भाग दो गुर्दे की बीमारी में एक इम्युनोमोड्यूलेटर के रूप में हेम ऑक्सीजनेज़ की भूमिका -1

एचओ-1 और एंटी-जीबीएम रोग

एंटी-जीबीएम रोग, जिसे पहले गुडपास्चर रोग के नाम से जाना जाता था, एक दुर्लभ ऑटोइम्यून प्रकार का वास्कुलिटिस है जिसमें छोटे वाहिकाएं शामिल होती हैं। यह मुख्य रूप से गुर्दे और फेफड़ों को प्रभावित करता है, जिसके परिणामस्वरूप पूरक-प्रेरित, तेजी से प्रगतिशील क्रिसेंटिक ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस और/या फैला हुआ फुफ्फुसीय रक्तस्राव होता है यदि तुरंत इलाज नहीं किया जाता है [40]।

महामारी विज्ञान के आंकड़ों से पता चलता है कि एंटी-जीबीएम दोनों लिंगों को प्रभावित करता है लेकिन अलग-अलग आयु वर्ग में। विशेष रूप से, 20 से 40 वर्ष की आयु के पुरुष रोगियों और 60 वर्ष से अधिक उम्र की महिला रोगियों में एंटी-जीबीएम की स्पष्ट प्रबलता है [40]।

एंटी-जीबीएम ऑटोएंटीबॉडीज के कारण होता है जो ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली के साथ-साथ फेफड़ों के वायुकोशीय झिल्ली में मौजूद प्रकार IV कोलेजन के एक विशिष्ट एपिटोप के खिलाफ निर्देशित होते हैं (-3 प्रकार की श्रृंखला के एनसी1 डोमेन के खिलाफ ऑटोएंटीबॉडीज) IV कोलेजन) आनुवंशिक प्रवृत्ति और कुछ पर्यावरणीय एजेंटों के संपर्क में आने से इसकी शुरुआत मानी गई है। विभिन्न बहिर्जात कारक, जैसे संक्रमण; धूम्रपान; और दवाओं, जैसे एलेमटुज़ुमैब, एक मोनोक्लोनल एंटी-सीडी52 एंटीबॉडी का उपयोग बी सेल ल्यूकेमिया और मल्टीपल स्केलेरोसिस के पुनरावर्ती रूपों के उपचार में किया जाता है। रोगियों की आनुवंशिक पृष्ठभूमि के संबंध में, संबंधित साहित्य दर्शाता है कि एचएलए फेनोटाइप और एक कारण बहिर्जात कारक के संपर्क में आने पर रोग विकसित होने की प्रवृत्ति के बीच एक संबंध है। विशेष रूप से, यह दिखाया गया है कि जो लोग एचएलए डीआर15 और एचएलए डीआर4 प्रकार के होते हैं उनमें अधिक प्रवृत्ति देखी जाती है [41]।

एंटी-जीबीएम निदान की पुष्टि गुर्दे की बायोप्सी और रोगी के सीरम नमूनों में एंटी-जीबीएम एंटीबॉडी के इम्यूनोपरीक्षण से की जाती है। जीबीएम-रोग-रोधी किडनी अनुभागों की प्रकाश माइक्रोस्कोपी में विशिष्ट हिस्टोपैथोलॉजिकल निष्कर्षों में फोकल खंडीय और नेक्रोटिक घावों के साथ तीव्र सूजन और अर्धचंद्राकार कहलाने वाली फैली हुई चंद्र संरचनाओं की उपस्थिति शामिल है। इम्यूनोफ्लोरेसेंस स्टेनिंग से आईजीजी के एक रैखिक जीबीएम जमाव का पता चलता है, ज्यादातर टाइप 1 (आईजीजी1) और, लगभग 40 प्रतिशत मामलों में, सी3 [40]। निदान के समय सीरम क्रिएटिनिन का स्तर सीधे तौर पर बायोप्सी में अर्धचंद्राकार संरचनाओं के प्रतिशत से संबंधित होता है।

इन जटिल प्रतिरक्षा तंत्रों की जांच करने के लिए, एंटी-जीबीएम-प्रेरित पशु मॉडल बड़े पैमाने पर विकसित किए गए हैं। 1962 में, स्टेब्ले एट अल। यह स्वीकार करने वाले पहले व्यक्ति थे कि भेड़ में फ्रायंड के सहायक के साथ मानव जीबीएम का टीकाकरण, क्रिसेंटिक एंटी-जीबीएम रोग को प्रेरित करता है [42]। रयान एट अल. एक पुनः संयोजक चूहा विरोधी - 3 (IV) एनसी1 एंटीबॉडी के प्रशासन के माध्यम से चूहों में एंटी-जीबीएम प्रेरित करने में कामयाब रहा, जिससे साबित हुआ कि एंटी-जीबीएम के म्यूरिन प्रयोगात्मक मॉडल का उपयोग प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का आकलन करने के लिए किया जा सकता है जो प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रियाओं को प्रतिबिंबित कर सकते हैं मनुष्य [43]।

