियों में उपयोग के लिए संकेत नहीं दिया गया है और इसलिए आमतौर पर इसका उपयोग नहीं किया जाता है [18-21]। इसके अलावा, इस रोगी आबादी में उनके उपयोग का समर्थन करने के लिए केवल सीमित डेटा मौजूद है। उपलब्ध स्टेरॉइडल एमआरए, स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन, दोनों हृदय विफलता के उपचार में मृत्यु दर और अस्पताल में भर्ती होने को कम करने में प्रभावी हैं [22, 23]; हालाँकि, गुर्दे की बीमारी के ईएसकेडी तक बढ़ने की दर को कम करने में उनकी भूमिका अज्ञात है। फाइनरेनोन एक नया, नॉनस्टेरॉइडल, चयनात्मक एमआरए है जिसमें एमआर के लिए उच्च आकर्षण है और एक अद्वितीय बाइंडिंग मोड है जिसे पशु मॉडल में सूजन और फाइब्रोसिस को कम करने के लिए दिखाया गया है [16, 24-27]। इसके अलावा, चरण II परीक्षणों ने प्लेसबो की तुलना में बेहतर एनोन और प्रतिकूल घटनाओं के साथ एल्ब्यूमिन्यूरिया में महत्वपूर्ण कमी का प्रदर्शन किया है, साथ ही स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में कम हाइपरकेलेमिया भी दिखाया है [28]। फिडेलियो-डीकेडी (मधुमेह गुर्दे की बीमारी में गुर्दे की विफलता और बीमारी की प्रगति को कम करने में फाइनरेनोन) और फिगारो-डीकेडी (मधुमेह गुर्दे की बीमारी में हृदय संबंधी मृत्यु दर और रुग्णता को कम करने में फाइनरेनोन) परीक्षण कार्डियोरेनल लाभ की जैविक संभावनाओं और चरण के आशाजनक डेटा दोनों पर आधारित हैं। द्वितीय परीक्षण [16]। यहां हम टी2डी में सीकेडी वाले रोगियों में कार्डियोरेनल परिणामों में सुधार के लिए नए उपचार के अवसर प्रदान करने में इन परीक्षणों की भूमिका का पता लगाते हैं। हम टी2डी में सीकेडी के नए उपचार दृष्टिकोण के रूप में फाइनर एनोन के उपयोग पर प्रकाश डालते हैं। हम मानक पृष्ठभूमि थेरेपी के अलावा प्लेसबो की तुलना में बेहतर एनोन के गुर्दे और सीवी सुरक्षात्मक प्रभावों का आकलन करने वाले दो स्वतंत्र और व्यक्तिगत रूप से संचालित परीक्षणों के साथ एक यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षण कार्यक्रम रखने के औचित्य का पता लगाते हैं।

सिस्टैंच अर्क और सिस्टैंच पाउडर

फाइनरेनोन की क्रिया का तंत्र

एमआर परमाणु हार्मोन रिसेप्टर्स के सुपरफैमिली से संबंधित है और मुख्य रूप से हृदय, गुर्दे, वाहिका, मस्तिष्क, आंत और माइलॉयड कोशिकाओं में व्यक्त होता है [15]। यह सर्वविदित है कि एमआर जीन अभिव्यक्ति द्रव, इलेक्ट्रोलाइट और हेमोडायनामिक होमियोस्टैसिस को नियंत्रित करती है [16, 29]। एक कम ज्ञात तथ्य यह है कि टी2डी और सीकेडी जैसे क्रोनिक पैथोफिजियोलॉजिकल रोग स्थितियों में शामिल एमआर के अतिसक्रियण के परिणामस्वरूप उच्च स्तर की सूजन और फाइब्रोसिस होता है, जिससे कार्डियोरेनल रोग में अंत-अंग क्षति होती है (चित्रा 1) [15, 16] .

