इचिनाकोसाइड और एक्टियोसाइड के Phloridzin-संवेदनशील परिवहन और सिस्टैंच ट्यूबुलोसा निकालने के आवेदन के बाद परिवर्तित आंतों के अवशोषण मार्ग

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तदातोशी तानिनो एट अल

सार उद्देश्य

इस अध्ययन का उद्देश्य के लाभकारी प्रभावों को संबोधित करना थासिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कइचिनाकोसाइड (ईसीएच) और एक्टोसाइड (एसीटी) की कम आंतों की पारगम्यता में सुधार पर।

तरीकों

ईसीएच और एसीटी का अवशोषणसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कमानव आंतों Caco-2 बरकरार यौगिकों के साथ सेल मोनोलयर्स का उपयोग करने की विशेषता थी। ईसीएच और एसीटी के ग्लूकोसट्रांसपोर्टर-आश्रित अवशोषण की पुष्टि एक इन-सीटूइनटेस्टिनल छिड़काव तकनीक द्वारा की गई थी।

मुख्य निष्कर्ष

स्पष्ट पारगम्यता (पप्प) बरकरार ईसीएच और बरकरार अधिनियम के बीच काफी भिन्न नहीं थी। फ़्लोरिडज़िन की उपस्थिति में, उच्च खुराक पर ईसीएच और एसीटी का पैप संबंधित गैर-उपचार के 20 प्रतिशत तक कम हो गया था, लेकिन फ़्लोरेटिन और वेरापामिल द्वारा परिवर्तित नहीं किया गया था।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्ककम और उच्च खुराक पर ईसीएच और एसीटी (दोनों तीन गुना) के पप को बढ़ाया, जिसके परिणामस्वरूप सोडियम-निर्भर ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर-स्वतंत्र अवशोषण में उनकी बड़ी भागीदारी हुई। कम सांद्रता पर, पोर्टलब्लड में सहवर्ती ECH और ACT स्तरों को फ़्लोरिडज़िन द्वारा महत्वपूर्ण रूप से दबा दिया गया था।

निष्कर्ष

आहार और औषधीयसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कईसीएच और एसीटी के आंतों के अवशोषण को बढ़ाने से मानव स्वास्थ्य का बेहतर प्रबंधन हो सकता है, हालांकि फ्लोरिडज़िन-संवेदनशील परिवहन की भागीदारी को कम किया जाना चाहिए।

कीवर्डएक्टोसाइड; Caco-2 सेल मोनोलेयर्स;सिस्टेनचेटुबुलोसा अर्क; इचिनाकोसाइड;फ्लोरिडज़िन-संवेदनशील ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क

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परिचय

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा की जड़ों का पारंपरिक रूप से दवा और भोजन के लिए उपयोग किया जाता रहा है।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कविभिन्न मस्तिष्क रोगों, उम्र बढ़ने विरोधी कार्यों, वसा चयापचय, और बालों के विकास में औषधीय प्रभावों के लिए जाना जाता है।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा[5,6] फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स, पॉलीफेनोलिक यौगिकों का एक वर्ग, सिस्टैंच प्रजातियों में मुख्य रासायनिक तत्व हैं, [7] हालांकि उनकी मात्रा विभिन्न प्रजातियों के बीच भिन्न होती है। इचिनाकोसाइड (ईसीएच; चित्रा 1) हर्बासिस्टानचिस में प्रमुख फेनिलएथेनोइड ग्लाइकोसाइड्स में से एक है। यह बड़ी आंत में जीवाणु उत्पत्ति के एंजाइमों द्वारा एक्टोसाइड (एसीटी; वर्बस्कोसाइड भी कहा जाता है) में हाइड्रोलाइज्ड होता है। [8,9] ईसीएच और एसीटी में हेपेटोप्रोटेक्शन [10] और कृंतक जानवरों में सूजन-रोधी [11] की लाभकारी गतिविधि होती है। आश्चर्यजनक रूप से, अत्यधिक पानी में घुलनशील ईसीएच पार्किंसंस रोग के माउस मॉडल में व्यवहार और न्यूरोकेमिकल परिणामों में सुधार करता है और अनुमस्तिष्क ग्रेन्युल न्यूरॉन्स में कैस्पेज़ -3 और कैस्पेज़ -8 सक्रियण को रोकता है। [9] यह सर्वविदित है कि रक्त-मस्तिष्क अवरोध रक्त से मस्तिष्क में ज़ेनोबायोटिक्स के प्रवेश और वितरण को सख्ती से सीमित करता है। वू एट अल। [12] यह भी दिखाया कि पानी में घुलनशील ACT चूहों के मस्तिष्क के ऊतकों में तेजी से वितरित किया गया था। इसलिए, विशिष्ट प्रणाली (ओं) द्वारा ECHand ACT को मस्तिष्क, आंतों और यकृत में ले जाया जा सकता है।