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पूरक कैस्केड (शास्त्रीय, वैकल्पिक और लेक्टिन) के सभी तीन रास्ते पूरक-मध्यस्थता वाले विशिष्ट हिस्टोपैथोलॉजिकल घावों में शामिल प्रतीत होते हैं, जैसा कि चूहों और मनुष्यों दोनों में पैथोलॉजिकल ग्लोमेरुली के इम्यूनोफ्लोरेसेंस में देखा जाता है, जिससे पूरक एमएसी की असेंबली होती है [ 44].

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, HO-1 का मुख्य इम्यूनोमॉड्यूलेटरी प्रभाव DAF [16] के अपग्रेडेशन के माध्यम से MAC का अप्रत्यक्ष निषेध है। सोगाबे एट अल. प्रयोगात्मक एंटी-जीबीएम नेफ्रैटिस में पूरक-नियामक डीएएफ और ग्लोमेरुलर घावों के बीच सहसंबंध का आकलन करने के लिए ग्लाइकोसिफलोस्फेटिडिलिनोसिटोल (जीपीआई) -डीएएफ नॉकआउट चूहों का उपयोग किया गया। जीपीआई-डीएएफ नॉकआउट/एंटी-जीबीएम-प्रेरित और जंगली-प्रकार/एंटी-जीबीएम-प्रेरित चूहों से गुर्दे-ऊतक बायोप्सी नमूनों की ऑप्टिकल माइक्रोस्कोपी के तहत जांच की गई। जीपीआई-डीएएफ नॉकआउट चूहों के ग्लोमेरुली ने मेसैजियम सेल्युलैरिटी के साथ-साथ फोकल और सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (एफएसजीएस) में वृद्धि प्रस्तुत की। इसके विपरीत, जंगली प्रकार के चूहों के ग्लोमेरुली में टीकाकरण के आठवें दिन न्यूनतम रोग संबंधी लक्षण दिखाई दिए। इम्यूनोफ्लोरेसेंस स्टेनिंग ने दोनों समूहों में जीबीएम के साथ आईजीजी के रैखिक जमाव का प्रदर्शन किया, लेकिन केवल नॉकआउट चूहों में सी3 और फाइब्रिनोजेन जमाव देखा गया [45]।

प्रयोगात्मक रूप से प्रेरित एंटी-जीबीएम नेफ्रैटिस ने साइटोटॉक्सिक एंजाइमों, जैसे इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (आईएनओएस), और साइटोप्रोटेक्टिव अणुओं, जैसे एचओ -1 [46] के सह-उत्तेजना के बहुत सारे सबूत प्रदान किए हैं। iNOS और HO-1 दोनों हीमोप्रोटीन हैं, जो अन्य हीम युक्त अणुओं के साथ, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन द्वारा नियंत्रित होते हैं। जैसा कि ऊपर बताया गया है, HO-1 सक्रियण, मुक्त हीम को उत्प्रेरित करता है, इसे संश्लेषण के लिए कम उपलब्ध कराता है और हीम-युक्त एंजाइमों की कार्यक्षमता के साथ छेड़छाड़ करता है, इस प्रकार ऑक्सीडेटिव उपोत्पादों के गठन को अवरुद्ध करता है [47]। दूसरी ओर, NO मेसेंज़ियल कोशिकाओं [48] और वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं [49] में HO -1 के उत्पादन को नियंत्रित करता है, जो दो प्रणालियों (iNOS और HO -1) के बीच जटिल नियामक इंटरैक्शन का सुझाव देता है। ) और नवोन्मेषी भविष्य की चिकित्सीय रणनीतियों के लक्ष्य के रूप में HO-1 की क्षमता का समर्थन करना [50]।

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>रोग की शुरुआत में 4.7 मिलीग्राम/डीएल) गुर्दे के अस्तित्व के लिए हानिकारक है, जो रोग के अधिक लक्षित और प्रभावी उपचार की आवश्यकता को रेखांकित करता है [51]।

