भाग तीन एंडोथेलियल सेल की शिथिलता और क्रोनिक किडनी रोग के रोगियों में हृदय संबंधी जोखिम में वृद्धि

2. ऑक्सीडेटिव तनाव

ऑक्सीडेटिव तनाव को प्रोऑक्सीडेंट और एंटीऑक्सीडेंट के बीच असंतुलन के रूप में परिभाषित किया गया है। प्रो-ऑक्सीडेंट में वृद्धि और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों की पीढ़ी कोशिकाओं के चयापचय को प्रभावित करती है और गंभीर कोशिका क्षति और एपोप्टोसिस को ट्रिगर कर सकती है।122 यह माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के कारण हो सकता है जिसके परिणामस्वरूप सुपरऑक्साइड का स्तर बढ़ जाता है, गतिविधि में वृद्धि होती है एनओएक्स (एनएडीपीएच ऑक्सीडेज) के कारण हाइड्रोजन पेरोक्साइड के स्तर में वृद्धि हुई और साथ ही ईएनओएस अनयुग्मन के परिणामस्वरूप पेरोक्सीनाइट्राइट का उत्पादन हुआ।122

वास्कुलचर में, ROS.123 की पीढ़ी में NOX का प्रमुख योगदान है, 7 NOX आइसोफॉर्म में से, एंडोथेलियल कोशिकाएं 4 व्यक्त करती हैं: NOX -1 (NADPH ऑक्सीडेज 1), NOX -2, NOX {{6 }}, और NOX-5, NOX-4 एंडोथेलियल कोशिकाओं में सबसे प्रमुख रूप से व्यक्त उपप्रकार है।123,124 विशेष रूप से NOX-2 और NOX-4 अक्सर शुरुआत से जुड़े होते हैं और हृदय संबंधी जटिलताओं की प्रगति।124 विस्तारित एनओएक्स सक्रियण, उदाहरण के लिए टीएनएफ- जैसे सूजन मध्यस्थों द्वारा उत्तेजना के माध्यम से, एंडोथेलियल कोशिकाओं में आरओएस उत्पादन बढ़ाता है और इस तरह एनएफ-κबी सिग्नलिंग में मध्यस्थता करता है, संवहनी सूजन को बढ़ाता है और सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव के एक दुष्चक्र को प्रेरित करता है।125,126 इसके अलावा, एंडोथेलियल कोशिकाओं में ऑक्सीडेटिव तनाव पैदा करने के लिए सूजन और लंबे समय तक एनओएक्स सक्रियण को ट्रिगर करने के लिए यूरेमिक विषाक्त पदार्थों की एक श्रृंखला का वर्णन किया गया है।127 सीवीडी में विभिन्न एनओएक्स आइसोफॉर्म के व्यापक अवलोकन के लिए, हम झांग एट अल द्वारा एक विस्तृत समीक्षा का संदर्भ लेते हैं। 128

हाल ही में, आरओएस-प्रेरित आरओएस रिलीज, एनओएक्स एंजाइमों और माइटोकॉन्ड्रिया से प्राप्त आरओएस के बीच इंट्रासेल्युलर संचार का एक रूप, आरओएस सिग्नलिंग को बनाए रखने और बढ़ाने के लिए एक फीडफॉरवर्ड तंत्र के रूप में प्रस्तुत किया गया है। बढ़े हुए प्रणालीगत एजीई स्तरों के साथ सीकेडी के संदर्भ में, एंडोथेलियल कोशिकाएं एजीई से प्रेरित होकर एनओएक्स, साइटोसोलिक और माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस के स्तर में वृद्धि देखी गई, लेकिन माइटोकॉन्ड्रियल सिर्टुइन के स्तर में कमी आई, सिर्टुइन नाकाबंदी के विश्लेषण से साइटोप्लाज्मिक आरओएस उत्पादन में माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस की भूमिका का पता चला। .129

इसके अलावा, ईएनओएस का अनयुग्मन एलडीएल (कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन) और एचडीएल (उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन) के सीकेडी-मध्यस्थता वाले पोस्टट्रांसलेशनल संशोधनों के माध्यम से प्रेरित होता है, जिसके परिणामस्वरूप एंडोथेलियल आरओएस उत्पादन 130-132 बढ़ जाता है (पोस्टट्रांसलेशनल संशोधन नीचे अधिक विवरण में वर्णित हैं)। अंत में, एंटीऑक्सीडेंट तंत्र में कमी से समग्र ऑक्सीडेटिव तनाव स्तर बढ़ सकता है। उदाहरण के लिए, उन्नत सीकेडी वाले मरीज़ एनआरएफ -2 (परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2- संबंधित कारक -2) में कमी प्रदर्शित करते हैं, जो ऑक्सीडेटिव तनाव से एक सेलुलर रक्षक है। 133,134 एनआरएफ को प्रेरित करना {{10} } इसलिए एंडोथेलियल कोशिकाओं में मार्ग एंडोथेलियम को ऑक्सीडेटिव क्षति से बचाकर एथेरोस्क्लेरोसिस जैसी सूजन संबंधी बीमारियों के इलाज के लिए एक नया चिकित्सीय दृष्टिकोण हो सकता है जैसा कि 135 में दिखाया गया है।

