भाग 1: एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति पर फ्लेवोनोइड्स के संभावित लाभ संवहनी चिकनी मांसपेशियों की उत्तेजना पर उनके प्रभाव से

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सार: flavonoids पौधे आधारित खाद्य पदार्थों से प्राप्त द्वितीयक चयापचयों का एक समूह है, और वे कई बीमारियों के विभिन्न चरणों में कई स्वास्थ्य लाभ प्रदान करते हैं। यह समीक्षा एथेरोस्क्लेरोसिस के दौरान संवहनी चिकनी पेशी में व्यक्त आयन चैनलों पर उनके प्रभावों पर ध्यान केंद्रित करेगी। चूंकि आयन चैनलों को रेडॉक्स क्षमता द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है, इसलिए यह उम्मीद की जाती है कि ऑक्सीडेटिव तनाव से संबंधित बीमारियों की शुरुआत के दौरान, आयन चैनल अपनी प्रवाहकीय गतिविधि में परिवर्तन पेश करते हैं, जिससे रोग की प्रगति प्रभावित होती है। एक विशिष्ट ऑक्सीडेटिव तनाव-संबंधी स्थिति एथेरोस्क्लेरोसिस है, जिसमें की शिथिलता शामिल हैसंवहनीकोमल मांसपेशियाँ। हमारा उद्देश्य अत्याधुनिक स्थिति को प्रस्तुत करना है कि रेडॉक्स क्षमता संवहनी चिकनी पेशी आयन चैनल फ़ंक्शन को कैसे प्रभावित करती है और संक्षेप में बताएं कि क्या फ्लेवोनोइड्स का उपयोग करके इस बीमारी में देखे गए लाभों में आयन चैनल गतिविधि को बहाल करना शामिल है।

कीवर्ड: फ्लेवोनोइड्स; प्रगति; एथेरोस्क्लेरोसिस; आयन चैनल; संवहनी; कोमल मांसपेशियाँ; कैल्शियम धाराएं; ऑक्सीडेटिव तनाव; झिल्ली क्षमता; उत्तेजना

1 परिचय

एथेरोस्क्लेरोसिस इसका प्रमुख कारण हैहृदय रोग[1,2]; इन बीमारियों को विश्व स्तर पर मृत्यु दर का पहला कारण माना जाता है, विशेष रूप से विकसित और उच्च आय वाले देशों में, हर साल लगभग 18 मिलियन लोगों की जान ले लेते हैं [3]। एथेरोस्क्लेरोसिस एक ऐसी बीमारी है जो वर्षों से आगे बढ़ती है और जाति या लिंग प्रतिबंध के बिना किसी को भी प्रभावित कर सकती है; हालांकि, आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारक विशिष्ट आबादी को जोखिम में डालते हैं [4]। इस बीमारी की जटिलताएं रोगियों और स्वास्थ्य देखभाल प्रणालियों के लिए उच्च खर्च का भी प्रतिनिधित्व करती हैं। इसलिए, इस बीमारी की प्रगति को रोकने के लिए प्रयास करना अत्यावश्यक है [3,5,6]। प्राथमिक निवारक उपायों में पोषण संबंधी आदतों में सुधार शामिल है। उचित फाइबर सेवन के साथ पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड और एंटीऑक्सिडेंट में समृद्ध आहार और प्रसंस्कृत खाद्य पदार्थों में कम और संतृप्त फैटी एसिड हृदय रोगों की कम घटनाओं से जुड़े हैं। एक उदाहरण एंटीऑक्सिडेंट की खपत है, जैसे एस्कॉर्बिक एसिड, कैरोटेनॉयड्स, विटामिन ई और पॉलीफेनोल्स। कई अध्ययनों से पता चलता है कि फ्लेवोनोइड्स [7,8] नामक एंटीऑक्सिडेंट युक्त फलों और सब्जियों का सेवन करने के फायदे हैं।