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HO-1 और ल्यूपस नेफ्रैटिस

सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) अज्ञात एटियलजि का एक जटिल बहुप्रणालीगत ऑटोइम्यून रोग है जो मुख्य रूप से युवा महिलाओं को प्रभावित करता है। आनुवांशिक, एपिजेनेटिक, जातीय, इम्यूनोरेगुलेटरी और पर्यावरणीय कारकों के बीच बातचीत के परिणामस्वरूप नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों और अंतर्निहित रोगजनन की एक विस्तृत श्रृंखला है [52]। ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) एसएलई वाले लगभग 20-40 प्रतिशत रोगियों में होता है और इसके निदान और उपचार में प्रगति के बावजूद, बढ़ती रुग्णता और मृत्यु दर के लिए प्रमुख जोखिम कारक बना हुआ है [53]।

एलएन रोगजनन को सक्रिय प्रतिरक्षा कोशिकाओं (अतिरिक्त और इंट्रा-रीनल), ऑटोएंटीबॉडी के उत्पादन और सूजन मध्यस्थों की रिहाई के बीच कई इंटरैक्शन की विशेषता है। प्रतिरक्षा परिसरों (आईसी) का जमाव ग्लोमेरुली के भीतर या इंट्राट्यूबुलर स्पेस में पूरक कैस्केड को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप ऊतक सूजन होती है [54]।

एसएलई [54] के रोगजनन में जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं (विशेष रूप से न्यूट्रोफिल, मोनोसाइट्स/मैक्रोफेज, और टी और बी कोशिकाओं) की भूमिका को डिकोड करने में प्रगति हुई है। विशेष रूप से, एसएलई रोगजनन में मोनोसाइट्स/मैक्रोफेज की भूमिका का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है, फिर भी रोग विकास के कई स्तरों (फागोसाइटोसिस, अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती, साइटोकिन स्राव, ऊतक मरम्मत) में उनकी भागीदारी के कारण उनकी सटीक सूजन भूमिका अनिश्चित बनी हुई है। और फाइब्रोसिस) [55]।

एसएलई वाले रोगियों के मोनोसाइट्स - रोग गतिविधि से स्वतंत्र - स्वस्थ नियंत्रण वाले रोगियों की तुलना में काफी कम एच ओ {0}} स्तर प्रदर्शित करते हैं, यह सुझाव देते हुए कि यह कम एच ओ -1 अभिव्यक्ति और क्रिया एसएलई में परिवर्तित मोनोसाइट फ़ंक्शन में योगदान कर सकती है और एक प्रकार का वृक्ष नेफ्रैटिस। [13]. किशिमोटो एट अल. यह भी प्रदर्शित किया गया है कि एलएन रोगियों के ग्लोमेरुलर एम 2- जैसे मैक्रोफेज एचओ -1 अभिव्यक्ति के निम्न स्तर प्रदर्शित करते हैं। इस अध्ययन से पता चला है कि बाख नामक एक ट्रांसक्रिप्शनल एचओ -1 रेप्रेसर को इंटरफेरॉन प्रकार I से प्रेरित किया जा सकता है। बाख -1- की कमी वाले एमआरएल/एलपीआर चूहों ने गुर्दे में उच्च एचओ -1 अभिव्यक्ति प्रदर्शित की है बेहतर क्लिनिकल बायोमार्कर और अपरिवर्तित एंटी-डीएसडीएनए एंटीबॉडी स्तर के साथ [56]। इस प्रकार, बाख -1 एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य का सुझाव देता है जो एम {{12} जैसे मैक्रोफेज फ़ंक्शन को बहाल कर सकता है जो बढ़ी हुई एचओ -1 अभिव्यक्ति और गतिविधि [56] से जुड़ा हुआ है।

क्यूज़ीन एट अल द्वारा एलएन रोगियों का आगे का अध्ययन। असंतुलित कार्य के साथ प्रो-इंफ्लेमेटरी मोनोसाइट्स और सक्रिय न्यूट्रोफिल में कम एचओ -1 अभिव्यक्ति की पुष्टि करें, जैसे कि फागोसाइटोसिस और आरओएस उत्पादन में वृद्धि [57]। दिलचस्प बात यह है कि कोबाल्ट प्रोटोपोर्फिरिन (सीओ-पीपी) स्वस्थ नियंत्रण के समान स्तर तक एलएन मोनोसाइट फागोसाइटिक गतिविधि के बाद के संशोधन के साथ एचओ -1 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता प्रतीत होता है। इस प्रकार, हम अनुमान लगा सकते हैं कि बिगड़ा हुआ एलएन मोनोसाइट और न्यूट्रोफिल गतिविधि आंशिक रूप से एचओ के कम स्तर द्वारा समझाया जा सकता है -1 [57]। हालाँकि, इस परिकल्पना की पुष्टि के लिए और अध्ययन की आवश्यकता है।