सीकेडी के संदर्भ में भी प्रो-/एंटीऑक्सीडेटिव संतुलन में इन गड़बड़ियों के आधार पर, 122 ऑक्सीडेटिव तनाव को सामान्य आबादी के साथ-साथ सीकेडी रोगियों में हृदय रुग्णता के लिए एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता माना जाता है।122,136

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3. यूरेमिक विषाक्त पदार्थ

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >ऐसे 140 विलेय की पहचान की गई है। 137 कुल मिलाकर, यूरेमिक वातावरण प्रिनफ्लेमेटरी प्रभाव (उदाहरण के लिए, वीसीएएम -1 और सीसी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 2 एक्सप्रेशन), एनओएक्स एक्सप्रेशन और आरओएस उत्पादन के साथ-साथ एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम गतिविधि को कम कर देता है। एंडोथेलियल कोशिकाएं, जैसा कि इन विट्रो (तालिका 2) में यूरेमिक सीरम के साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं के ऊष्मायन पर प्रदर्शित होता है।127,145 इसके अलावा, सीकेडी के रोगियों से एकत्र किया गया यूरेमिक सीरम सीकेडी चरण को बढ़ाने के साथ-साथ एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स की ऊंचाई को धीरे-धीरे कम कर देता है और ग्लाइकोकैलिक्स की कठोरता को भी बढ़ाता है। इन विट्रो में प्लाज्मा झिल्ली के नीचे एक्टिन-समृद्ध कॉर्टेक्स के रूप में। यह, साथ ही यूरेमिक सीरम-प्रेरित ईएनओएस और इन विट्रो में एनओ उत्पादन में कमी, मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर्स और एपिथेलियल ना प्लस चैनल को इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्य के रूप में अवरुद्ध करके प्रतिसाद दिया जा सकता है।146

हार्लचर एट अल127 द्वारा हाल ही में की गई व्यवस्थित समीक्षा में एंडोथेलियम पर हानिकारक प्रभाव डालने वाले ज्ञात यूरेमिक विषाक्त पदार्थों का विस्तार से वर्णन किया गया है। इससे पता चला कि पी-क्रेसिल सल्फेट, इंडोक्सिल सल्फेट, साइनेट, एजीई, एसिमेट्रिक डाइमिथाइलार्गिनिन और यूरिक एसिड जैसे यूरेमिक टॉक्सिन ऑक्सीडेटिव तनाव (आरओएस उत्पादन, एनओएक्स सक्रियण) और सूजन को प्रेरित करते हैं और एंडोथेलियम में सूजन वाले ल्यूकोसाइट्स के आसंजन को बढ़ावा देते हैं।127,145 इसके अलावा , इन यूरीमिक विषाक्त पदार्थों का एक उपसमूह एंडोथेलियल कोशिकाओं की प्रसार क्षमता को कम कर देता है और कोशिका मृत्यु को ट्रिगर कर सकता है। इसके अलावा, साइनेट टीएफ और पीएआई की अभिव्यक्ति को ट्रिगर करके एंडोथेलियम के प्रोथ्रोम्बोटिक प्रभाव को बढ़ाता है। 127 अंतर्निहित तंत्र के रूप में, ये यूरेमिक विषाक्त पदार्थ एमएपीके [माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज]/ एनएफ-κबी, रेज, सीआरईबी को सक्रिय करते हैं। सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन)/एटीएफ1 (एएमपी-निर्भर प्रतिलेखन कारक 1) और एएचआर (एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर)-एंडोथेलियल कोशिकाओं में निर्भर मार्ग (तालिका 2),127,145 जो अन्य ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को प्रेरित करने के लिए जाने जाते हैं। इंडोक्सिल सल्फेट विलेय वाहक परिवार 22 सदस्य 6 (ओएटी1 [कार्बनिक आयन ट्रांसपोर्टर 1]) की एंडोथेलियल अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित करता है, एक झिल्ली ट्रांसपोर्टर अणु जो पी-क्रेसिल सल्फेट और इंडोक्सिल सल्फेट के सेलुलर अवशोषण की मध्यस्थता करता है।145