हालांकि इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि खपतसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कमानव स्वास्थ्य के लिए फायदेमंद है, काको में शुद्ध ईसीएच की पारगम्यता {0}} सेलमोनोलेयर्स 8.4 ± 1.6 ug/ml की एक शिखर एकाग्रता पर पैरासेलुलर ट्रांसपोर्ट मार्करमैनिटोल के बराबर या उससे कम है। [13] जब शुद्ध ईसीएच चूहों को मौखिक रूप से दिया जाता है (खुराक, 1{{10}}0 मिलीग्राम/किलोग्राम), अवशोषण बहुत तेज होता है (टीमैक्स,15 मिनट), और अधिकतम सीरम एकाग्रता बहुत कम है (सीमैक्स, 0.61 ± 0.32 यूजी/एमएल)।[14] ECH की पूर्ण जैवउपलब्धता केवल 0.83 प्रतिशत है। इसी तरह, जब Caco -2 कोशिकाओं को एक फेनोलिक अंश के साथ जोड़ा जाता है, जो आंशिक रूप से जैतून की चक्की के अपशिष्ट जल से शुद्ध होता है, तो शुद्ध ACT तेज तेजी से होता है, 3 0 मिनट के बाद चरम संचय होता है और 0.1 प्रतिशत की कुल संचय क्षमता होती है, जो 130 के इंट्रासेल्युलर स्तर प्रदान करती है। pmol/mg सेल प्रोटीन। [15] चूहों में, शुद्ध एसीटी की अधिकतम सांद्रता (0.13 ± 0.03 यूजी/एमएल) 100 मिलीग्राम/किलोग्राम के साथ मौखिक खुराक के बाद 30 मिनट के भीतर पहुंच गई थी, [12] जिसका अर्थ है तेजी से आंतों का अवशोषण। एसीटी की मौखिक जैव उपलब्धता, साथ ही ईसीएच, काफी कम (0.12 ± 0.04 प्रतिशत) है, जो आंतों के पथ और यकृत में पहले-पास प्रभावों की संभावना का सुझाव देती है। चूहे के पित्त में, ECH के मिथाइलेशन और ग्लूकोरोनिडेशन संयुग्म प्रमुख मेटाबोलाइट्स होते हैं, [16] हालांकि यकृत चयापचय की सीमा स्पष्ट नहीं है। हमने प्रारंभिक रूप से पाया कि चूहे के आंतों के म्यूकोसा और कृत्रिम गैस्ट्रिक एसिड (दिखाया नहीं गया डेटा) के समरूप में ईसीएच और एसीटी काफी स्थिर थे। नज़र एट अल। [17] प्रदर्शित किया गया है कि एसीटी पी-ग्लाइकोप्रोटीन (पी-जीपी) -एटीपीस गतिविधि को वेरापामिल (एक प्रतिनिधि पी-जीपी अवरोधक) के समान तरीके से रोकता है, जिसका अर्थ है पी-जीपी मॉड्यूलेटर; हालांकि, यह अनिश्चित है कि क्या एसीटी पी-जीपी सब्सट्रेट के रूप में उपलब्ध है। दिलचस्प बात यह है कि आहार फ्लेवोनोइड-डी-ग्लूकोसाइड्स के हालिया निष्कर्षों से पता चला है कि मल्टीड्रग रेजिस्टेंस प्रोटीन (MRP2) ने सोडियम पर निर्भर ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर (SGLT) 1- को क्वेरसेटिन 4′-O- -ग्लूकोज की मध्यस्थता से रोक दिया है, [18] ,19] जो बहुत खराब अवशोषण के लिए जिम्मेदार है। हालांकि, ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों सहित अवशोषक ट्रांसपोर्टरों के लिए पॉलीफेनोलिक ग्लूकोसाइड की संवेदनशीलता के बारे में बहुत कम जानकारी है। क्वेरसेटिन4′-ग्लूकोसाइड और तेजी से रक्त-मस्तिष्क बाधा-पारगम्य ईसीएच की अवशोषण विशेषताओं की जानकारी ने हमें आहार सी में फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड के ट्रांसपोर्टर-संवेदनशील अवशोषण की जांच करने के लिए प्रेरित किया। ट्यूबुलोसा।

इस अध्ययन में, हमने मानव आंतों काको -2 सेल मोनोलयर्स का उपयोग करके बरकरार ईसीएच और एसीटी के ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर-मध्यस्थता अवशोषण की जांच की। इसके साथ ही, ECH और ACT सहवर्ती indietary का अवशोषण परिवहनसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कपोर्टलब्लड सैंपलिंग के साथ इन-विट्रोमॉडल और इन-सीटू आंतों के छिड़काव प्रणाली की विशेषता थी, जो अवशोषण की सीमा और यकृत के पहले-पास स्वभाव से बचने के बीच आसानी से अंतर कर सकता है।

सामग्री और तरीके

सामग्री

Intact ECH और ACT EishinTrading Co., Ltd (ओसाका, जापान) के उदार उपहार थे। Phloridzin और phloretin को टोक्यो केसी कं, लिमिटेड (टोक्यो, जापान) से खरीदा गया था। उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (एचपीएलसी) परख के लिए आंतरिक मानकों के रूप में उपयोग किए जाने वाले वेरापामिल और पी-कौमरिक एसिड, सिग्मा-एल्ड्रिच (सेंट लुइस, एमओ) से प्राप्त किए गए थे। ,अमेरीका)। उपयोग किए गए अन्य सभी रसायन विश्लेषणात्मक ग्रेड के थे और व्यावसायिक रूप से उपलब्ध थे।