एलएन में, प्राथमिक घटनाएं ऑटोएंटीबॉडी का उत्पादन और प्रतिरक्षा परिसरों (आईसी) का ग्लोमेरुलर जमाव है जो पूरक कैस्केड और एफसी रिसेप्टर्स (एफसी रुपये) वाले प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करती हैं [58]। डेंड्राइटिक कोशिकाएं, टी हेल्पर कोशिकाएं, बी कोशिकाएं और प्लाज्मा कोशिकाएं सभी अनियमित पॉलीक्लोनल ऑटोइम्यूनिटी में योगदान करती हैं जो सेल-टू-सेल इंटरैक्शन, प्रतिरक्षा सहिष्णुता और एपोप्टोटिक तंत्र द्वारा मध्यस्थ होती है [58]। टॉलेरोजेनिक डेंड्राइटिक कोशिकाएं (टीओएलडीसी) जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबाने के लिए विशिष्ट हैं, एसएलई उपचार में एक आशाजनक रणनीति हो सकती हैं [59]। फ़्यून्स एट अल. दो एसएलई माउस मॉडल [60] में एचओ -1 इंड्यूसर, सीओपीपी, साथ ही डेक्सामेथासोन और रोसिग्लिटाज़ोन के साथ उत्पन्न टोलडीसी के चिकित्सीय प्रभाव का मूल्यांकन किया गया। उपरोक्त एजेंटों के उपयोग से टोलडीसी की उत्पत्ति ने इन विट्रो में एक कुशल सहनशील प्रोफ़ाइल दिखाई लेकिन एलएन की गंभीरता या प्रगति में सुधार नहीं हुआ, हालांकि इसने त्वचा के घावों जैसे अन्य रोग लक्षणों में सुधार किया [60]। एसएलई चूहों के साथ एक अन्य अध्ययन में, हेमिन, प्राकृतिक एचओ -1 सब्सट्रेट और इंड्यूसर के प्रशासन ने रोग की प्रगति को कम कर दिया। प्रोटीनमेह और ग्लोमेरुलर प्रतिरक्षा जटिल जमाव में उल्लेखनीय कमी देखी गई और गुर्दे और प्लीहा में प्रेरक एनओएस अभिव्यक्ति की समवर्ती कमी [61] देखी गई। इसके अलावा, ऑटोएंटीबॉडी की कमी की भी पहचान की गई। ये निष्कर्ष एचओ -1 प्रेरण की दोहरी, सूजन-रोधी और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी भूमिका को प्रदर्शित करते हैं, जो एलएन [61] में एक नए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में इसकी क्षमता को उजागर करते हैं।

हर्बा सिस्टान्चे

इसके अलावा, सीओ (एचओ द्वारा उत्प्रेरित हीम क्षरण का एक उत्पाद) -1) प्रशासन ऑटोइम्यूनिटी को कम कर सकता है और एफसी आरआईआईबी की कमी वाले चूहों में नैदानिक ​​​​रोग की अभिव्यक्ति को रोक सकता है जो एक और एसएलई मॉडल है [62]। एसएलई चूहों में सीओ एक्सपोज़र के प्रभावों में फेफड़ों और गुर्दे में सक्रिय बी220 प्लस सीडी3 प्लस सीडी4−टी कोशिकाओं में कमी, साथ ही कम ऑटोएंटीबॉडी स्तर शामिल हैं [63]।

एसएलई के रोगियों में, एलएन दोनों लिंगों को समान रूप से प्रभावित करता है, बच्चों और पुरुषों में अधिक गंभीर होता है, और वृद्ध वयस्कों में कम गंभीर होता है। एलएन वाले लगभग 10 प्रतिशत मरीज ईएसआरडी में प्रगति करेंगे [64], हालांकि, यह हिस्टोलॉजिकल मूल्यांकन के अनुसार रोग वर्गीकरण पर निर्भर करता है। 15 वर्षों में ईएसआरडी के लिए जोखिम कक्षा IV एलएन [65] में 44 प्रतिशत तक उच्च पाया गया। एसएलई रोगियों की जीवन प्रत्याशा नेफ्रैटिस से रहित लोगों की तुलना में कम होती है और उनका मानकीकृत मृत्यु अनुपात 6 से 6.8 होता है, जबकि गुर्दे की अभिव्यक्तियों के बिना ल्यूपस में 2.4 अनुपात होता है [66]। सीकेडी वाले रोगियों के लिए इस अनुपात में 14 की वृद्धि और ईएसआरडी वाले रोगियों के लिए 63 की वृद्धि दर्ज की गई है [67]। हालाँकि, यदि उपचार के माध्यम से एलएन छूट प्राप्त की जाती है, तो 10-वर्ष जीवित रहने की दर दोगुनी होकर 95 प्रतिशत हो जाती है [68]।