flavonoidsपौधों से द्वितीयक मेटाबोलाइट्स और पॉलीफेनोलिक यौगिकों का सबसे बड़ा समूह है। विविध गतिविधियों के साथ 5000 से अधिक विभिन्न फ्लेवोनोइड हैं। पॉलीफेनोल्स का बहुत अध्ययन किया गया है, जब से अल्बर्ट सजेंट-ग्योर्गी ने उन्हें 1930 में खोजा था जब उन्होंने नींबू से साइट्रिन को अलग किया और इसे विटामिन पी कहा। इस नाम को इसलिए चुना गया क्योंकि अणु ने केशिकाओं की पारगम्यता को नियंत्रित किया [9]। जब हम रोजाना फल और सब्जियां खाते हैं तो हम अपने नियमित आहार में फ्लेवोनोइड्स का सेवन करते हैं |10]। उन्हें उपसमूहों में विभाजित किया गया है: चेल्कोन, ऑरोन, फ्लेवोन, फ्लेवनॉल्स, एंथोसायनिडिन, फ्लेवोनोल्स, फ्लेवनोन और आइसोफ्लेवोन्स [11]। उनके पास सामान्य विशेषताएं हैं जो उन्हें उच्च पोषण मूल्य देती हैं, हालांकि वे अवशोषण, चयापचय और जैवउपलब्धता में अंतर प्रस्तुत करते हैं [12]; यदि नियमित रूप से सेवन किया जाए तो इन सभी के मानव स्वास्थ्य के लिए पर्याप्त लाभ होते हैं। संवहनी स्वास्थ्य में मदद के विरोध के बाद से एंटीऑक्सिडेंट के रूप में उनकी जैविक गतिविधियों से परिणाम होता हैऑक्सीडेटिव तनावएथेरोस्क्लेरोसिस के विकास के जोखिम को कम करता है [13]। इनमें से कुछ क्रियाएं प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों (आरएनएस) के साथ उनकी बातचीत से ली गई हैं; हालांकि, एंडोथेलियल और संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं के प्लाज्मा झिल्ली में आयन चैनलों पर प्रभाव भी सूचित किया गया है [13,14]।

आयन चैनल प्लास्मेटिक और आंतरिक झिल्ली में अभिन्न प्रोटीन होते हैं। वे आयन धाराओं नामक झिल्लियों में आयन की गति के लिए जिम्मेदार होते हैं। ये धाराएं वाहिकाओं में एंडोथेलियल और संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं (वीएसएमसी) जैसी कोशिकाओं के विद्युत गुणों में परिवर्तन उत्पन्न करती हैं। इनमें से कई असंतुलन इंट्रासेल्युलर कैल्शियम सांद्रता को प्रभावित करते हैं, जहाजों के संकुचन-विश्राम विनियमन [14] को परेशान करते हैं। वीएसएमसी दीवार वाहिकाओं का निर्माण करते हैं और मध्यम और बड़ी रक्त धमनियों के व्यास को नियंत्रित करते हैं। कोशिकाओं का यह समूह रक्तचाप और ऊतकों के ऑक्सीजनकरण को बनाए रखने के लिए सिकुड़ता या शिथिल होता है। जब संवहनी वाहिकाएं ऑक्सीकृत कोलेस्ट्रॉल जमा करना शुरू कर देती हैं, तो एथेरोस्क्लेरोसिस विकसित हो जाता है, जिससे हृदय संबंधी जटिलताएं होती हैं और उच्च रुग्णता और मृत्यु दर [11,15] के साथ विभिन्न परिधीय संवहनी रोग होते हैं।

यह पत्र एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति में संवहनी चिकनी पेशी आयन धाराओं के प्रभाव और फ्लेवोनोइड्स का उपयोग करके इस परिवर्तित स्थिति को कैसे उलट सकता है, इस पर चर्चा करता है।

2. एथेरोस्क्लेरोसिस

एथेरोस्क्लेरोसिस एक प्रतिरक्षा-चयापचय रोग है क्योंकि इसमें प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं और चयापचय के कार्बनिक अणु शामिल होते हैं। एथेरोस्क्लोरोटिक घाव उच्च मात्रा में मोनोसाइट्स, मैक्रोफेज, लिपोप्रोटीन और कम घनत्व वाले कोलेस्ट्रॉल दिखाते हैं। रोग की प्रगति को पुरानी माना जाता है। इसमें एक अपक्षयी प्रक्रिया शामिल है जो कई चरणों में होती है। लिपिड, कैल्शियम, प्लेटलेट्स और अन्य रक्त यौगिकों के जमा होने के कारण रक्त वाहिकाओं की दीवारों में क्षति उत्पन्न होती है [16]। पट्टिका के विकास की प्रक्रिया कोरोनरी, महाधमनी, कैरोटिड, इलियाक और ऊरु धमनियों में कई वर्षों तक चलती है [17]। प्रक्रिया बचपन के दौरान एक प्रारंभिक वसायुक्त लकीर के विकास के साथ शुरू होती है; फिर, किशोरावस्था और बिसवां दशा के दौरान एक प्रारंभिक फाइब्रोथेरोमा बनता है। उन्नत एथेरोमा या फाइब्रोएथेरोमा की पतली टोपी 55 वर्ष से अधिक उम्र के बुजुर्गों में होती है [18]।