इसके अलावा, एजीई को एंडोथेलियल पारगम्यता को बढ़ाने और एंडोथेलियल सेनेसेंस को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है, जैसा कि सेनेसेंस से जुड़े -गैलेक्टोसिडेज़ धुंधलापन और सेनेसेंस से जुड़े प्रोटीन पी 53, पी 21, और पी 16.152 पी-क्रेसिलसल्फेट, इंडोक्सिल सल्फेट, साइनेट, एजीई और की अभिव्यक्ति से संकेत मिलता है। यूरिक एसिड ने ईएनओएस की अभिव्यक्ति और गतिविधि को कम कर दिया, जिससे एनओ जैवउपलब्धता कम हो गई और संवहनी कठोरता बढ़ गई।127 उसी पंक्ति के साथ, यूरेमिक टॉक्सिन किन्यूरेनिन ने एंडोथेलियल कोशिकाओं में एएचआर-निर्भर सिग्नलिंग के माध्यम से कम से कम आंशिक रूप से वाहिका में सुपरऑक्साइड उत्पादन में वृद्धि शुरू कर दी। जिससे NO-मध्यस्थता वाले वैसोरिलैक्सेशन में कमी आती है।144 CKD के रोगियों में, कियूरेनिन की प्लाज्मा सांद्रता सकारात्मक रूप से sICAM-1, sVCAM-1, vWF, और थ्रोम्बोमोडुलिन के साथ एंडोथेलियल सेल डिसफंक्शन के मार्कर के रूप में सहसंबद्ध होती है।153

संयुक्त रूप से, यह सीकेडी के रोगियों में हृदय संबंधी जोखिम में यूरेमिक विषाक्त पदार्थों के महत्वपूर्ण योगदान का सुझाव देता है। मेटा-विश्लेषण अध्ययन ने सीकेडी,154 के रोगियों में हृदय संबंधी जोखिम के साथ यूरेमिक टॉक्सिन पी-क्रेसिल सल्फेट के एक महत्वपूर्ण संबंध का निष्कर्ष निकाला है, जबकि इंडोक्सिल सल्फेट और असममित डाइमिथाइलार्गिनिन का संबंध समग्र मृत्यु दर से है, लेकिन सीकेडी.154,155 में हृदय संबंधी मृत्यु दर से नहीं।

4. अनुवादोत्तर संशोधन

सीकेडी में यूरेमिक टॉक्सिन संचय और ऑक्सीडेटिव तनाव न केवल प्रिनफ्लेमेटरी सिग्नलिंग को ट्रिगर करते हैं, बल्कि पोस्टट्रांसलेशनल संशोधनों को भी प्रेरित करते हैं, जो लक्षित प्रोटीन के साथ-साथ लिपोप्रोटीन कणों के कार्य को बदल सकते हैं। उदाहरण के लिए, सीकेडी के रोगियों में बढ़ी हुई यूरिया सांद्रता के कारण, सीकेडी में इंट्रासेल्युलर सॉर्टिंग रिसेप्टर सॉर्टिलिन कार्बामाइलेट होता है। कार्बामाइलेटेड सॉर्टिलिन इन विट्रो में वीएसएमसी कैल्सीफिकेशन को बढ़ावा देता है और सीकेडी रोगियों में कोरोनरी धमनी कैल्सीफिकेशन में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है।156 इसके अलावा, पीटीएम को सीकेडी में लिपोप्रोटीन कण फ़ंक्शन को नकारात्मक रूप से प्रभावित करने के लिए पहचाना गया है, जिसका एंडोथेलियल स्वास्थ्य पर नकारात्मक प्रभाव पड़ता है। सीकेडी के रोगियों में एलडीएल और एचडीएल दोनों कण ऑक्सीकृत और कार्बामाइलेटेड होते हैं, जो क्रमशः सीकेडी में ऑक्सीडेटिव तनाव और प्लाज्मा यूरिया सांद्रता में वृद्धि के कारण उत्पन्न होते हैं। ऑक्सएलडीएल सीवीडी और सीकेडी दोनों रोगियों में अपने प्रिनफ्लेमेटरी प्रभावों के लिए जाना जाता है। 157,158 कार्बामाइलेटेड एलडीएल, लेकिन मूल एलडीएल नहीं, एनएडीपीएच ऑक्सीडेज सक्रियण और एलओएक्स {5}} रिसेप्टर के माध्यम से ईएनओएस अनकपलिंग के माध्यम से बिगड़ा हुआ एंडोथेलियम-निर्भर संवहनी विश्राम और बढ़ाया आरओएस उत्पादन। .130 कार्बामाइलेटेड एलडीएल को एंडोथेलियल कोशिकाओं में ऑटोफैगी, कोशिका मृत्यु और डीएनए विखंडन को प्रेरित करने के लिए भी दिखाया गया था। इसके अलावा, इसने माउस मॉडल में थ्रोम्बिन उत्पादन और चोट-प्रेरित थ्रोम्बस गठन को बढ़ाया, साथ ही टीएफ और पीएआई के उत्पादन में वृद्धि की। LOX के माध्यम से एंडोथेलियल कोशिकाओं में {9}} -1.160