यद्यपि नेफ्रैटिस को नैदानिक ​​लक्षणों और प्रयोगशाला मार्करों द्वारा पहचाना जा सकता है, पुष्टि, उपवर्गीकरण, पूर्वानुमान और प्रबंधन विकल्पों के लिए गुर्दे की बायोप्सी आवश्यक है। ग्लोमेरुलर भागीदारी की डिग्री और प्रकार सीधे नैदानिक ​​​​प्रस्तुति से संबंधित होते हैं और उपचार निर्णयों का मार्गदर्शन करते हैं। एलएन को वर्तमान में इंटरनेशनल सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी (आईएसएन)/रीनल पैथोलॉजी सोसाइटी (आरपीएस) प्रणाली द्वारा वर्गीकृत किया गया है, जो प्रकाश और इम्यूनोफ्लोरेसेंस माइक्रोस्कोपी [69] का उपयोग करके ग्लोमेरुलर हिस्टोलॉजी पर आधारित है। उपचार की सिफारिशें आईएसएन/आरपीएस बायोप्सी वर्गीकरण पर आधारित हैं। एसएलई वाले सभी रोगियों का इलाज हाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन या समकक्ष मलेरिया-रोधी दवा से किया जाना चाहिए, जब तक कि यह विपरीत न हो। सामान्य तौर पर, कक्षा I और II एलएन के लिए एक्स्ट्रा-रीनल ल्यूपस अभिव्यक्तियों की इम्यूनोस्प्रेसिव थेरेपी पर्याप्त है। उच्च खुराक वाले कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स और एक इम्यूनोसप्रेसिव एजेंट का संयोजन मुख्य रूप से सक्रिय फोकल प्रोलिफेरेटिव एलएन (कक्षा IIIA और IIIA/C), सक्रिय फैलाना प्रोलिफेरेटिव एलएन (कक्षा IVA और IVA/C) या झिल्लीदार ल्यूपस (कक्षा V) वाले रोगियों के लिए उपयोग किया जाता है। फोकल या डिफ्यूज़ एलएन के उपचार के दो चरण होते हैं। एक सूजन-रोधी और प्रतिरक्षादमनकारी एजेंट के साथ प्रारंभिक या प्रेरण चिकित्सा, जो तीव्र जीवन या अंग-धमकी देने वाली बीमारी को संबोधित करती है, और दीर्घकालिक प्रतिरक्षादमनकारी उपचार, जो पुनरावृत्ति को रोकता है और छूट को समेकित करता है। ल्यूपस नेफ्रैटिस के प्रबंधन के लिए नवीनतम दिशानिर्देशों के अनुसार, सक्रिय श्रेणी III या IV एलएन वाले रोगियों, झिल्लीदार घटक के साथ या बिना, शुरुआत में ग्लूकोकार्टोइकोड्स के साथ-साथ कम खुराक वाले अंतःशिरा साइक्लोफॉस्फेमाइड या माइकोफेनोलिक एसिड एनालॉग (एमपीएए) के साथ इलाज किया जाना चाहिए। . एक वैकल्पिक इम्यूनोस्प्रेसिव आहार जिसमें कम खुराक वाले एमपीएए और ग्लूकोकार्टोइकोड्स के साथ कैल्सीनुरिन इनहिबिटर (सीएनआई) (आमतौर पर टैक्रोलिमस या साइक्लोस्पोरिन) शामिल है, उन रोगियों के लिए आरक्षित है जो मानक-खुराक एमपीएए बर्दाश्त नहीं कर सकते हैं या साइक्लोफॉस्फेमाइड-आधारित आहार के लिए अनुपयुक्त हैं। एलएन के उपचार में बी-लिम्फोसाइट-लक्षित बायोलॉजिक्स की भी एक उभरती भूमिका है। बेलिमुमैब को सक्रिय एलएन के उपचार में मानक चिकित्सा में जोड़ा जा सकता है और लगातार रोग गतिविधि या बार-बार भड़कने वाले रोगियों के लिए रीटक्सिमैब पर विचार किया जा सकता है। रखरखाव चिकित्सा एमपीएए आहार या एज़ैथियोप्रिन पर आधारित होगी। ग्लूकोकार्टोइकोड्स को न्यूनतम संभव खुराक तक कम किया जाना चाहिए [18]।