2.1. सामान्य अवधारणाएं

एथेरोस्क्लेरोसिस के रोगजनन को चार परिकल्पनाओं में फिर से शुरू किया जा सकता है: (ए) कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) [19,20] का ऑक्सीडेटिव संशोधन, (बी) क्षति की प्रतिक्रिया [21], (सी) एलडीएल प्रतिधारण की प्रतिक्रिया [22, और (डी) रोग की ऑटोइम्यून प्रकृति [23,24] (चित्र 1)। दो प्रयोग ऑक्सीडेटिव एलडीएल संशोधन परिकल्पना का समर्थन करते हैं: सबसे पहले यह प्रदर्शित किया गया था कि ऑक्सीकृत-एलडीएल (ऑक्स-एलडीएल) संवर्धित एंडोथेलियल कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाता है [25, 26; दूसरे, ऑक्स-एलडीएल को विभिन्न मेहतर रिसेप्टर्स (लेक्टिन-जैसे ऑक्सीकृत एलडीएल रिसेप्टर -1 (LOX -1) द्वारा मान्यता प्राप्त थी, जिसमें मेहतर रिसेप्टर्स शामिल हैं जो एलडीएल (सीडी 36), फॉस्फेटिडिलसेरिन के लिए मेहतर रिसेप्टर्स और मानव में ऑक्सीकृत एलडीएल को बांधते हैं। एथेरोस्क्लोरोटिक घाव (एसआर-पीएसओएक्स), और एथेरोस्क्लेरोसिस (एसआर-ए मैक्रोफेज रिसेप्टर्स) में बहुआयामी रिसेप्टर, जो मैक्रोफेज में लिपिड के प्रवाह में मध्यस्थता करता है। इन सभी रिसेप्टर्स के सक्रियण ने संवर्धित एंडोथेलियल कोशिकाओं में फोम कोशिकाओं के गठन को बढ़ावा दिया [27]।

दूसरी परिकल्पना मानती है कि को हुई क्षतिसंवहनीएंडोथेलियम एंडोथेलियल सक्रियण और एथेरोस्क्लोरोटिक प्रक्रिया की शुरुआत के लिए जिम्मेदार है। इस प्रक्रिया में लिपोप्रोटीन की बढ़ी हुई पारगम्यता और आसंजन अणुओं की अभिव्यक्ति शामिल थी, जैसे कि ई-सेलेक्टिन, पी-सेलेक्टिन, संवहनी एंडोथेलियल सेल आसंजन अणु -1 (VCAM -1), और इंटरसेलुलर आसंजन अणु {{ 4}} (आईसीएएम-1)। ये अणु मोनोसाइट्स और टी लिम्फोसाइटों को प्रसारित करने पर अपने संबंधित रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं और इन कोशिकाओं को चोट की जगह पर भर्ती करने के लिए प्रेरित करते हैं, जहां फाइब्रोब्लास्ट और अन्य कोशिकाओं से आरओएस प्रजातियां एथेरोजेनेसिस का कारण बनती हैं [28]।

तीसरी परिकल्पना पहले एलडीएल के प्रतिधारण पर विचार करती है। धमनी की दीवार और धमनी प्रोटीयोग्लाइकेन्स के भीतर लिपोप्रोटीन का संचय प्रो-भड़काऊ कैस्केड को ट्रिगर कर सकता है और एथेरोस्क्लेरोसिस [29,30] को बढ़ावा दे सकता है। चौथी परिकल्पना रोग की स्व-प्रतिरक्षित प्रकृति से संबंधित है; इसमें पट्टिका के विकास से पहले प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शामिल है। बीमारी की शुरुआत के दौरान, एंटीजन, एंटीबॉडी कॉम्प्लेक्स, टी लिम्फोसाइट्स, बी लिम्फोसाइट्स, और पूरक प्रणाली के प्रोटीन भाग लेते हैं, और घाव में मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं की घुसपैठ, जैसे सीडी 8 प्लस लिम्फोसाइट्स, सीडी 4 * (थ 1) हेल्पर टी लिम्फोसाइट्स, मस्तूल कोशिकाएं, मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज, होता है। डीएएमपी (क्षति से जुड़े अणु पैटर्न) जैसे गर्मी तनाव प्रोटीन (एचएसपी) और ऑक्स-एलडीएल दिखाई देते हैं; वास्तव में, एंटी-एचएसपी 60 एंटीबॉडी का उपयोग प्रगति के लिए रोग मार्कर के रूप में किया जा सकता है। जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं ऑक्स-एलडीएल और एचएसपी को पहचानती हैं और सक्रिय करती हैंसूजन और जलन; ये सभी घटनाएं रोग के विकास के दौरान प्रतिरक्षा के महत्व का समर्थन करती हैं [31-33]।