संयंत्र सामग्री और थीथेनॉलिक अर्क की तैयारी

C. ट्यूबुलोसा (SCHRENK) R. WIGHT (ओरोबैंचेसी) एक बारहमासी परजीवी पौधा है जो साल्वाडोर या कैलोट्रोपिस प्रजातियों की जड़ों पर उगता है, और उत्तरी अफ्रीकी, अरब और एशियाई देशों में वितरित किया जाता है। सी. ट्यूबुलोसा के सूखे तनों को 3 घंटे के लिए मेथनॉलंडर रिफ्लक्स के साथ तीन बार चूर्ण और निकाला जाता है। कम दबाव वाले विलायक के वाष्पीकरण ने मेथनॉलिक अर्क प्रदान किया। थेमेथेनॉलिक अर्क (व्यावसायिक ग्रेड, बैच नंबर 20070130; रजिस्टर ट्रेड नेम, सबाकू निनजिन कांका) मुराओका और मोरिकावा (किंकी विश्वविद्यालय, जापान) के माध्यम से ईशिन ट्रेडिंग कं, लिमिटेड का एक उदार उपहार था, और वानस्पतिक पहचान प्रोफेसर जिया ज़ियाओगुआंग द्वारा की गई थी। झिंजियांग इंस्टीट्यूट ऑफ ट्रेडिशनल चाइनीज एंड एथनोलॉजिक मेडिसिन्स।

संयंत्र निकालने का विश्लेषण: क्रोमैटोग्राफी

हमने ईसीएच और एसीटी सामग्री को निर्धारित किया हैसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क(बैच संख्या 20070130) एचपीएलसी विश्लेषण द्वारा नीचे वर्णित है। प्राप्त आंकड़ों को तालिका 1 में दिखाया गया है।

कोश पालन

अमेरिकन टाइप कल्चरकोलेक्शन (एटीसीसी, रॉकविले, एमडी, यूएसए) से खरीदी गई कैको {0}} कोशिकाओं का उपयोग 38-53 के मार्ग पर किया गया था। वे एक संस्कृति माध्यम में उगाए गए थे जिसमें डल्बेको के संशोधित ईगल माध्यम (डीएमईएम, नैकलाई टेस्क कं, क्योटो, जापान) शामिल थे, जो 0 के साथ पूरक थे। 1 मिमी गैर-आवश्यक अमीनो एसिड, 10 प्रतिशत गर्मी-निष्क्रिय भ्रूण गोजातीय सीरम, 100 यू/एमएल पेनिसिलिन जी, और 0.1 मिलीग्राम/एमएलस्ट्रेप्टोमाइसिन सल्फेट।

परिवहन अध्ययन

Caco-2 कोशिकाओं को पॉली कार्बोनेट फिल्टर पर 6.4 × 103 कोशिकाओं/cm2 के घनत्व पर चढ़ाया गया था। बोने के 21-25 दिनों के बाद परिवहन प्रयोगों के लिए मोनोलयर्स का उपयोग किया गया। बरकरार ईसीएच और एसीटी जो उनकी सामग्री के बराबर थेसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क (4.5 and 13.5 mg/ml) were mixed with DMEM medium containing 0.5% dimethylsulfoxide to maintain the integrity of the cell monolayer over the periods of the experiments. Intact ACT equivalent to ECH content in the extract was also dosed in the incubation medium. The extract was suspended in a DMEM medium and was centrifuged to remove insoluble components. Supernatants were loaded to the apical side. At the indicated times, an aliquot of the incubation medium was withdrawn from the basolateral side and was mixed with acetonitrile containing an internal standard for the assay. In separate experiments, phloridzin (final concentration, 1 mM) and verapamil (final concentration, 0.2 mM) was added to the apical side of the monolayer; however, phloretin (final concentration, 0.3 mM) was treated on both sides of the monolayer. The integrity of monolayers was monitored by transepithelial electrical resistance (TEER) using Millicell-ERS (Millipore, Bedford, MA, USA) before and after transport experiments. TEER values of monolayers used were >300 ·cm2.