सिस्टैंच अर्क

HO-1 और तीव्र गुर्दे की चोट (AKI)

AKI, जो सीरम क्रिएटिनिन में तेजी से वृद्धि और/या मूत्र उत्पादन में कमी की विशेषता है, गंभीर रूप से बीमार रोगियों में आम है और बढ़ी हुई रुग्णता और मृत्यु दर से जुड़ा है। AKI की पैथोफिज़ियोलॉजी जटिल है, जिसमें सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव सहित कई मार्गों के बीच सक्रियण और क्रॉसस्टॉक शामिल है। HO-1 ऑक्सीडेटिव तनाव, ऑटोफैगी और सूजन को नियंत्रित करता है। इसके अलावा, यह प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष रूप से कोशिका चक्र की प्रगति को नियंत्रित करता है [70]। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि मोनोसाइट्स/मैक्रोफेज में HO-1 अभिव्यक्ति फायदेमंद हो सकती है, क्योंकि यह AKI [13] में सूजन प्रतिक्रिया को कम करने के लिए दिखाया गया था। HO को व्यक्त करने वाले मैक्रोफेज में M2 फेनोटाइप ध्रुवीकरण की प्रवृत्ति देखी गई, जो एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन (IL -10) अभिव्यक्ति के विनियमन, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन (TNF) स्राव के दमन में योगदान देता है। और रिपेरेटिव जीन की अभिव्यक्ति जो AKI [71,72] के बाद ऊतक पुनर्प्राप्ति के लिए फायदेमंद हैं। इसके अलावा, हीम क्षरण उपोत्पादों के लिए जिम्मेदार HO-1 के साइटोप्रोटेक्टिव प्रभाव भी AKI [73] पर विनियामक प्रभाव डाल सकते हैं। सीओ को आईएल -2 डाउनरेगुलेशन के माध्यम से टी कोशिकाओं पर मजबूत एंटी-प्रोलिफ़ेरेटिव प्रभाव प्रदर्शित करने के लिए दिखाया गया है, जो सूजन को कम करता है [74]। HO-1 साइटोप्रोटेक्टिव गुणों की पहचान सबसे पहले किडनी में हीम-प्रोटीन-प्रेरित AKI [75] के एक मॉडल में की गई थी। विभिन्न अध्ययनों ने AKI [71] के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने के लिए, औषधीय और आनुवंशिक रूप से, HO -1 प्रेरण की महान क्षमता की पुष्टि की है। हालाँकि, सहनशीलता और प्रभावकारिता के संदर्भ में, HO -1 अपग्रेडेशन के लिए अच्छी तरह से स्थापित तरीके, AKI के लिए प्रभावी रोगी उपचारों में इसकी चिकित्सीय क्षमता का अनुवाद शुरू करने के लिए आवश्यक हैं।