इन चार प्रक्रियाओं में से कोई भी एथेरोस्क्लेरोसिस का कारण बनता है, लेकिन जोखिम कारकों को कम करके इसे रोका जा सकता है। प्रमुख एथेरोजेनिक जोखिम कारक केंद्रीय मोटापा, ऑक्सीडेटिव तनाव, डिस्लिपिडेमिया, हाइपरग्लेसेमिया और प्रो-इंफ्लेमेटरी स्टेट्स 34,35 हैं। अध्ययनों से पता चला है कि एलडीएल-कोलेस्ट्रॉल, ग्लूकोज और सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी) की उच्च सीरम सांद्रता सीधे हृदय रोग के विकास के जोखिम से जुड़ी हुई है [35,36]।

उचित निवारक और/या चिकित्सीय रणनीतियों को विकसित करने के लिए रोग के पैथोफिज़ियोलॉजी के विवरण को समझना आवश्यक है जो संवहनी कैल्सीफिकेशन से बच सकते हैं [37J। इस प्रक्रिया के दौरान, धमनी की दीवार में प्रमुख कोशिका प्रकार चिकनी पेशी कोशिकाएँ होती हैं; वे जहाजों की संरचना और कार्य अखंडता के लिए जिम्मेदार हैं [21]। विशिष्ट बिंदुओं पर रक्त वाहिकाओं की इंटिमा में कैल्सीफिकेशन उत्पन्न होता है जो नेक्रोटिक कोर स्पेस [37,38] के साथ क्रिस्टल पैच बनाते हैं। प्रारंभिक एथेरोस्क्लोरोटिक चरण के दौरान, चिकनी पेशी कोशिकाएं घाव क्षेत्र में कोशिकीय सामग्री का 90 प्रतिशत होती हैं। हालांकि, यह उन्नत घावों में बदलता है; उन मामलों में, बाह्य मैट्रिक्स चिकनी पेशी कोशिकाओं पर हावी होती है, जो सजीले टुकड़े के रेशेदार आवरण का निर्माण करती है। एक गैर-प्रोलिफ़ेरेटिव सिकुड़ा हुआ फेनोटाइप वाली चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं को कोशिकाओं में बदल दिया जाता है जो सक्रिय रूप से फैलती हैं, केमोटैक्टिक एजेंटों द्वारा आकर्षित होती हैं, और बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन (कोलेजन, इलास्टिन और प्रोटीयोग्लाइकेन्स) का उत्पादन करती हैं। यह परिवर्तन जीन की अभिव्यक्ति को सक्रिय करता है जो विकास कारकों [22] के लिए मेम-ब्रेन रिसेप्टर्स को एन्कोड करता है। चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं का प्रवास घायल क्षेत्र में कैल्सीफिकेशन को बढ़ावा देता है, जो उच्च मृत्यु दर और रुग्णता दर [39] से जुड़ा है।

एथेरोस्क्लोरोटिक पट्टिका का स्वतःस्फूर्त टूटना एंडोथेलियम के प्रो-थ्रोम्बोटिक तत्वों के सक्रियण का कारण बनता है। जब प्लेटलेट्स एकत्र हो जाते हैं, तो वे अपने कणिकाओं को माइटोजेन से भरपूर छोड़ देते हैं और चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं के प्रवास और प्रसार को प्रेरित करते हैं, जिसमें सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव भी शामिल है, जो रोग के सभी चरणों के दौरान मौजूद होते हैं [40,41]।