इचिनाकोसाइड इनसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क

इन-सीटू आंतों का छिड़काव

नर विस्टार चूहों (230-250 ग्राम) को SLCJapan (हमामत्सु, जापान) से प्राप्त किया गया था। उपयोग से पहले 1 सप्ताह के लिए जानवरों को 12 घंटे के प्रकाश / अंधेरे चक्र के तहत एक वातानुकूलित कमरे में रखा गया था। चूहों को पानी के विज्ञापन के साथ मानक प्रयोगशाला भोजन (ओरिएंटल यीस्ट कं, लिमिटेड, टोक्यो, जापान) खिलाया गया और परीक्षण से पहले रात भर उपवास किया गया। मिहारा एट अल द्वारा वर्णित संशोधित प्रक्रिया के अनुसार इन-सीचर सर्कुलेटिंग परफ्यूजन अध्ययन किया गया था। [20] संक्षेप में, रक्तचाप में कमी से बचने के लिए चूहों को 25 प्रतिशत urethane समाधान (1 मिलीग्राम/किग्रा) के साथ संवेदनाहारी किया गया था। एक मिडलाइन पेट चीरा बनाया गया था और छोटी आंत को उजागर किया गया था। परफ्यूसेट में पित्त के स्राव से बचने के लिए पित्त नली को लिगेट किया गया था। एक खंड के रूप में पूरी छोटी आंत (ग्रहणी से इलियम तक) को सामान्य खारा से 37 डिग्री पर 10 मिनट के लिए तब तक धोया जाता था जब तक कि धुलाई स्पष्ट दिखाई न दे। सिलिकॉन टयूबिंग से जुड़े ग्लास टयूबिंग को फिर छोटी आंत के दोनों सिरों में कैन्युलेट किया गया और सीवन के धागे से सुरक्षित किया गया। फिर, छोटी आंत को पेट में बदल दिया गया, और नलिकाओं को एक क्रमिक वृत्तों में सिकुड़नेवाला पंप से जोड़ा गया। पॉलीथीन टयूबिंग (PE10) के साथ पोर्टल शिरा को रद्द कर दिया गया था।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कक्रेब्स-हेन्सेलिट बाइकार्बोनेट बफर (पीएच 7.4) में 4.5 मिलीग्राम/एमएल की अंतिम सांद्रता प्राप्त करने के लिए व्यावसायिक रूप से उपलब्ध को निलंबित कर दिया गया था और अघुलनशील घटकों को हटाने के लिए 1 0 मिनट at8 0 00 आरपीएम के लिए सेंट्रीफ्यूज किया गया था। फ्लोरिडज़िन (1 मिमी) की अनुपस्थिति या उपस्थिति में सतह पर तैरनेवाला एक जलाशय में याद किया गया था, जिसे प्रयोग के दौरान 37 ± 0.5 डिग्री के तापमान पर बनाए रखा गया था। संकेतित समय पर, पोर्टल शिरा प्रवेशनी के माध्यम से रक्त लिया गया। रक्त के नमूनों को सेंट्रीफ्यूज करने के बाद, परिणामी प्लाज्मा को आंतरिक मानक वाले एसीटोनिट्राइल से हटा दिया गया और 3000 आरपीएम पर सेंट्रीफ्यूज किया गया। सतह पर तैरनेवाला वाष्पित हो गया था, और अवशेषों को एक मोबाइल चरण के साथ हल किया गया था जिसमें एसीटोनिट्राइल और 0.5 प्रतिशत एसिटिक एसिड शामिल थे। मिश्रित घोल को एचपीएलसी कॉलम पर लोड किया गया था। जापानी सरकार और किंकी विश्वविद्यालय द्वारा जारी प्रयोगशाला जानवरों की देखभाल और उपयोग के लिए दिशानिर्देशों का पालन करते हुए चूहों का उपयोग नैतिक प्रक्रियाओं के अनुसार किया गया था।

एचपीएलसी विश्लेषण

HPLC विश्लेषण aShimadzu SPD{{0}}A, UV डिटेक्टर, Shimadzu LC-10एक पंप, और शिमदज़ु C-R4A क्रोमैटोपैक इंटीग्रेटर (क्योटो, जापान) से लैस सिस्टम पर किया गया था। ECH और ACT को एक Inertsil ODScolumn (5 माइक्रोन, 4.6 × 15 0 मिमी, जीएल साइंसेज इंक, ओसाका, जापान) का उपयोग करके अलग किया गया था। 15:85 (v/v) के अनुपात में एसीटोनिट्राइल और 0.5 प्रतिशत एसिटिक एसिड का एक मोबाइल चरण 1.0 मिली/मिनट की प्रवाह दर पर उपयोग किया गया था। 334 एनएम . पर जांच की गई

काइनेटिक विश्लेषण

स्पष्ट पारगम्यता गुणांक (पप्प) का अनुमान कैको -2 सेल मोनोलेयर्स में यौगिक परिवहन के समय पाठ्यक्रम के रैखिक भाग के ढलान से लगाया गया था, इस प्रकार है: पी डीक्यू डीटी एसी ऐप=( ) ( )

जहां dQ/dt पारगम्यता दर है, C0 दाता कक्ष में विलेय की प्रारंभिक सांद्रता है, और A झिल्ली का सतही क्षेत्र है (4.7 cm2)।

चूहे के इन-सीटू आंतों के छिड़काव अध्ययन में, प्लाज्मा एकाग्रता-समय वक्र (एयूसी 0 -90) के तहत समय से अंतिम माप तक पोर्टल शिरा में क्षेत्र की गणना रैखिक ट्रेपोजॉइडल नियम के अनुसार की गई थी।

एक्टियोसाइड इनसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क

भौतिक - रासायनिक गुण

यौगिकों के ध्रुवीय सतह क्षेत्र और गैर-ध्रुवीय सतह क्षेत्र की गणना कार्यक्रम एसएएस (संस्करण 0.8, ओल्सन, टी।, शेरबुखिन, वी।, संश्लेषण और संरचना प्रशासन, 1997-2001, एस्ट्राजेनेका, कैरी का उपयोग करके की गई थी। , एनसी, यूएसए)। प्रयोगात्मक रूप से निर्धारित लॉग पी और पीकेए मान साहित्य से प्राप्त किए गए थे।