जबकि एचडीएल एंडोथेलियल कोशिकाओं में एंटी-इंफ्लेमेटरी और प्रो-प्रोलिफ़ेरेटिव प्रभाव डालता है, 130,161 ऑक्सीएचडीएल (ऑक्सीडाइज़्ड एचडीएल) ने एनओएक्स {{4}मध्यस्थता वाले आरओएस उत्पादन के साथ-साथ एलओएक्स के माध्यम से एंडोथेलियल कोशिकाओं में प्रिनफ्लेमेटरी एनएफ-κबी सिग्नलिंग और साइटोकिन अभिव्यक्ति को ट्रिगर किया है। }}.131 इस पंक्ति के साथ, कार्बामाइलेटेड एचडीएल ने एंडोथेलियल माइग्रेशन और प्रसार को कम कर दिया।161 इसके अलावा, सीकेडी वाले रोगियों के एचडीएल ने प्रिनफ्लेमेटरी प्रोटीन एसएए (सीरम अमाइलॉइड ए) के साथ-साथ यूरेमिक टॉक्सिन एसडीएमए में संवर्धन दिखाया। एसडीएमए-समृद्ध एचडीएल और सीकेडी-एचडीएल ने एनएडीपीएच ऑक्सीडेज सक्रियण के माध्यम से आरओएस बढ़ाया और इन विट्रो में टीएलआर2 के माध्यम से एंडोथेलियल एनओ उत्पादन कम किया। स्वस्थ दाताओं से प्राप्त एचडीएल के विपरीत, एसडीएमए-समृद्ध एचडीएल और सीकेडी-एचडीएल ने माउस मॉडल में कैरोटिड धमनी की चोट के बाद एंडोथेलियल मरम्मत का समर्थन नहीं किया।132

संक्षेप में, लिपोप्रोटीन कणों में सीकेडी-प्रेरित परिवर्तन एलडीएल को और भी अधिक हानिकारक कण बनाते हैं और एचडीएल को सुरक्षात्मक से हानिकारक लिपोप्रोटीन कण में परिवर्तित कर देते हैं। सीकेडी में लिपोप्रोटीन कणों में अधिक विवरण और अतिरिक्त परिवर्तनों के लिए, हम नोएल्स एट अल द्वारा हाल ही में की गई विस्तृत समीक्षा का संदर्भ लेते हैं।157

सिस्टैंच अर्क

5. मेटाबोलिक एसिडोसिस

ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर वाले प्रीडायलिसिस रोगियों में 39 प्रतिशत की व्यापकता के साथ<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि

सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि - उदाहरण के लिए, जैसा कि नॉरपेनेफ्रिन या कैटेकोलामाइन के प्लाज्मा स्तर से मापा जाता है - गुर्दे की कार्यक्षमता में गिरावट के साथ बढ़ती है, संभावित रूप से रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम सिग्नलिंग में वृद्धि, एनओ जैवउपलब्धता में कमी, और अन्य कारकों के बीच ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि से शुरू होती है।173,174 बढ़ी हुई सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि उच्च रक्तचाप में योगदान देती है, लेकिन रक्तचाप के प्रभावों से स्वतंत्र भी, उच्च सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि सीकेडी प्रगति के साथ-साथ प्रीडायलिसिस और डायलिसिस सीकेडी रोगियों दोनों में बढ़े हुए हृदय जोखिम के साथ जुड़ी हुई है। 173,175,176 सहानुभूति तंत्रिका सक्रियण एंडोथेलियल-निर्भर वासोडिलेशन को कम करता है और संवहनी कठोरता बढ़ जाती है, जैसा कि कौर एट अल द्वारा विस्तार से चर्चा की गई है।173 पशु मॉडल में, सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि को अवरुद्ध करने से माइक्रोवास्कुलर दुर्लभता कम हो जाती है।49 इसके अलावा, इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि कैटेकोलामाइन न्यूरोट्रांसमीटर के उच्च स्तर एंडोथेलियल एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को ट्रिगर करते हैं, जिससे एंडोथेलियल पारगम्यता और ग्लाइकोकैलिक्स होता है। एंडोथेलियल कोशिकाओं में हानि।177 संयुक्त रूप से, ये निष्कर्ष सीकेडी में एंडोथेलियल डिसफंक्शन के लिए बढ़ी हुई सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि के योगदान का भी सुझाव देते हैं।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा

7. संवहनी बुढ़ापा

हालाँकि उम्र बढ़ना एक प्राकृतिक प्रक्रिया है, सीकेडी के मामले में यह तेज़ हो जाती है। सेलुलर उम्र बढ़ने और उसके बाद कार्य में गिरावट का एक संकेतक टेलोमेयर की लंबाई है। टेलोमेयर की लंबाई में कमी एंडोथेलियल कोशिकाओं को बुढ़ापे में ले जा सकती है, जो कोशिका वृद्धि में एक स्थिर रुकावट और एक प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप की विशेषता है। 178 हालांकि टेलोमेयर छोटा होना सीकेडी में उम्र से स्वतंत्र देखा गया है, 179 हाल ही के मेटा-विश्लेषण ने सीकेडी के बीच एक विरोधाभासी संबंध का संकेत दिया है। और टेलोमेयर की लंबाई. इस प्रकार, लेखकों ने अनुमान लगाया कि गुर्दे की घटती कार्यक्षमता से जुड़े टेलोमेर के छोटे होने की संभावना सीकेडी,180 के साथ लंबे समय तक जीवित रहने वाले रोगियों में सेलुलर टेलोमेयर रिपेरेटिव तंत्र द्वारा ऑफसेट की जाती है, लेकिन अधिक शोध की आवश्यकता है। इसके अलावा, किडनी की कार्यक्षमता में कमी के परिणामस्वरूप एंडोथेलियल परत में टेलोमेयर किस हद तक छोटा हो जाता है, यह स्पष्ट नहीं है।

समय से पहले बुढ़ापा आंशिक रूप से प्रणालीगत सूजन ("सूजन") के कारण होता है।79 दूसरी ओर, बुढ़ापा कोशिकाएं बुढ़ापा से जुड़े स्रावी फेनोटाइप को विकसित कर सकती हैं, जो दूसरों के बीच, प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, विकास कारकों और स्थानीय योगदान देने वाले घुलनशील रिसेप्टर्स को जारी करती हैं। साथ ही प्रणालीगत सूजन, जो CKD.80 वाले रोगियों में ऊतक क्षति को तेज करती है

इसके अलावा, सीकेडी वाले मरीज़ गुर्दे की ख़राब कार्यप्रणाली के कारण क्लोथो में कमी प्रदर्शित करते हैं। क्लोथो एंटीऑक्सीडेंट, एंटीऑप्टॉपोटिक और एंटी-सेनसेंट प्रभाव वाला एक सुरक्षात्मक प्रोटीन है, जो एंडोथेलियल कोशिकाओं के लिए भी है,181 और इसकी कमी सीकेडी में समय से पहले संवहनी उम्र बढ़ने में एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता है। 80,182,183 शि एट अल द्वारा पशु अध्ययन ने क्लोथो में कमी को एक से जोड़ा है। ऑटोफैगी में कमी. शुरुआती क्लोथो प्रशासन ने तीव्र गुर्दे की चोट पर ऑटोफैजिक फ्लक्स प्रेरण में वृद्धि की और सीकेडी में गुर्दे की क्षति की प्रगति से रक्षा की, गुर्दे की विफलता को उलटने के लिए तीव्र गुर्दे की चोट के बाद संभावित उपचार के रूप में क्लॉथो के प्रशासन का सुझाव दिया। 184 एक परेशान ऑटोफैजिक प्रवाह अतिरिक्त रूप से यूरेमिक विषाक्त पदार्थों से प्रेरित होता है इंडोक्सिल सल्फेट, पी-क्रेसिल सल्फेट और इंडोल एसिटिक एसिड के रूप में, ऑक्सीकृत प्रोटीन और ऑर्गेनेल का संचय होता है और ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति एंडोथेलियल कोशिकाओं की संवेदनशीलता बढ़ जाती है।185

महाधमनी एंडोथेलियल और चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में क्लोथो की कमी के साथ SIRT1 (सिर्टुइन-1) में महत्वपूर्ण कमी होती है। क्लोथो के समान, SIRT1 सूजनरोधी, एंटीऑक्सीडेंट, एंटीऑप्टॉपोटिक और बुढ़ापारोधी है; यह एनएडीपीएच ऑक्सीडेस के सक्रियण को रोकता है और एंडोथेलियल कोशिकाओं में आरओएस के उत्पादन को रोकता है।186 एसआईआरटी1 को अवरुद्ध करने से महाधमनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में आरओएस उत्पादन में वृद्धि और बिगड़ा हुआ एनओ उत्पादन के माध्यम से एंडोथेलियल-निर्भर संवहनी विश्राम में कमी के कारण एक प्रिनफ्लेमेटरी फेनोटाइप शुरू हो गया।187,188 प्रतिकार से परे सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और बुढ़ापा, SIRT1 CKD से जुड़े फाइब्रोसिस और संवहनी कैल्सीफिकेशन से भी बचाता है, यह सुझाव देता है कि SIRT1 CKD.186 के लिए एक संभावित भविष्य का चिकित्सीय लक्ष्य है।