2.2. एथेरोस्क्लेरोसिस के चरण

निम्नलिखित चरणों में मानव और पशु शव परीक्षा से हिस्टोलॉजिकल अध्ययनों के आधार पर एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति को वर्गीकृत करने का एक तरीका है: पूर्व-एथेरोस्क्लेरोसिस, प्रारंभिक एथेरोस्क्लेरोसिस, देर से एथेरोस्क्लेरोसिस, और नैदानिक ​​​​अनुक्रम [42,43]। सभी चरणों में, संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाएं पट्टिका के विकास के लिए महत्वपूर्ण होती हैं। प्री-एथेरोस्क्लेरोसिस जन्म के समय शुरू होता है क्योंकि डिफ्यूज़ इंटिमल थिकनेस और इंटिमल ज़ैंथोमा का उपयोग रक्त प्रवाह के अनुकूलन के रूप में किया जाता है[44-46]; इसे पूर्व-पट्टिका [42] माना जाता है। प्रारंभिक एथेरोस्क्लेरोसिस के दौरान, पैथोलॉजिकल इंटिमा मोटा होना बनता है। इस प्रारंभिक पट्टिका में बड़ी मात्रा में VSMCs और अतिरिक्त-सेलुलर मैट्रिक्स (ECM) [42,43] के साथ अंतरंग में गहरे बाह्य कोशिकीय लिपिड पूल होते हैं। प्रगति में एलडीएल की अवधारण और ऑक्सीकरण, सूजन की प्रेरण, और वीएसएमसी प्रसार, फेनोटाइपिक परिवर्तन और मृत्यु [22,47] शामिल हैं। वीएसएमसी इंटिमा में ईसीएम का उत्पादन करते हैं, जहां यह एथेरोस्क्लेरोसिस की शुरुआत में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। इस प्रक्रिया के दौरान, यह प्रदर्शित किया गया है कि प्रोटिओग्लाइकेन्स की नकारात्मक रूप से चार्ज की गई साइड चेन एपोलिपोप्रोटीन [48] के सकारात्मक चार्ज पक्ष के साथ प्लाज्मा से लिपोप्रोटीन को बनाए रखने के लिए बातचीत करती है [30]। फंसे हुए लिपोप्रोटीन ऑक्सीकरण से पीड़ित होते हैं, मैक्रोफेज भर्ती होते हैं, और सूजन शुरू होती है [22]। कभी-कभी, मीडिया ऊतक के पास एक सूक्ष्म कैल्सीफिकेशन होता है, जिसे वीएसएमसी एपोप्टोसिस [49] से जोड़ा गया है। देर से चरणों में पैथोलॉजिकल इंटिमा मोटा होना हमेशा प्रचुर मात्रा में मैक्रोफेज के साथ प्रस्तुत करता है, जो फाइब्रोएथेरोमा [50-54] और वीएसएमसी के प्रसार, प्रवासन और फेनोटाइप परिवर्तन [55] की प्रगति के लिए एक महत्वपूर्ण कदम का प्रतिनिधित्व करता है। देर के चरणों के दौरान, ल्यूमिनल स्पेस में मैक्रोफेज का संचय आवश्यक है। घाव की विशेषता एक रेशेदार टोपी और परिगलित कोर है, जो मृत वीएसएमसी और मैक्रोफेज द्वारा निर्मित होती है जो फागोसाइट लिपिड और फोम कोशिकाएं बन जाती हैं [56,57]; फिर, फाइब्रोएथेरोमा विकसित होता है, और कैल्सीफिकेशन को पहले नेक्रोटिक कोर में और फिर आसपास के ईसीएम [58-60] में देखा जा सकता है। यह परिपक्व पट्टिका चादरें बनाती है जिनके टुकड़े लुमेन में फैल सकते हैं और घनास्त्रता [42,60] को तेज कर सकते हैं। अंत में, क्लिनिकल सीक्वेल इस बात पर निर्भर करता है कि कौन सी धमनी प्रभावित हुई है [6]।

2.3. ऑक्सीकरण की भूमिका

आरओएस और आरएनएस प्रजातियां सामान्य परिस्थितियों में वीएसएमसी, एडवेंटिटिया और एंडोथेलियल कोशिकाओं में कम सांद्रता में उत्पन्न होती हैं। वे संवहनी गतिविधि को विनियमित करने के लिए सेल सिग्नलिंग में मध्यस्थ के रूप में कार्य करते हैं [13, 62-64], संवहनी चिकनी मांसपेशियों की वृद्धि में भाग लेते हैं, और संकुचन और विश्राम को नियंत्रित करते हैं [65,66]। हालांकि, पैथोलॉजिकल अवस्थाओं के दौरान, एंटीऑक्सिडेंट और ऑक्सीडेंट के बीच एक असमानता होती है, और जब ऑक्सीडेंट का पक्ष लिया जाता है, तो ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न होता है। ROS के स्रोतों में लिपोऑक्सीजिनेज, साइटोक्रोम P450, साइक्लोऑक्सीजिनेज, ज़ैंथिन ऑक्सीडेज, माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन, NADPH ऑक्सीडेज, और अनकपल्ड नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस [13] शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, इंट्रासेल्युलर आरओएस उत्पादन इलेक्ट्रॉन-परिवहन श्रृंखला [67] से प्राप्त हो सकता है। एथेरोस्क्लेरोसिस में प्रभावित होने वाले पहले ऊतकों में से एक एंडोथेलियम है, जहां नाइट्रिक ऑक्साइड (NO), एंडोटिलिन I, एंजियोटेंसिन II, आसंजन अणु और साइटोकिन्स का उत्पादन होता है [13,68]। ऑक्सीडेटिव तनाव कोशिका कार्यों को प्रभावित करता है, एंडोथेलियल डिसफंक्शन उत्पन्न करता है, और NO संश्लेषण को कम करता है; NOexerts की कम जैव उपलब्धता एथेरोजेनिक प्रभाव [69]। एक महत्वपूर्ण कारक जिसकी गहराई से खोज नहीं की गई है, वह यह है कि ऑक्सीडेटिव तनाव एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास के दौरान वीएसएमसी में आयन चैनल ऑक्सीकरण को कैसे नियंत्रित करता है। आयन चैनल वीएसएमसी के उचित कार्य के लिए अनुवांशिक तत्वों का प्रतिनिधित्व करते हैं; यदि उनके कार्य से समझौता किया जाता है, तो यह स्पष्ट करना महत्वपूर्ण है कि यह रोग के विकास को कैसे प्रभावित करता है [70]।