सांख्यिकीय विश्लेषण

डेटा का विश्लेषण विचरण के एक-तरफ़ा विश्लेषण द्वारा किया गया, जिसके बाद तुकी के पोस्ट-हॉक परीक्षण किया गया। 5 प्रतिशत से कम के प्रायिकता मूल्यों को महत्वपूर्ण माना गया।

परिणाम

Caco-2 सेल मोनोलेयर्स के माध्यम से इचिनाकोसाइड और एक्टोसाइड का अवशोषण परिवहन

चूहों और चूहों में, बरकरार ईसीएच [10,14] और एसीटी [12,21] को 100-1000 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कप्रयोग में लगभग 30 प्रतिशत ECH और 15 प्रतिशत ACT प्रति खुराक होता है। चूंकि अर्क ने ऊष्मायन माध्यम में आसमाटिक दबाव और पीएच को बदल दिया, 4.5 और 13.5 मिलीग्राम / एमएल की सांद्रता मौखिक खुराक (बरकरार यौगिकों: 2–2 0 मिलीग्राम / 2 {{2 {{31}) के आधार पर निर्धारित की गई थी। }}} जी शरीर का वजन) चूहों में। कम (4.5 मिलीग्राम / एमएल) और उच्च खुराक (13.5 मिलीग्राम / एमएल) पर निकालने में 2. 0 और ईसीएच के लिए 6.1 मिलीग्राम और 1. 0 और 3.0 क्रमशः एसीटी के लिए मिलीग्राम। हमने सी। ट्यूबुलोसा निकालने की मात्रा लागू की जो मनुष्यों में ईसीएच और एसीटी की मौखिक खुराक से बहुत कम थी (अनुशंसित आहार भत्ता: 15 0 मिलीग्राम जिसमें ईसीएच के लिए लगभग 45 मिलीग्राम और एसीटी के लिए 22.5 मिलीग्राम होता है)। अक्षुण्ण यौगिकों की कम और उच्च खुराक पर, अवशोषण प्रोफाइल (चित्र 2) और पैप ईसीएच और एसीटी के बीच एक ईसीएच समकक्ष (तालिका 2) के रूप में काफी भिन्न नहीं थे। जब सी. ट्यूबुलोसा का अर्क 13.5 मिलीग्राम/एमएल की उच्च खुराक पर मध्यम में लोड किया गया था, Pappvalues ​​​​(1.27 ± 0.13 और 0 .34 ± 0.03 × 10−6 सेमी/सेकेंड, क्रमशः) ईसीएच और एसीटी के सहवर्ती ईसीएच और एसीटी (तालिका 2) की तुलना में तीन गुना अधिक थे (क्रमशः 0.38 ± 0.09 और 0.10 ± 0.03 × 10−6 सेमी/सेकंड)। अर्क, अक्षुण्ण यौगिकों के विपरीत, ECH और ACT के अवशोषण परिवहन में काफी वृद्धि करता है।

फ़्लोरिडज़िन, फ़्लोरेटिन और वेरापामिल का निरोधात्मक प्रभाव

To characterize the intestinal absorption of ECH and ACT, Caco-2 cell monolayers were incubated with representative inhibitors. Apical glucose transporter 1-sensitive phloridzin dramatically reduced the Papp of intact ECH and ACT to 20% of non-treatment at the high dose (Table 2). Basolateral glucose transporter (GLUT) 2-sensitive phloretin did not decrease the transport of intact ECH and ACT (Figure 3). In this study, higher concentrations (>ध्यान देने योग्य कोशिका विषाक्तता के कारण 0.3 मिमी) फ़्लोरेटिन का उपयोग नहीं किया जा सका। इसके अतिरिक्त, पी-जीपी को एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी के रूप में पहचाना गया है जो हर्बल दवाओं और चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण पी-जीपीएस सबस्ट्रेट्स के बीच बातचीत के लिए जिम्मेदार है। वेरापामिल ने अक्षुण्ण यौगिकों (चित्र 3) के अवशोषण परिवहन को नहीं बढ़ाया।

निकालने (कम खुराक) में ईसीएच और एसीटी का अवशोषण परिवहन फ़्लोरिडज़िन (तालिका 2 और चित्रा 4) द्वारा महत्वपूर्ण रूप से बाधित था। उच्च खुराक पर अर्क ने फ्लोरिडज़िन-संवेदनशील निषेध को दबा दिया, हालांकि बरकरार ईसीएच और एसीटी का परिवहन फ्लोरिडज़िन (तालिका 2) के प्रति अधिक संवेदनशील था।