8. चिकनी मांसपेशी-एंडोथेलियम इंटरेक्शन और संवहनी कैल्सीफिकेशन

वास्कुलचर के भीतर, एंडोथेलियल कोशिकाएं और वीएसएमसी द्विदिश रूप से संचार कर सकते हैं।189 एंडोथेलियल कोशिकाओं के साथ वीएसएमसी संचार के बारे में, वीएसएमसी के साथ सहसंवर्धित एंडोथेलियल कोशिकाएं एमएमपी{1}} और एमएमपी{2}} के बढ़े हुए स्तर को व्यक्त करती हैं।190 सिंथेटिक वीएसएमसी प्रिनफ्लेमेटरी आईएल उत्पन्न करते हैं। {4}} और आईएल-6, जिसने सहसंवर्धित एंडोथेलियल कोशिकाओं में एनएफ-κबी सक्रियण और ई-सेलेक्टिन अभिव्यक्ति को प्रेरित किया।191 इसके अलावा, वीएसएमसी द्वारा यांत्रिक तनाव-प्रेरित माइक्रोपार्टिकल उत्पादन ने एंडोथेलियल कोशिकाओं में प्रिनफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को प्रेरित किया।192 इन निष्कर्षों के बावजूद सीवीडी में एंडोथेलियल सेल डिसफंक्शन में वीएसएमसी परिवर्तनों का समग्र योगदान अस्पष्ट बना हुआ है। सीकेडी के संदर्भ में भी यह सच है। सीकेडी रोगियों में अक्सर औसत दर्जे का संवहनी कैल्सीफिकेशन प्रदर्शित होता है, उदाहरण के लिए, 20 से 30 वर्ष की आयु के 88 प्रतिशत डायलिसिस रोगियों में पहचाना जाता है। 193 औसत दर्जे का संवहनी कैल्सीफिकेशन सीकेडी रोगियों में संवहनी कठोरता के साथ-साथ हृदय मृत्यु दर में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है। 194,195 जबकि संवहनी का प्रभाव हमारी जानकारी के अनुसार एंडोथेलियल फ़ंक्शन पर कैल्सीफिकेशन का अध्ययन नहीं किया गया है, एक निष्क्रिय एंडोथेलियल कोशिका परत औसत दर्जे का कैल्सीफिकेशन में योगदान करती है। उदाहरण के लिए, एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा उत्पादित एनओ वीएसएमसी कैल्सीफिकेशन का प्रतिकार करता है। 196 इसके अलावा, एल-नाम द्वारा ईएनओएस-मध्यस्थता वाले एनओ उत्पादन का निषेध चूहों में वारफारिन-प्रेरित औसत दर्जे का कैल्सीफिकेशन बढ़ाता है, 197 वारफारिन कैल्सीफिकेशन अवरोधक के सक्रियण में हस्तक्षेप करके संवहनी कैल्सीफिकेशन को ट्रिगर करता है। मैट्रिक्स जीएलए प्रोटीन। जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, सीकेडी में, एंडोथेलियल कोशिकाएं कम ईएनओएस अभिव्यक्ति और सक्रियण दिखाती हैं जिसके परिणामस्वरूप एनओ जैवउपलब्धता कम हो जाती है, उदाहरण के लिए, यूरेमिक विषाक्त पदार्थों के साथ-साथ हाइपर- और हाइपोफोस्फेटमिया द्वारा ट्रिगर किया जाता है।127 इसके अलावा, यूरेमिक विषाक्त पदार्थ एंडोथेलियल सूजन को ट्रिगर कर सकते हैं,127 साथ में बताया गया है कि टीएनएफ- और आईएल जैसे सूजन मध्यस्थ -1 एंडोथेलियल कोशिकाओं को बीएमपी-प्रेरित ओस्टोजेनिक विभेदन के लिए ऑस्टियोप्रोजेनिटर कोशिकाओं में संवेदनशील बनाने में सक्षम हैं, जो संवहनी कैल्सीफिकेशन में योगदान कर सकते हैं।198