स्टेरायडल एमआरए, साथ ही उपन्यास, नॉनस्टेरॉइडल एमआरए, दोनों का उपयोग एमआर ओवरएक्टिवेशन को रोकने और प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक जीन अभिव्यक्ति को कम करके इसके हानिकारक प्रभावों को कम करने के लिए किया जा सकता है [16, 29]। स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन दोनों ने क्रोनिक हृदय विफलता वाले रोगियों में सीवी रुग्णता और मृत्यु दर में प्रभावी कमी का प्रदर्शन किया है और बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश को कम किया है [15]। इसके अलावा, स्पिरोनोलैक्टोन को एंडोथेलियल डिसफंक्शन में सुधार करने और हृदय विफलता वाले रोगियों में नाइट्रिक ऑक्साइड जैवउपलब्धता बढ़ाने के लिए प्रदर्शित किया गया है, जिससे सीवी मृत्यु दर कम हो जाती है [30]। हालाँकि, यह लाभ मधुमेह के रोगियों में नहीं देखा गया [31]। महत्वपूर्ण बात यह है कि सीकेडी और टी2डी के रोगियों के उपचार के लिए स्टेरायडल एमआरए का संकेत नहीं दिया गया है; उनका उपयोग हाइपरकेलेमिया से जुड़ा हुआ है और, गैर-चयनात्मक एमआरए स्पिरोनोलैक्टोन के लिए, गाइनेकोमेस्टिया जैसे एंटीएंड्रोजेनिक प्रतिकूल प्रभाव (जैसा कि स्पिरोनोलैक्टोन यूएसए और यूके द्वारा निर्धारित जानकारी में दर्शाया गया है) [18, 21]। इसके अलावा, अध्ययनों ने स्पिरोनोलैक्टोन प्राप्त करने वाले रोगियों में कोर्टिसोल और ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन (HbA1c) के स्तर में वृद्धि का प्रदर्शन किया है [32, 33]। इसके विपरीत, चरण II के अध्ययन में बेहतर एनोन के साथ HbA1c में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया [34]। क्रिएटिनिन क्लीयरेंस वाले उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में इप्लेरेनोन का उपयोग वर्जित है<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

फाइनरेनोन के परिणामस्वरूप एमआर नाकाबंदी होती है जो कम से कम स्पिरोनोलैक्टोन जितनी शक्तिशाली होती है (चित्र 1) और इप्लेरेनोन की तुलना में अधिक चयनात्मक होती है [27]। स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन के विपरीत, महीन एनोन में एक गैर-स्टेरायडल संरचना होती है जो इसे हाइपरट्रॉफिक, प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक जीन की अभिव्यक्ति में शामिल ट्रांसक्रिप्शनल कॉफ़ैक्टर्स की भर्ती को रोकने के लिए एक अद्वितीय तंत्र के साथ एमआर से जुड़ने की अनुमति देती है [36, 37]। प्रीक्लिनिकल पशु मॉडल में, फाइनर एनोन के किडनी लाभ निम्नलिखित द्वारा प्रकट होते हैं: किडनी में प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक मार्करों की अभिव्यक्ति में कमी, ग्लोमेरुलर, ट्यूबलर और रीनल संवहनी क्षति से सुरक्षा, और प्रोटीनुरिया में सुधार [24-26]। इसके अलावा, जब स्टेरायडल एमआरए इप्लेरेनोन की एक इक्विनाट्रियूरेटिक खुराक के साथ तुलना की जाती है, तो फाइनर एनोन ने कृंतक मॉडल [24, 37, 38] में गुर्दे में कार्डियक हाइपरट्रॉफी, प्रोटीनूरिया, सूजन और फाइब्रोसिस में अधिक प्रभावी कमी का प्रदर्शन किया।