इन-सीटू आंतों का छिड़काव अध्ययन

एक स्वस्थानी अध्ययन में, हमने परीक्षण किया कि क्या ECH और ACT inसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कछोटी आंत के शीर्ष पर स्थित SGLT1 द्वारा ले जाया गया। जब कम खुराक (4.5 मिलीग्राम/एमएल) पर डायट्रीएक्सट्रेक्ट को सुगंधित किया गया, तो ईसीएच और एसीटी जल्दी से पोर्टल रक्त (चित्रा 5) में दिखाई दिया। एयूसी को ईसीएच के लिए 2702.8 ± 384.1 माइक्रोन · मिनट और एसीटी के लिए 698.3 ± 197.2 माइक्रोन · मिनट के रूप में निर्धारित किया गया था। से सामग्री के साथ एयूसी सामान्य होने के बादसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क, अवशोषित राशि ECH और ACT के बीच काफी भिन्न नहीं थी। SGLT1-संवेदनशील फ़्लोरिडज़िन, फ़्लोरेटिन के विपरीत, सहवर्तीECH (AUC, 649.4 ± 248.2 μm·min) और ACT (नहीं पाया गया) के अवशोषण परिवहन को महत्वपूर्ण रूप से दबा देता है।

बहस

कुछ हर्बल अवयव पी-जीपी के सब्सट्रेट हैं जो यकृत, आंत, मस्तिष्क और गुर्दे में अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं। पी-जीपी इन-विवो जैवउपलब्धता, स्वभाव और हर्बल उपचार के वितरण के लिए निर्धारण कारक है, जिसमें सेंट जॉन्सवॉर्ट, करक्यूमिन, इचिनेशिया, जिनसेंग, जिन्कगो और अदरक शामिल हैं। [22,23] जेनिस्टीन की जैव उपलब्धता {{5} }ग्लूकोसाइड, एक फ्लेवोनोइड व्युत्पन्न, आंतों के MRP2 ट्रांसपोर्टर द्वारा भी सीमित था। [24] इसलिए, इस अध्ययन को ईसीएच और एसीटी सहवर्ती आहार और औषधीय के अवशोषण गुणों की जांच के लिए डिज़ाइन किया गया थासिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क.

ध्रुवीकृत Caco{{0}} कोशिका मोनोलयर्स, साथ ही आंत,[25], पी-जीपी, एमआरपी, और स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन जैसे प्रमुख आंतों के ड्रग इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर्स को व्यक्त करते हैं।[26]आहार फ्लेवोनोइड्स क्वेरसेटिन [27] और मायरिकेटिन [28] को सेललाइन और पशु मॉडल दोनों में पी-जीपी-मध्यस्थता वाले प्रवाह को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। वेरापामिल, एक पी-जीपी अवरोधक, ने सीएको -2 सेल मोनोलयर्स (चित्रा 3) में एसीटी और ईसीएच की पारगम्यता को नहीं बदला, यह दर्शाता है कि बरकरार ईसीएच और एसीटी पी-जीपी एफ्लक्स पंप द्वारा सीमित नहीं थे। हमारे पिछले अध्ययनों से पता चला है कि MRP2 प्रोटीन Caco-2 सेल मोनोलेयर्स में व्यक्त नहीं किए गए थे। [29] P-gp और MRP2-मध्यस्थ प्रवाह को ECH और ACT परिवहन से बाहर रखा जा सकता है। कम लिपोफिलिसिटी वाले क्वेरसेटिन के कुछ ग्लाइकोसाइड्स को क्वेरसेटिन की तुलना में अधिक कुशलता से अवशोषित किया गया था। [3 0] यह भी ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि एसीटी चीनी की मात्रा के साथ मस्तिष्क के ऊतकों में तेजी से वितरित होता है। हमारा ध्यान एंटरोसाइट्स में दो ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों की संयुक्त कार्रवाई पर केंद्रित है: ब्रश-बॉर्डर झिल्ली में एसजीएलटी और बेसोलेटरल झिल्ली में सुगम प्रसार ग्लूकोज परिवहन (जीएलयूटी)। Caco-2 सेल कल्चर को फ़्लोरेटिन-सेंसिटिव GLUT2, और फ़्लोरिडज़िन-सेंसिटिव SGLT1 और 2 ट्रांसपोर्टर्स के अध्ययन के लिए एक मॉडल के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। पप्पोफ़ 36.8 ± 1.1×10−6 सेमी/सेकेंड के साथ उच्च दर पर। [35] इसमें ट्रांससेलुलर ट्रांसपोर्ट मार्कर प्रोप्रानोलोल(23.4 ± 2.8 × 10−6 सेमी/सेकेंड) की तुलना में उच्च पैप्थान होता है। जैसा कि तालिका 2 में दिखाया गया है, बरकरार ईसीएच और एसीटी में ग्लूकोज और पैसिव प्रोप्रानोलोल की तुलना में बहुत कम पैप था। हमने विभाजन गुणांक (ऑक्टेनॉल-वाटर) के लघुगणक की गणना की, लॉग पी, की गणना क्रमशः −2.32 और 0 .077 ईसीएच और एसीटी के लिए की गई। माना जाता है कि ध्रुवीय हाइड्रोफिलिक यौगिकों को एक पैरासेलुलर मार्ग (तंग जंक्शनों के पार) के माध्यम से ले जाया जाता है। मैनिटोल की तरह दो फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड, एक पैरासेलुलर मार्ग के माध्यम से ले जाया गया प्रतीत होता है। हालांकि, फ़्लोरिडज़िन ने बरकरार ईसीएच और एसीटी (तालिका 2) की अवशोषण पारगम्यता को नाटकीय रूप से कम कर दिया, यह सुझाव देते हुए कि एपिकल एसजीएलटी 1 बरकरार ईसीएच और एसीटी के आंतों के अवशोषण में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। एक समान खुराक पर, उच्च हाइड्रोफोबिक एसीटी पारगम्यता ईसीएच पारगम्यता (चित्रा 2 और तालिका 2) के करीब थी। योशिकावा एट अल. [36] ने प्रदर्शित किया है कि सुविधाजनक ट्रांसपोर्टर (GLUT 1 और 2), साथ ही फ़्लोरिडज़िन-संवेदनशील SGLT1, छोटी आंत में तीव्रता से व्यक्त किए जाते हैं। चूंकि यौगिकों की अवशोषित मात्रा तेज और उन्मूलन के बीच बड़े पैमाने पर संतुलन पर आधारित होती है, इसलिए हमने GLUT2 की भागीदारी का मूल्यांकन किया। ग्लूकोज उच्च आत्मीयता और कम क्षमता के साथ SGLT1 द्वारा एंटरोसाइट्स के शीर्ष झिल्ली को पार करता है और कम आत्मीयता और उच्च क्षमता के साथ GLUT2 के माध्यम से बेसोलेटरल झिल्ली से बाहर निकलता है। Phloretin (GLUT2 का एक विशिष्ट अवरोधक) ने बरकरार ECH और ACT (चित्र 3) के परिवहन को समाप्त नहीं किया। फ़्यून्स एट अल। [37] ने प्रदर्शित किया कि ACT ने फॉस्फोलिपिड झिल्ली के फॉस्फेट समूहों के साथ दृढ़ता से बातचीत की। चूंकि हाइड्रॉक्सिल समूह ACT संरचना में प्रचुर मात्रा में होते हैं, इन समूहों और ग्लिसरॉल ध्रुवीय शीर्षों या फॉस्फोलिपिड्स के फॉस्फेट समूहों के बीच हाइड्रोजन बांड होने की सबसे अधिक संभावना है। जब इंटैक्ट ईसीएच और इसके समकक्ष एसीटी को 11 घंटे के लिए काको -2 मोनोलयर्स के साथ जोड़ा गया, तो एसीटी का सेलुलर संचय (0.24 ± 0.04 एनएमओएल/सेमी2), ईसीएच (0.07 ± 0.01 एनएमओएल/सेमी2) की तुलना में तीन गुना अधिक था। हमने सोचा था कि एसजीएलटी1-संवेदनशील ईसीएच और एसीटी को धीरे-धीरे एंटरोसाइट्स से रक्तप्रवाह में ले जाया गया था, संभवतः कम पैप मनाया गया। अत्यधिक हाइड्रोफिलिक ईसीएच की तुलना में, एसीटी की कम पारगम्यता अंतर्संबंध इंटोसेल झिल्ली के कारण हो सकती है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क