मानकीकृत सिस्टैंच

सीकेडी में एंडोथेलियल सेल डिसफंक्शन पर औषधीय हस्तक्षेप का प्रभाव

संवहनी स्वास्थ्य के द्वारपाल के रूप में एंडोथेलियम के कार्य को ध्यान में रखते हुए, औषधीय हस्तक्षेप द्वारा इसकी अखंडता को बनाए रखने से सीकेडी के रोगियों के हृदय संबंधी जोखिम को कम करने में योगदान मिल सकता है। उच्च रक्तचाप, हाइपरलिपिडिमिया और मधुमेह जैसी सहवर्ती बीमारियों के इलाज के लिए सीकेडी के रोगियों को दी जाने वाली दवाओं की एंडोथेलियल सेल फ़ंक्शन के प्रकाश में बड़े पैमाने पर जांच की गई है। नतीजतन, एंटीहाइपरटेन्सिव, लिपिड-लोअरिंग (स्टैटिन) और एंटीहाइपरग्लाइसेमिक दवाओं के प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष एंडोथेलियल सुरक्षात्मक प्रभावों को अच्छी तरह से प्रलेखित किया गया है। 199 एंडोथेलियम पर इन लाभकारी प्रभावों के लिए जिम्मेदार तंत्र की व्यापक समीक्षा के लिए, हम हाल की समीक्षा का संदर्भ लेते हैं। जू एट अल.199 इसके अलावा सीकेडी के संदर्भ में, स्टेटिन ऐड-ऑन थेरेपी के साथ या उसके बिना एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के एंडोथेलियल सुरक्षात्मक प्रभाव देखे गए हैं, 200,201 हालांकि यह ध्यान देने की आवश्यकता है कि एसीई अवरोधक - लेकिन एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स नहीं - प्रिनफ्लेमेटरी असममित वृद्धि हुई है हेमोडायलिसिस रोगियों में डाइमिथाइलार्गिनिन का स्तर.202

हाल के वर्षों में, SGLT2 (सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर-2) अवरोधकों को उनके हृदय और गुर्दे के सुरक्षात्मक प्रभावों के कारण बहुत अधिक ध्यान मिला है। इसके अलावा, सीकेडी वाले रोगियों में, मधुमेह की स्थिति के बावजूद, एसजीएलटी2 अवरोधक हृदय और गुर्दे के स्वास्थ्य में सुधार से जुड़े थे।203 एंडोथेलियल सुरक्षात्मक प्रभावों के संदर्भ में, एक हालिया मेटा-विश्लेषण से पता चला है कि एसजीएलटी2 अवरोधक डेपाग्लिफ्लोज़िन के साथ उपचार के परिणामस्वरूप सुधार हुआ है टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में एफएमडी।204 यह निर्धारित करने के लिए क्लिनिकल परीक्षण आगे बढ़ रहा है कि क्या एसजीएलटी2 अवरोधक मधुमेह और सीकेडी के रोगियों में एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार करने में भी सक्षम हैं।205 दिलचस्प बात यह है कि एसजीएलटी2 अवरोधक एम्पाग्लिफ्लोज़िन के साथ मानव हृदय माइक्रोवस्कुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं का उपचार किया जाता है। यूरेमिक सीरम एक्सपोज़र के कारण ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि और एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड जैवउपलब्धता में कमी का प्रतिकार किया जा सकता है, लेकिन अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट हैं।206

मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर विरोधी, पोटेशियम-बख्शते मूत्रवर्धक होने के कारण, एंडोथेलियल सुरक्षात्मक प्रभाव भी दिखाते हैं। स्थिर हल्के से मध्यम क्रोनिक हृदय विफलता वाले रोगियों में, स्पिरोनोलैक्टोन उपचार से एंडोथेलियम-निर्भर वासोडिलेशन में सुधार हुआ और एनओ बायोएक्टिविटी में वृद्धि हुई। 207 इसके अलावा सीकेडी के संदर्भ में, मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर विरोधी के एंडोथेलियल सुरक्षात्मक प्रभाव देखे गए हैं। स्थिर क्रोनिक हेमोडायलिसिस रोगियों के एक छोटे से समूह में, 4 महीने तक स्पिरोनोलैक्टोन उपचार के परिणामस्वरूप एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार हुआ, जैसा कि शिरापरक रोड़ा प्लीथिस्मोग्राफी द्वारा मूल्यांकन किया गया था। 208 गुर्दे की शिथिलता के पशु मॉडल में, स्पिरोनोलैक्टोन, और बेहतर एनोन ने एनओ जैवउपलब्धता को बढ़ाकर एंडोथेलियल डिसफंक्शन में सुधार किया। ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करना।129,209,210