एक महत्वपूर्ण प्रश्न जो उभरता है वह यह है कि क्या नवीन एमआरए हाइपरकेलेमिया के जोखिम को कम करते हुए किडनी की रक्षा कर सकते हैं। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चलता है कि हाइपरकेलेमिया पैदा किए बिना एमआर नाकाबंदी द्वारा कार्डियोरेनल सुरक्षा प्राप्त करना संभव है। हुआंग एट अल से डेटा। [29], सेल-प्रकार के एमआर नॉकआउट चूहों का उपयोग करके सुझाव दिया गया है कि घटी हुई माइलॉयड एमआर सिग्नलिंग मूत्र में पोटेशियम के स्तर को प्रभावित किए बिना किडनी की रक्षा कर सकती है। बेहतर एनोन के अग्रदूत, बीआर -4628 का उपयोग करने वाले प्रीक्लिनिकल अध्ययनों ने मूत्र सोडियम और पोटेशियम पर पर्याप्त प्रभाव के बिना गुर्दे की संरचना और कार्य में सुधार का प्रदर्शन किया है [39]। अंत में, एक कृंतक सीकेडी मॉडल [26] में माइलॉयड एमआर की नाकाबंदी द्वारा सूजन वाले गुर्दे के ऊतकों में मैक्रोफेज घुसपैठ को रोकने के लिए बेहतर एनोन को दिखाया गया।

हृदय विफलता वाले मरीजों और सीकेडी और टी 2 डी वाले मरीजों में बेहतर एनोन के साथ चरण II परीक्षणों से उभरते डेटा से पता चलता है कि न तो हाइपरकेलेमिया और न ही किडनी समारोह में कमी इसके उपयोग के कारकों को सीमित कर रही थी [15]। सीरम पोटेशियम के स्तर पर फाइनर एनोन के न्यूनतम प्रभाव के सटीक कारण स्पष्ट नहीं हैं। हालाँकि, यह महीन एनोन के एमआर प्रतिपक्षी और बाद में ट्रांसक्रिप्शनल कॉफ़ेक्टर भर्ती, इसके छोटे प्लाज्मा आधे जीवन और सक्रिय मेटाबोलाइट्स की कमी, और महीन एनोन के ऊतक वितरण विशेषताओं से संबंधित हो सकता है, जिसका समान वितरण होता है। हृदय और गुर्दे, स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन के विपरीत, जो गुर्दे में उच्च दवा संचय प्रदर्शित करते हैं [24] (चित्र 1)।

सिस्टैंच गोलियाँ

अंतिम चरण II कार्यक्रम

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 रोगियों और टी2डी और सीकेडी वाले रोगियों में या टी2डी और/या सीकेडी के साथ कम इजेक्शन अंश वाले हृदय विफलता वाले रोगियों में बेहतर एनोन की सुरक्षा और प्रभावकारिता का परीक्षण करने के लिए डिज़ाइन किया गया था (पूरक डेटा, तालिका 1) [28, 40, 41]। एआरटीएस चरण IIa अध्ययन से पता चला है कि बेहतर एनोन स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में सीरम पोटेशियम में काफी कम वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ था, लेकिन हेमोडायनामिक तनाव के कार्डियक बायोमार्कर को कम करने में कम से कम प्रभावी था [बी-टाइप नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड और एन-टर्मिनल प्रोहॉर्मोन बी-टाइप नैट्रियूरेटिक स्थिर क्रोनिक हृदय विफलता वाले रोगियों में पेप्टाइड (एनटी-प्रोबीएनपी)] और एल्बुमिनुरिया [41]। इसके अलावा, स्पिरोनोलैक्टोन [41] की तुलना में बेहतर एनोन के साथ बिगड़ती गुर्दे की कार्यप्रणाली से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं की घटना कम थी।

एआरटीएस-एचएफ (एआरटीएस-हृदय विफलता) चरण IIb परीक्षण में उन रोगियों में, जिनका दिल की विफलता की बदतर स्थिति के लिए अस्पताल में भर्ती होने के 7 दिनों के भीतर इलाज किया गया था, बेहतर एनोन ने इप्लेरेनोन [40] की तुलना में एनटी-प्रोबीएनपी स्तर को एक समान डिग्री तक कम कर दिया। हालाँकि, किसी भी कारण से मृत्यु का खोजपूर्ण समग्र समापन बिंदु, सीवी अस्पताल में भर्ती होना, या बिगड़ती दिल की विफलता के लिए आपातकालीन प्रस्तुति इप्लेरेनोन की तुलना में महीन एनोन के साथ कम बार हुई, सीरम पोटेशियम में कम औसत वृद्धि देखी गई (पूरक डेटा, तालिका 1) [40] .