आरओएस और आरएनएस सीधे या परोक्ष रूप से आयन चैनलों को प्रभावित कर सकते हैं: सीधे प्रोटीन पर पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों का उत्पादन करके, जैसे नाइट्रोसिलेशन, सल्फहाइड्रेशन, या विशिष्ट अमीनो एसिड अवशेषों का नाइट्रेशन; या परोक्ष रूप से अलग-अलग सिग्नल-इंग पथों को बदलकर। सिस्टीन और मेथियोनीन में सल्फर परमाणु रेडॉक्स क्षमता के साथ-साथ हिस्टिडीन, फेनिलएलनिन, ट्रिप्टोफैन और टाइरोसिन अवशेषों में हाइड्रॉक्सिल समूहों से सुगंधित रिंगों के प्रति संवेदनशीलता प्रदान करते हैं [14]। सिस्टीन के थियोल समूहों की उच्च प्रतिक्रियाशीलता ऑक्सीडेंट एकाग्रता और प्रतिक्रिया स्थितियों के आधार पर सल्फेनिक एसिड, सल्फिनिक एसिड या सल्फोनिक एसिड के निर्माण में योगदान करती है; मेथियोनीन मेथियोनीन सल्फ़ोक्साइड और मेथियोनीन सल्फ़ोन बनाता है; हिस्टिडाइन 2-हेक्साहिस्टिडीन में ऑक्सीकृत हो जाता है, और ट्रिप्टोफैन 5-हाइड्रॉक्सिट्रिप्टोफैन और ऑक्सिंडोलेलेनाइन [71] में ऑक्सीकृत हो जाता है। सिस्टीन नाइट्रोसिलेशन और ग्लूटाथिओनिलेशन [70] जैसे अन्य संशोधनों को झेल सकता है। उदाहरण के लिए, संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं में, ROS और NO अल्फा सबयूनिट के भीतर वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल Cav1.2b सिस्टीन अवशेषों को ऑक्सीकरण कर सकते हैं और गठनात्मक परिवर्तन [14] उत्पन्न कर सकते हैं।

2.4. संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में नुकसान

हृदय और कंकाल की मांसपेशी की तुलना में संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाएं सिग्नलिंग प्रोटीन, रिसेप्टर्स और आयन चैनलों की अभिव्यक्ति में अंतर पेश करती हैं। इसकी सिकुड़न मौलिक रूप से भिन्न है क्योंकि वीएसएमसी में एक्शन पोटेंशिअल नहीं है। वे आंशिक रूप से आराम से अनुबंधित होते हैं, झिल्ली रिसेप्टर्स पर अभिनय करने वाले न्यूरोनल, ह्यूमरल या एंडोथेलियल उत्तेजना के जवाब में उनकी सिकुड़न बढ़ जाती है। यह सिकुड़न अपेक्षाकृत धीमी होती है और कभी-कभी इसे बनाए रखा जा सकता है और टॉनिक [72]। संवहनी स्वर के रखरखाव को वीएसएमसी झिल्ली क्षमता द्वारा नियंत्रित किया जाता है। विध्रुवण प्लाज्मा झिल्ली पर L-प्रकार के उच्च वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (Cav1.2) को सक्रिय करता है, जिससे Ca2 प्लस प्रविष्टि में वृद्धि होती है [73]