पॉलीफेनोलिक यौगिकों का उपयोग हर्बल मिश्रणों में उनके नैदानिक ​​अनुप्रयोग के दौरान किया जाता है और व्यावसायिक रूप से आहार पूरक के रूप में उपलब्ध हैं। इन-विट्रो अध्ययन में, यह दिखाया गया था कि फेनोलिक एपिकेटचिन का अवशोषण पेय खाद्य पदार्थों की संघटक संरचना से प्रभावित नहीं था। [38] इसके विपरीत, हाइपरिकम पेरफोराटम एल। मैट्रिक्सफाइटोकेमिकल संरचना और परिवहन विशेषताओं, यानी पैरासेलुलर ट्रांसफर और कैरियर-मध्यस्थता या सक्रिय परिवहन में अंतर के कारण उत्पाद मैट्रिसेस क्वेरसेटिंगग्लुकोसाइड्स (रुटिन और आइसोक्वेर्सिट्रिन) और हाइपरोसाइडाक्रॉस काको-2 कोशिकाओं के परिवहन को प्रभावित करते हैं। इस अध्ययन में, सी। ट्यूबुलोसा ने बरकरार ईसीएच और एसीटी (चित्रा 2 और तालिका 2) की तुलना में तीन गुना अधिक ट्रान्सपीथेलियल परिवहन प्रदान किया। हम अनुमान लगाते हैं कि घटक intheसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कफ़्लोरिडज़िन-संवेदनशील ट्रांसपोर्टर को सक्रिय करें और/या इंट्रासेल्युलर ईसीएच और एसीटी के उन्मूलन में तेजी लाएं।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कउच्च खुराक पर फ़्लोरिडज़िन-संवेदनशील परिवहन (तालिका 2) की शक्ति को बहुत अधिक मुखौटा लगता है। आहार कार्बोहाइड्रेट [40] और प्रोटीन [41] जठरांत्र संबंधी मार्ग में कुछ पॉलीफेनोल्स के साथ बातचीत करते हैं। मोरिकावा एट अल। [10] ने प्रदर्शित किया कि पांच इरिडोइड्स, कांकानोसाइड्स एडी, और कंकनोल, एक मोनोटेरपीन ग्लाइकोसाइड, कांकानोसाइड ई, दो फेनिलएथेनॉइड ओलिगोग्लाइकोसाइड्स, कांकानोसाइड्स एफ और जी, और एक एसाइलेटेड ओलिगो शुगर, कांकानोज, को अलग किया जा सकता है।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क