रेनल इस्केमिया/रीपरफ्यूजन इंजरी (आईआरआई) में HO-1

आईआरआई एक पैथोलॉजिकल स्थिति है जो किसी अंग में रक्त की आपूर्ति के प्रारंभिक प्रतिबंध और बाद में छिड़काव और पुनः ऑक्सीजनेशन की बहाली की विशेषता है [76]। इसमें कोशिका मृत्यु कार्यक्रमों की सक्रियता, एंडोथेलियल डिसफंक्शन, ट्रांसक्रिप्शनल रिप्रोग्रामिंग और प्रतिरक्षा प्रणाली की सक्रियता शामिल है [77]। IRI AKI के सबसे सामान्य कारणों में से एक है। आईआरआई-प्रेरित गुर्दे की बीमारी में HO-1 की भूमिका का वर्तमान ज्ञान काफी हद तक गुर्दे की बीमारी के पशु मॉडल के अनुभव पर आधारित है। स्वस्थ किडनी में HO-2 और HO-1 गतिविधि के रासायनिक निषेध के परिणामस्वरूप मेडुलरी रक्त प्रवाह कम हो जाता है, इस प्रकार शारीरिक स्थितियों के तहत मेडुलरी छिड़काव के रखरखाव में HO-1 की भूमिका का समर्थन होता है। HO -1 के माध्यम से IRI की गंभीरता में कमी को HO -1 रासायनिक प्रेरकों [78] के उपयोग से भी प्रदर्शित किया गया है। हालाँकि, सटीक अंतर्निहित तंत्र जिसके द्वारा HO-1 IRI के विरुद्ध अपना सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है, अज्ञात है। आईआरआई में एचओ के साइटोप्रोटेक्टिव प्रभाव के आणविक तंत्र को स्पष्ट करने के प्रयास में, पिछले अध्ययन में एचओ में आईआरआई के एक माउस मॉडल का उपयोग किया गया था और फिर रक्त यूरिया के स्तर को मापा गया था। नाइट्रोजन (बीयूएन) और सीरम क्रिएटिनिन (एससीआर)। इसके अलावा, उस अध्ययन में हिस्टोलॉजिकल परिवर्तनों की गंभीरता के साथ-साथ HO-1 और संवहनी कोशिका आसंजन अणु 1 (VCAM-1) प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर, सूजन कारक अभिव्यक्ति और VCAM के प्रभावों की जांच की गई। }} नाकाबंदी। उस अध्ययन में आईआरआई के दौरान एचओ - 1 प्लस/− चूहों में वीसीएएम {18}} अभिव्यक्ति के ऊंचे स्तर और गुर्दे-ऊतक क्षति की सीमा में वृद्धि और सूजन प्रतिक्रिया की सक्रियता में वृद्धि की सूचना दी गई थी [79]। एक अन्य अध्ययन में दिन के अंतराल के साथ आईआर के बार-बार होने वाले एपिसोड का एक प्रयोगात्मक मॉडल आयात किया गया और पाया गया कि इसने एचओ के अतिअभिव्यक्ति और एम2 मैक्रोफेज में वृद्धि के साथ दीर्घकालिक गुर्दे की सुरक्षा को प्रेरित किया। उपरोक्त अध्ययन में एकेआई और सीकेडी के बीच संक्रमण की जांच की गई और इसमें एक द्विपक्षीय आईआर एपिसोड (1आईआर) या हल्के (20 मिनट) या गंभीर (45) के 10- दिन के अंतराल (3आईआर) से अलग आईआर के तीन एपिसोड के माध्यम से एकेआई प्रेरण शामिल था। मिनट) इस्किमिया [80]।

आईआरआई किडनी प्रत्यारोपण में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और प्रत्यारोपण के बाद विलंबित गुर्दे की कार्यप्रणाली को प्रभावित करता है। किडनी प्रत्यारोपण के दौरान आईआरआई-मध्यस्थता वाली चोट में HO-1 की सुरक्षात्मक भूमिका हाल के एक अध्ययन में दिखाई गई थी, जिसमें HO{3}} (HO-1M- को हटाने के लिए एक माइलॉयड-प्रतिबंधित माउस मॉडल का उपयोग किया गया था। केओ)। एचओ -1 एम-केओ चूहों में आईआरआई के परिणामस्वरूप रीपरफ्यूजन के 24 घंटे बाद महत्वपूर्ण गुर्दे की हिस्टोलॉजिकल क्षति, प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाएं और ऑक्सीडेटिव तनाव हुआ। सात दिनों के बाद के समय बिंदु पर जानवरों के मूल्यांकन से पता चला कि एचओ -1 एम-केओ चूहों ने खराब ट्यूबलर मरम्मत और गुर्दे की फाइब्रोसिस में वृद्धि देखी है [81]। इसके अलावा, उसी अध्ययन से पता चला है कि हेमिन ने डब्ल्यूटी चूहों में एचओ -1 प्रेरण की मध्यस्थता की, जिसके परिणामस्वरूप वृक्क माइलॉयड कोशिकाओं के सीडी11बी प्लस एफ4/80एलओ उपसमुच्चय के भीतर एचओ -1 का अपनियमन हुआ [81]। निष्कर्षों ने किडनी प्रत्यारोपण के क्षेत्र में चिकित्सीय रणनीतियों के लक्ष्य के रूप में HO-1 की बढ़ती क्षमता का समर्थन किया।