इंट्रासेल्युलर सीए 2 में वृद्धि कैल्शियम शांतोडुलिन-आश्रित मायोसिन लाइट चेन किनेज (एमएलसीके) को सक्रिय करके और इंट्रासेल्युलर कैल्शियम स्टोर्स से अधिक सीए 2 प्लस जारी करके एक सिकुड़ा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देती है [74]। दूसरी ओर, Ca2 प्लस-सक्रिय K चैनलों (KCa) के माध्यम से K प्लस इफ्लक्स झिल्ली क्षमता को अप्रत्यक्ष रूप से नियंत्रित करता है क्योंकि वे Ca2 प्लस आयनों के प्रवाह को कोशिकाओं में सीमित कर देते हैं, जिससे Cav1.2 अवरोध [75] हो जाता है। संवहनी चिकनी पेशी कोशिका झिल्ली में कई प्रकार के चैनल होते हैं। कैल्शियम चैनलों में, हमारे पास मुख्य नियामक एल-प्रकार के चैनल हैं, जैसे कि सीएवी 1.2 बी, जो हृदय की मांसपेशियों में सीएवी 1.2 ए से एक अलग आइसोफॉर्म है [14]। वे संवहनी चिकनी पेशी [Ca2] I और सिकुड़न के प्रमुख नियामक हैं। ये चैनल दो अलग-अलग स्तरों पर काम करते हैं: विध्रुवण और अतिध्रुवीकरण। विध्रुवण के प्रभारी समूह में क्षणिक रिसेप्टर संभावित परिवार (TRP), TRPC3, TRPC6, और TRPM4 चैनल शामिल हैं, और हाइपरपोलराइजेशन को बढ़ावा देने वाले समूह में महत्वपूर्ण प्रवाहकत्त्व कैल्शियम-सक्रिय पोटेशियम चैनल, TRPV4, और Cav3.2 चैनल शामिल हैं। सेल में कैल्शियम का प्रवेश मुख्य रूप से एल-टाइप चैनलों (सीएवी 1.2 बी) और कुछ हद तक टी-टाइप सीएवी 3.1/3.3 चैनलों द्वारा मध्यस्थ होता है; वे संकुचन को नियंत्रित करते हैं, और उनकी गतिविधि झिल्ली क्षमता में परिवर्तन द्वारा नियंत्रित होती है [76]।

प्लाज्मा झिल्ली के अन्य चैनलों में क्लोराइड चैनल शामिल हैं। उनके पास कई कार्य हैं, जिनमें सेल वॉल्यूम विनियमन, ट्रान्सपीथेलियल ट्रांसपोर्ट, आयन होमियोस्टेसिस और विद्युत उत्तेजना का विनियमन [77] शामिल हैं। चिकनी पेशी कोशिकाओं में, क्लोराइड के लिए विद्युत रासायनिक क्षमता आराम करने की क्षमता से अधिक होती है। फिर, क्लोराइड चैनलों के खुलने से सीएवी चैनलों और सीए 2 प्लस इनफ्लो पर सक्रियण का कारण बनने के लिए पर्याप्त विध्रुवण हो सकता है, जो यांत्रिक तनाव के लिए संवहनी प्रतिक्रिया के लिए महत्वपूर्ण है [78]।

वीएसएम के झिल्ली आयन चैनल निम्नानुसार वर्गीकृत हैं:

(ए) वोल्टेज-गेटेड सीए चैनल (वीजीसीसी)।ये चैनल VSCM में संकुचन और जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। एल-टाइप और टी-टाइप सीए चैनल इस परिवार के प्रतिनिधि सदस्य हैं। जब एल-प्रकार के चैनल सक्रिय होते हैं, तो झिल्ली विध्रुवित हो जाती है, और कैल्शियम आयन कोशिका द्रव्य में प्रवेश करते हैं; फिर, पोटेशियम चैनल सक्रिय हो जाते हैं, और झिल्ली हाइपरपोलराइजेशन वीजीसीसी के बाद के निष्क्रिय होने के साथ होता है [79]। PKG की सक्रियता NO द्वारा मध्यस्थता वाले वासोडिलेशन में योगदान करती है और Cav1.2 धाराओं [80] को रोकती है।

टी-टाइप चैनल कम इंट्रावास्कुलर दबाव में मायोजेनिक टोन में योगदान कर सकते हैं जब चिकनी पेशी कोशिकाएं अपेक्षाकृत हाइपरपोलराइज्ड होती हैं; हालांकि, उनकी विशिष्ट भूमिका को और स्पष्ट करने की आवश्यकता है [81]।

(b)Ca2-सक्रिय K चैनल (KCa)।ये चैनल बढ़े हुए Ca2 प्लस इंट्रासेल्युलर एकाग्रता के साथ सक्रिय होते हैं; VSMCs में BKCas सबसे प्रचुर मात्रा में हैं। अब तक, केवल दो अध्ययनों ने प्रणालीगत रक्त वाहिकाओं [82] से वीएसएमसी में छोटे प्रवाहकत्त्व कैल्शियम-सक्रिय पोटेशियम चैनल (एसके सीए) की पहचान की है, और मध्यवर्ती प्रवाहकत्त्व कैल्शियम-सक्रिय पोटेशियम चैनल (आईकेसीए) केवल वीएसएमसी के प्रसार में व्यक्त किए जाते हैं [83] .