एआरटीएस-डीएन (एआरटीएस-डायबिटिक नेफ्रोपैथी) चरण IIबी अध्ययन में एसीईआई या एआरबी के साथ स्थिर चिकित्सा पर टी2डी और एल्बुमिनुरिया [मूत्र एल्ब्यूमिन: क्रिएटिनिन अनुपात (यूएसीआर) 30 मिलीग्राम/जी] वाले 823 रोगियों का अध्ययन किया गया, जिसमें एक बार अलग-अलग की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया गया। -प्लेसीबो की तुलना में महीन एनोन (20 मिलीग्राम तक) की दैनिक खुराक [28]। सीकेडी वाले इन टी2डी रोगियों में, फाइनर एनोन 10-, 15- और {{14} में प्लेसबो की तुलना में फाइनर एनोन ने यूएसीआर (प्राथमिक परिणाम) में 25-38 प्रतिशत की खुराक पर निर्भर कमी का प्रदर्शन किया। }मिलीग्राम 90 दिनों में एक बार दैनिक समूह। पोटेशियम और गुर्दे के कार्य पर न्यूनतम प्रतिकूल प्रभाव और रक्तचाप को कम करने पर सीमित प्रभाव प्रदर्शित किया गया। यूएसीआर में खुराक पर निर्भर कटौती और रक्तचाप या ईजीएफआर में रिपोर्ट की गई छोटी कमी (जो खुराक पर निर्भर नहीं थी) के बीच कोई सार्थक संबंध नहीं देखा गया। इससे पता चल सकता है कि एल्बुमिनुरिया पर महीन एनोन का प्रभाव मापा हेमोडायनामिक प्रभावों से स्वतंत्र था [28]। इसके अलावा, बेहतर एनोन [34] के साथ एचबीए1सी के स्तर में कोई बदलाव नहीं देखा गया। एआरटीएस-डीएन के निष्कर्षों ने सीकेडी के सभी चरणों वाले टी2डी रोगियों में किडनी और सीवी परिणामों की जांच के लिए बेहतर एनोन के साथ बड़े पैमाने पर चरण III कार्यक्रम शुरू करने का औचित्य प्रदान किया।

हर्बा सिस्टान्चे

एमआरए के साथ हाइपरकेलेमिया और फाइनरेनोन चरण II कार्यक्रम में उपचार-आकस्मिक हाइपरकेलेमिया

2014 में, कोक्रेन डेटाबेस सिस्टमैटिक रिव्यू ने 1549 रोगियों में 27 अध्ययनों के लिए एसीईआई या एआरबी के शीर्ष पर एमआरए के उपयोग की सूचना दी [42]। इन परीक्षणों में ईएसकेडी या प्रमुख प्रतिकूल सीवी प्रभावों जैसे कठिन समापन बिंदुओं पर ध्यान नहीं दिया गया। स्टेरॉयडल एमआरए ने 2 के जोखिम अनुपात (आरआर) के साथ प्लेसिबो (11 अध्ययनों, 632 रोगियों से डेटा) की तुलना में हाइपरकेलेमिया के जोखिम को दोगुना कर दिया। 7.2 (95 प्रतिशत सीआई 3.4-1) के अतिरिक्त हानिकारक परिणाम का इलाज करने के लिए।

