गुर्दे की बीमारी में पायरोप्टोसिस

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युजिया वांग, यिनशुआंग ली और यानफैंग जू1

सार

पिछले कई दशकों में, गुर्दे की चोट के संदर्भ में एपोप्टोसिस हस्तक्षेप को चिकित्सकीय रूप से अप्रासंगिक माना गया है। नेक्रोप्टोसिस, फेरोटेपोसिस और पायरोप्टोसिस सहित क्रमादेशित परिगलित कोशिका मृत्यु की हाल की खोज ने कोशिका मृत्यु की भूमिका के बारे में हमारी समझ को ताज़ा किया।गुर्दाबीमारी. पाइरोप्टोसिस की विशेषता एक लिटिक प्रो-इन्फ्लैमेटरी प्रकार की कोशिका मृत्यु है जो गैसडर्मिन-प्रेरित झिल्ली पारगम्यीकरण के परिणामस्वरूप इन्फ्लैमेटरी कैसपेस और इन्फ्लैमासोम्स के सक्रियण के माध्यम से होती है। खतरे से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी), अलार्मिन, और प्रो-इन्फ्लैमेटरी साइटोकिन्स पायरोपोटिक कोशिकाओं से अनियंत्रित तरीके से जारी किए जाते हैं, जो सूजन को उत्तेजित करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप माध्यमिक अंग या ऊतक की चोटें होती हैं। जीएसडीएमडी और जीएसडीएमई के रूप में जाने जाने वाले कैसपेस और इन्फ्लामेसोम सक्रियण-संबंधित प्रोटीन और पोर-फॉर्मिंग प्रभावकारी प्रोटीन को विभिन्न प्रकार के तीव्र और जीर्ण माइक्रोबियल और गैर-माइक्रोबियल में फंसाया गया है।गुर्दाबीमारी. यहां, हम पायरोप्टोसिस के रोग तंत्र में हाल के अग्रिमों की समीक्षा करते हैंगुर्दाबीमारीऔर भविष्य में संभावित चिकित्सीय रणनीतियों पर प्रकाश डालिए।

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परिचय

क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (PCD) बहुकोशिकीय जीवों के विकास और वयस्क ऊतकों के रखरखाव दोनों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। आकस्मिक कोशिका मृत्यु (जैसे, परिगलन) के विपरीत, जो तात्कालिक, विनाशकारी और अनियंत्रित है, PCD को कसकर नियंत्रित किया जाता है, जो औषधीय और आनुवंशिक संशोधनों की अनुमति देता है। पिछले कुछ दशकों में, गैर-भड़काऊ सहित पीसीडी के विभिन्न रूपों की पहचान की गई है। प्रक्रियाओं (जैसे, एपोप्टोसिस) और अत्यधिक भड़काऊ प्रक्रियाएं (जैसे, पायरोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस)। सूजन की उपस्थिति या अनुपस्थिति के अलावा, एपोप्टोसिस और पायरोप्टोसिस को आकृति विज्ञान द्वारा प्रतिष्ठित किया जा सकता है। एपोप्टोसिस के विशिष्ट रूपात्मक परिवर्तनों में कोशिका संकोचन, झिल्ली का फड़कना, एपोप्टोटिक शरीर निर्माण और डीएनए विखंडन शामिल हैं, लेकिन नहींज्वलनशीलसामग्री रिलीज। 2 इसके विपरीत, पायरोप्टोसिस में कोशिका सूजन, झिल्ली टूटना, और सूजन सामग्री की अनियंत्रित रिहाई होती है। नेक्रोप्टोसिस पायरोप्टोसिस के साथ सामान्य विशेषताओं को साझा करता है, जिसमें स्पष्ट सूजन और झिल्ली अखंडता का नुकसान शामिल है।3