(सी) वोल्टेज-गेटेड के प्लस चैनल (केवी)।वे छोटी कोरोनरी धमनियों के आराम स्वर में योगदान करते हैं और कोरोनरी परिसंचरण में एक फैलाने वाले प्रभाव होते हैं। Kv1.X कोरोनरी माइक्रोवेसल्स के VSMC में वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों का मुख्य समूह है। संवहनी प्रणाली में पहचाने गए परिवार के सदस्यों में Kv1.2 और Kv1.5 शामिल हैं। हाइपरग्लेसेमिया में पेरोक्सीनाइट्राइट का उच्च उत्पादन इन केवी चैनलों को प्रभावित करता है और संवहनी चिकनी मांसपेशियों के फैलाव को बाधित करता है [84]। वे फुफ्फुसीय परिसंचरण को विनियमित करते हैं और फुफ्फुसीय धमनी चिकनी पेशी कोशिकाओं [71] में संवहनी रीमॉडेलिंग को विनियमित करते हैं।

(डी) क्षणिक रिसेप्टर संभावित चैनल (टीआरपी)।समरूपता अनुक्रमों के आधार पर, इस प्रकार के चैनल को छह सदस्यों में बांटा गया है: विहित (TRPC1-7), मेलानोस्टैटिन (TRPM1-8), वैनिलॉइड (TRPV1-6), ankyrin(TRPA1), पॉलीसिस्टिन (TRPP1-3), और म्यूकोलिपिन (TRPML1-3)। प्रत्येक परिवार के गुणों और संरचना में अंतर होता है [85]।

तालिका 1 वीएसएमसी में मौजूद सबसे अधिक प्रतिनिधि चैनलों को दिखाती है कि वे ऑक्सीडेटिव तनाव से कैसे प्रभावित होते हैं, झिल्ली क्षमता में परिणाम और वे एथेरोस्क्लेरोसिस में कैसे भाग लेते हैं।

इसके अतिरिक्त, माइटोकॉन्ड्रिया और सार्कोप्लास्मिक रेटिकुलम [86] से निकलने वाले साइटोप्लाज्मिक कैल्शियम सांद्रता द्वारा चिकनी मांसपेशियों की उत्तेजना को अप्रत्यक्ष रूप से नियंत्रित किया जाता है।

2.5. एथेरोस्क्लेरोसिस के उपचार के लिए प्राकृतिक यौगिक

कई पौधों के डेरिवेटिव दवाओं के रूप में उपयोग किए जाते हैं; उनके लाभों में कम माध्यमिक प्रभाव और ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी, एलडीएल कोलेस्ट्रॉल स्तर और सूजन [87] शामिल हैं। एथेरोस्क्लेरोसिस में प्राकृतिक यौगिकों के उपयोग ने रक्त लिपिड के स्तर को कम करने के लिए रोकथाम या उपचार पर ध्यान केंद्रित किया है। विभिन्न परीक्षण किए गए पदार्थों में, यह देखा गया है कि फ्लेवोनोइड्स जैसे पॉलीफेनोल यौगिकों की खपत एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास को कम करने में मदद करती है क्योंकि इसकी शक्तिशाली एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि [88], भूमध्य आहार, जिसमें जैतून का तेल और नट्स का सेवन शामिल है, हृदय गति को कम करता है। इसकी उच्च फेनोलिक सामग्री [89] से संबंधित कम वसा वाले आहार की तुलना में रोग की घटनाओं में 30 प्रतिशत की वृद्धि हुई है। संशोधित एपो ई चूहों के महाधमनी में विभिन्न पूर्व-यिवो अध्ययनों में एथेरोस्क्लोरोटिक घाव क्षेत्र में कमी देखी गई है [ओ 0- ओ 4] कार्डियोवैस्कुलर बीमारियों में फ्लैवोनोइड्स के विभिन्न लाभकारी प्रभावों का सारांश तालिका में दिखाया गया है। 2.

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