चित्र 2 हाइपरकेलेमिया के उपचार-आकस्मिक प्रतिकूल प्रभाव वाले रोगियों का प्रतिशत दिखाता है, जिसे चरण II के बेहतर एनोन परीक्षणों में सीरम पोटेशियम 5.6 mEq/L के रूप में परिभाषित किया गया है। घटना को हाइपरकेलेमिया के रूप में रिपोर्ट किया गया था, जिसे तीन चरण II यादृच्छिक परीक्षणों में से प्रत्येक में सीरम पोटेशियम 5.6 mEq/L के रूप में परिभाषित किया गया था: ARTS, ARTS-HF को ARTS-HF जापान के साथ पूल किया गया, और ARTS-DN को ARTS-DN जापान के साथ पूल किया गया। दो परीक्षणों में, एक सक्रिय तुलनित्र का उपयोग किया गया था: एआरटीएस में स्पिरोनोलैक्टोन और एआरटीएस-एचएफ में इप्लेरेनोन [40, 41]। एआरटीएस में, स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में, बेहतर एनोन के साथ हाइपरकेलेमिया की उपचार-आकस्मिक प्रतिकूल घटना की घटना कम थी। एआरटीएसएचएफ में, हाइपरकेलेमिया की उपचार-आकस्मिक प्रतिकूल घटनाओं की घटना इप्लेरेनोन के बराबर थी। यद्यपि एआरटीएस-डीएन में हाइपरकेलेमिया की प्रतिकूल घटनाओं की घटना कम थी (प्लेसबो के साथ 0 प्रतिशत बनाम महीन एनोन के साथ पूलित घटना), प्रत्येक खुराक के लिए सीरम पोटेशियम में बेसलाइन से दिन 90 तक सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण परिवर्तन हुआ था। बेहतर एनोन [28]।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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राजीव अग्रवाल 1, स्टीफ़न डी. एंकर2, जॉर्ज बेकरिस3, गेरासिमोस फ़िलिपेटोस4, बर्ट्राम पिट5, पीटर रॉसिंग6,7, लुइस रुइलोप8,9,10, मार्टिन गेबेल11, पीटर कोलखोफ़12, क्रिस्टीना नोवाक13 और आमेर जोसेफ14; फिडेलियो-डीकेडी और फिगारो-डीकेडी जांचकर्ताओं की ओर से

1 रिचर्ड एल. राउडेबुश वीए मेडिकल सेंटर और इंडियाना यूनिवर्सिटी, इंडियानापोलिस, आईएन, यूएसए,

2 कार्डियोलॉजी विभाग (सीवीके) और बर्लिन इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ सेंटर फॉर रीजनरेटिव थेरेपीज़, जर्मन सेंटर फॉर कार्डियोवस्कुलर रिसर्च पार्टनर साइट बर्लिन, चैरिटे यूनिवर्सिट्समेडिज़िन, बर्लिन, जर्मनी,

3 मेडिसिन विभाग, शिकागो यूनिवर्सिटी मेडिसिन, शिकागो, आईएल, यूएसए,

4 नेशनल एंड कापोडिस्ट्रियन यूनिवर्सिटी ऑफ एथेंस, स्कूल ऑफ मेडिसिन, कार्डियोलॉजी विभाग, एटिकॉन यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल, एथेंस, ग्रीस,

5 मेडिसिन विभाग, मिशिगन यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, एन आर्बर, एमआई, यूएसए,

6 स्टेनो डायबिटीज़ सेंटर कोपेनहेगन, जेंटोफ़्टे, डेनमार्क,

7 क्लिनिकल मेडिसिन विभाग, कोपेनहेगन विश्वविद्यालय, कोपेनहेगन, डेनमार्क,

8 कार्डियोरेनल ट्रांसलेशनल प्रयोगशाला और उच्च रक्तचाप इकाई, अनुसंधान संस्थान imas12, मैड्रिड, स्पेन,

9 आईबीईआर-सीवी, हॉस्पिटल यूनिवर्सिटारियो, 12 अक्टूबर, मैड्रिड, स्पेन,

10 खेल विज्ञान संकाय, मैड्रिड के यूरोपीय विश्वविद्यालय, मैड्रिड, स्पेन,

11 अनुसंधान और विकास, सांख्यिकी और डेटा अंतर्दृष्टि, बायर एजी, बर्लिन, जर्मनी,

12 अनुसंधान और विकास, प्रीक्लिनिकल रिसर्च कार्डियोवास्कुलर, बायर एजी, वुपर्टल, जर्मनी,

13 अनुसंधान और विकास, क्लिनिकल डेवलपमेंट ऑपरेशंस, बायर एजी, वुपर्टल, जर्मनी

14 कार्डियोलॉजी और नेफ्रोलॉजी क्लिनिकल डेवलपमेंट, बायर एजी, बर्लिन, जर्मनी