वर्तमान में उपयोग किया जाता है। प्रोटीन सहित अन्य सामग्रीसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क, अस्पष्ट रहें। उपरोक्त अटकलों के साथ, हमें यह जांचने के लिए डिज़ाइन किया गया है कि क्या अन्य घटक SGLT1 के साथ परस्पर क्रिया करते हैं और ECH और ACT के अवशोषण को रोकते हैं।

इन-विवो प्रयोग लीवर के माध्यम से पहले-पास स्वभाव के अवशोषण और परिहार की सीमा के बीच आसानी से अंतर नहीं कर सकते हैं। इन-सीटू इंटेस्टाइनल परफ्यूज़न मॉडल का प्रयोग के मापदंडों के आसान नियंत्रण और अन्य अंगों के प्रभाव को बाहर करने और अखंड आंतों की रक्त आपूर्ति के रखरखाव के कारण इन-विवो और इन-विट्रो मॉडल पर एक फायदा है। एनिन-सीटू आंतों के छिड़काव प्रणाली में थेफ्लोरिडज़िन-संवेदनशील ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर की भागीदारी का मूल्यांकन किया गया था। जैसा कि चित्र 5 में दिखाया गया है, ईसीएच और एसीटी सहवर्ती की अवशोषित मात्रासिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क (low dose) were greatly abolished by phloridzin, which agrees with our in-vitro data (Figure 4). Using peptides and 20 drugs passively absorbed, a good correlation is obtained between in-vivo drug absorption and the drug permeability of Caco-2 monolayers.[42] Drugs with a Papp of >1 × 10−6 सेमी/सेकंड पूरी तरह से मनुष्यों में अवशोषित होते हैं, जबकि खराब अवशोषित दवाएं और पेप्टाइड्स (<1% of="" dose)="" have="" papp="" values="" of=""><1 ×="" 10−7="" cm/s.="" surprisingly,="" the="" papp="" of="" the="" ech="" concomitant="" (high="" dose)="" was="">1 × 10−6 सेमी/सेकंड (तालिका 2), जानवरों और मनुष्यों में उच्च मौखिक जैवउपलब्धता का सुझाव देता है। क्रिस्पी एट अल। [43] ने प्रदर्शित किया कि इन-सीटू आंतों के छिड़काव अध्ययन में प्रवाह फ्लोरिडज़िन और फ़्लोरेटिन के बीच काफी भिन्न नहीं था। उन्होंने [44] यह भी दिखाया कि एसजीएलटी1 के प्रति उच्च संवेदनशीलता के साथ फ़्लोरिडज़िन की मौखिक जैव उपलब्धता चूहों में केवल 10 प्रतिशत थी। भविष्य के अध्ययनों को उच्च खुराक पर आहार निकालने के मौखिक प्रशासन के बाद ईसीएच सहवर्ती की जैव उपलब्धता और यकृत प्रथम-पास प्रभाव का मूल्यांकन करने की आवश्यकता है। इन-सीटू परिणामों का अर्थ है कि का सेवनसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कबरकरार ईसीएच और एसीटी के कम मौखिक अवशोषण में सुधार कर सकता है।

निष्कर्ष

आहार और औषधीयसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कईसीएच और एसीटी के आंतों के अवशोषण को बढ़ाने से मानव स्वास्थ्य का बेहतर प्रबंधन हो सकता है, हालांकि फ़्लोरिडज़िन-संवेदनशील परिवहन की भागीदारी को कम किया जाना चाहिए।

घोषणाओं

रुचियों का भेद

लेखक (ओं) घोषणा करते हैं कि उनके पास खुलासा करने के लिए हितों का कोई टकराव नहीं है

अनुदान

यह काम आंशिक रूप से किंकी विश्वविद्यालय के हाई-टेक रिसर्च सेंटर द्वारा समर्थित था।

स्वीकृतियाँ

लेखक आपूर्ति के लिए ओसामु मुराओका (किंकी विश्वविद्यालय, ओसाका, जापान) और तोशियो मोरिकावा (किंकी विश्वविद्यालय, ओसाका, जापान) को धन्यवाद देना चाहते हैं।सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कऔर शुद्ध घटक। हम अध्ययन समर्थन के लिए मासाहिरो इवाकी (किंकी विश्वविद्यालय) के बहुत आभारी हैं।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्कउत्पादों

से: ' इचिनाकोसाइड और एक्टोसाइड के Phloridzin-संवेदनशील परिवहन और आवेदन के बाद आंतों के अवशोषण मार्ग में बदलावसिस्टैंच ट्यूबुलोसा अर्क' द्वारातदातोशी तानिनो एट अल

---© 2015 रॉयल फार्मास्युटिकल सोसाइटी, जर्नल ऑफ फार्मेसी एंड फार्माकोलॉजी, 67, पीपी. 1457-1465,एसजीएलटी1 द्वारा ले जाया गया फेनिलेथेनॉयड ग्लूकोसाइड्स

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