सूजन को लक्षित करने वाली दवाओं के संदर्भ में, सीकेडी के रोगियों में 12 सप्ताह के लिए रिलोनेसेप्ट के साथ आईएल को अवरुद्ध करने से ब्रेकियल धमनी के एफएमडी में सुधार हुआ और एचएससीआरपी के प्रणालीगत स्तर के साथ-साथ एनएडीपीएच ऑक्सीडेज की एंडोथेलियल अभिव्यक्ति में भी कमी आई। 211 एलोप्यूरिनॉल, एक ज़ैंथिन ऑक्सीडेज अवरोधक जिसका उपयोग हाइपरयूरिसीमिया के इलाज के लिए किया जाता है, इसके एंडोथेलियल प्रभावों पर विपरीत परिणाम होते हैं, अध्ययनों में कोई प्रभाव नहीं बताया गया है212,213 अध्ययनों में एलोप्यूरिनॉल से 8 सप्ताह तक इलाज किए गए सीकेडी वाले रोगियों में वासोडिलेटरी प्रतिक्रियाओं के संदर्भ में एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार दिखाया गया है। या 9 महीने।214,215 इसी तरह, विटामिन डी के एंडोथेलियल सुरक्षात्मक प्रभावों पर विरोधाभासी परिणाम प्रकाशित किए गए हैं। जबकि नैदानिक ​​​​परीक्षणों ने विटामिन डी अनुपूरण पर एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार दिखाया है, 216,217 अन्य परीक्षणों में कोई बदलाव नहीं देखा गया।218-220

हाल के वर्षों में, औषधीय हस्तक्षेप या आहार अनुपूरक और/या अनुकूलन (उदाहरण के लिए, एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी, एंटीऑक्सीडेंट अणु मिटोक्यू, कम उम्र वाले आहार, पौधों से प्राप्त अनुपूरक या प्रीबायोटिक्स) की एक विस्तृत श्रृंखला के प्रभाव की जांच के लिए कई अन्य नैदानिक ​​​​परीक्षण शुरू किए गए हैं। ) सीकेडी में एंडोथेलियल फ़ंक्शन पर; हालाँकि, परिणाम हमेशा स्पष्ट नहीं थे या अभी तक रिपोर्ट नहीं किए गए थे (एंडोथेलियल फ़ंक्शन को मापने वाले सीकेडी में नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए www.clinicaltrials.gov डेटाबेस की खोज के आधार पर)। चूंकि एंडोथेलियम पर सीकेडी के प्रभाव बहुक्रियात्मक होते हैं और सीकेडी रोगी आबादी बहुत विषम होती है, इसलिए एंडोथेलियल अखंडता की रक्षा और रखरखाव के लिए प्रारंभिक और बहुक्रियात्मक दृष्टिकोण की भी आवश्यकता हो सकती है।

सिस्टैंच पाउडर

निष्कर्ष

एक स्वस्थ एंडोथेलियल परत सीवीडी विकास का प्रतिकार करने वाला एक महत्वपूर्ण द्वारपाल है। सीकेडी के मरीज़ों में प्रोइन्फ्लेमेटरी, प्रोथ्रोम्बोटिक और यूरीमिक वातावरण के कारण उनके गुर्दे के कार्य में गिरावट के कारण एंडोथेलियल सुरक्षात्मक कार्य ख़राब होता है, जो इन रोगियों के हृदय संबंधी जोखिम को बढ़ाने में योगदान देता है। पिछले एक दशक में, अध्ययनों ने सेलुलर और आणविक तंत्रों को प्रकट करना शुरू कर दिया है जो सीकेडी में एंडोथेलियल सेल डिसफंक्शन को रेखांकित करते हैं, जो सुरक्षात्मक कारकों के डाउनरेगुलेशन के विपरीत सीकेडी में अपग्रेड किए गए हानिकारक सूजन और यूरीमिक मध्यस्थों की भूमिका की पहचान करते हैं। विशेष रूप से सीकेडी के रोगियों में एंडोथेलियल फ़ंक्शन पर चयनित औषधीय हस्तक्षेपों के प्रभाव का मूल्यांकन करने वाले नैदानिक ​​​​परीक्षण शुरू किए गए हैं और जारी हैं, उदाहरण के लिए कम एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड जैवउपलब्धता के साथ-साथ बढ़ी हुई सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव को लक्षित करने पर ध्यान केंद्रित किया गया है, और उम्मीद है कि इससे लाभ मिलेगा। आगामी वर्षों में रोगी स्तर पर अतिरिक्त अंतर्दृष्टि। इसके अतिरिक्त, प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययनों को विशेष रूप से इस सीकेडी आबादी में बढ़े हुए हृदय जोखिम के उपन्यास रोग तंत्र को उजागर करके नए चिकित्सीय विकल्पों के विकास का समर्थन करना चाहिए। इसमें हृदय स्वास्थ्य के द्वारपाल के रूप में एंडोथेलियम के साथ प्रतिरक्षा-घनास्त्रता इंटरैक्शन के स्तर पर और अधिक ध्यान केंद्रित करना शामिल होना चाहिए। कुल मिलाकर, इन प्रयासों से इस विशिष्ट कमजोर रोगी आबादी में हृदय संबंधी जोखिम को कम करने में सहायता मिलनी चाहिए।

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कॉन्स्टेंस सीएफएमजे बातेन, सोनजा वोंडेनहॉफ़, हेइदी नोएल्स