HO-1 बहुरूपता और गुर्दे की बीमारी

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, लघु (जीटी)एन दोहराव और एचओ -1 की उच्च प्रेरण दर और आईजीए नेफ्रोपैथी की प्रगति के बीच सीधा संबंध है [10]। निदान के समय आईजीए नेफ्रोपैथी के गुर्दे की हानि के लिए एचओ -1 जीनोटाइप एक जोखिम कारक है, जो मृत्यु दर का एक मजबूत भविष्यवक्ता है [10]। एक अन्य अध्ययन में (जीटी)एन शॉर्ट रिपीट जीनोटाइप की जांच की गई, जो वृक्क प्रत्यारोपण और एलोग्राफ़्ट अस्वीकृति में एचओ -1 के प्रेरण को बढ़ावा देता है। अध्ययन में बताया गया है कि जब एक एलोग्राफ़्ट लंबे समय तक ठंडे इस्किमिया के संपर्क में रहता था, तो HO -1 जीनोटाइप के लाभकारी प्रभाव का श्रेय दाता जीनोटाइप को दिया जाता था, न कि प्राप्तकर्ता को। इसके अलावा, एल-डोनर्स के एलोग्राफ़्ट के परिणामस्वरूप अधिक अस्वीकृतियां हुईं, जबकि एस-एलील को उजागर करने वाली किडनी में चोट लगने की संभावना कम थी, जिसके परिणामस्वरूप एलोग्राफ़्ट अस्वीकृति की दर कम हो गई [82]।

सिस्टैंच पाउडर

नैदानिक ​​अनुप्रयोग

संभावित चिकित्सीय रणनीतियों के लिए HO-1 अभिव्यक्ति/गतिविधि में हेरफेर का पहले ही पता लगाया जा चुका है। HO-1 को प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले और रासायनिक रूप से संश्लेषित दोनों यौगिकों की एक विस्तृत श्रृंखला के माध्यम से सक्रिय किया जा सकता है। सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले HO-1 प्रेरक/प्रेरक मेटालोपोर्फिरिन (MPs) हैं। ये सभी हीम एनालॉग हैं जो मुख्य रूप से पोर्फिरिन संरचना की धातु की मात्रा में भिन्न होते हैं। हालाँकि, कई अन्य प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले यौगिकों को HO प्रेरित करने के लिए सूचित किया गया है, जिनमें करक्यूमिन, रेस्वेराट्रॉल, क्वेरसेटिन, कार्नोसिक एसिड, कार्नोसोल और एंथोसायनिन [83] शामिल हैं। दोनों सांसदों, साथ ही अन्य सभी प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले यौगिकों को विभिन्न प्रतिरक्षा-मध्यस्थ रोगों के उपचार में उनके उपयोग के लिए प्रस्तावित किया गया है, जिसमें किडनी रोग [84] और साथ ही मल्टीपल स्केलेरोसिस जैसी अन्य प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाली बीमारियाँ शामिल हैं। एमएस), टाइप 1 मधुमेह, संधिशोथ, ल्यूपस, और सूजन आंत्र रोग [83]। एचओ की चिकित्सीय क्षमता को अन्य अध्ययनों द्वारा भी उजागर किया गया है, जिसमें गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग [85] जैसे रोग के गैर-प्रतिरक्षा-मध्यस्थ रूपों वाले एमपी के संभावित उपयोग का प्रस्ताव दिया गया है। अंत में, HO प्रतिक्रिया में हेरफेर ने टाइप 1 मधुमेह के प्रीक्लिनिकल मॉडल [86] और MS [87,88] में CO-रिलीज़िंग अणु (CORM) प्रशासन के माध्यम से CO रिलीज़ के माध्यम से संभावित चिकित्सीय रणनीतियों की दिशा में अनुसंधान को भी सक्षम किया है। साथ ही ऑटोइम्यून हेपेटाइटिस [89] के मॉडल में भी।

निष्कर्ष

एक मजबूत एंटीऑक्सीडेंट और एंटी-एपोप्टोटिक एंजाइम के रूप में अपनी स्थापित भूमिका के अलावा, HO-1 को अब विभिन्न प्रतिरक्षा मार्गों और प्रतिक्रियाओं के एक महत्वपूर्ण न्यूनाधिक के रूप में भी पहचाना जाता है। इसके अलावा, कई विभिन्न प्रकार के प्रेरकों के माध्यम से इसकी बढ़ी हुई प्रेरणा इसे किडनी रोग सहित प्रतिरक्षा-मध्यस्थ रोगों के खिलाफ उपन्यास चिकित्सीय रणनीतियों के लिए एक अत्यधिक दिलचस्प लक्ष्य बनाती है। गुर्दे की बीमारी में इम्यूनोमॉड्यूलेशन के सटीक तंत्र को जानने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है, जो प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाले गुर्दे की बीमारी के खिलाफ नवीन उपचार रणनीतियों में अनुवाद को सक्षम करेगा।

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