हालाँकि पायरोप्टोसिस और एपोप्टोसिस दोनों कस्पासे-आश्रित हैं, इसमें शामिल विशिष्ट कस्पासे परिवार के सदस्य पूरी तरह से अलग हैं। एपोप्टोटिक कैसपेज़ में कैसपेज़ -8/9/10 सर्जक और कैसपेज़ -3 / 6/7 निष्पादक के रूप में शामिल हैं, 4 जबकि पायरोप्टोसिस कैसपेज़ पर निर्भर करता है -1 / 4/5/11 गैसडर्मिन डी में ( GSDMD) गैसडर्मिन E (GSDME) में मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस और कैसपेज़ -3 -मध्यस्थता पायरोप्टोसिस। 5,3 नेक्रोप्टोसिस रिसेप्टर-इंटरेक्टिंग प्रोटीन किनसे -3 (RIPK3) और मिश्रित वंश के चरण-वार सक्रियण के माध्यम से आगे बढ़ता है। किनेसे डोमेन जैसा स्यूडोकाइनेज (एमएलकेएल), जिसे कस्पासे द्वारा बाधित किया जा सकता है -8। यह पायरोप्टोसिस में जीएसडीएम से अलग है, जिसकी सक्रियता कस्पासे-आश्रित है। शारीरिक स्थितियों के तहत लिंग मिनट और एमएलकेएल के बीच संबंध अनुसंधान के लिए रुचि का विषय बन गया है। 3 फेरोप्टोसिस एक पेरोक्सीडेशन-नियंत्रित प्रणाली है जिसमें कैसपेज़ शामिल नहीं होते हैं, आमतौर पर बड़ी मात्रा में लोहे के संचय और लिपिड पेरोक्सीडेशन के साथ। 6 काफी कम है फेरोप्टोसिस और पायरोप्टोसिस के बीच बातचीत के बारे में जाना जाता है।

बढ़ते हुए प्रायोगिक साक्ष्य इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि पायरोप्टोसिस एक महत्वपूर्ण कारक हैगुर्दाबीमारी. इस समीक्षा में, हम पायरोप्टोसिस के आणविक तंत्र पर चर्चा करते हैं, पायरोप्टोसिस पर मौजूदा डेटागुर्दाबीमारी, और संभावित उपचार।

पायरोप्टोसिस का अवलोकन

निष्पादकों

पाइरोप्टोसिस को गैसडर्मिन-आश्रित के रूप में परिभाषित किया गया है, जो प्लाज्मा झिल्ली में छिद्र निर्माण के अपने प्रमुख चरण के लिए मास्टरमाइंड द्वारा निष्पादित किया जाता है, जो इसे अन्य प्रकार के पीसीडी से काफी अलग बनाता है। GSDMD गैसडर्मिन परिवार का पहला सदस्य है जिसे पायरोप्टोसिस में शामिल पाया गया था। 7–9 पूर्ण लंबाई वाला GSDMD सी-टर्मिनल डोमेन को एन-टर्मिनल डोमेन के बंधन के माध्यम से एक स्वप्रतिबंधित अवस्था में रहता है। दरार होने पर, जीएसडीएमडी (जीएसडीएमडी एन) का एन-टर्मिनल टुकड़ा प्लाज्मा झिल्ली पर छिद्र (12-14 एनएम के आंतरिक व्यास के साथ) बनाने के लिए ओलिगोमेराइज कर सकता है, जो पारगम्यता अवरोध को कम करता है और सेल लसीका का कारण बनता है। GSDMD दरार को कैनोनिकल या गैर-कैनोनिकल रास्तों के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है जिसमें कैस्पेज़ -1 या कैस्पेज़ -4/5/11 शामिल होते हैं। 5,11 GSDMD की मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस को कैस्पेज़ -1 / 4 को देखते हुए सूजन पर निर्भर के रूप में परिभाषित किया गया है। /5/11 विभिन्न इन्फ्लामेसोम्स द्वारा सक्रिय होते हैं। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि जीएसडीएमडी दरार उम्र बढ़ने वाले न्यूट्रोफिल में न्युट्रोफिल इलास्टेज द्वारा और यर्सिनिया संक्रमण के दौरान मैक्रोफेज में कास्पेज़ -8 द्वारा भी प्रेरित किया जा सकता है। 13,14

गैसडर्मिन परिवार के एक अन्य सदस्य, जीएसडीएमई के आनुवंशिक उत्परिवर्तन को सबसे पहले मनुष्यों में ऑटोसोमल प्रमुख गैर-सिंड्रोमिक श्रवण हानि के कारण के रूप में पहचाना गया था। हाल के अध्ययनों ने पायरोप्टोसिस में जीएसडीएमई की भूमिका का खुलासा किया है। 16,17 जीएसडीएमई विभिन्न प्रकार के सामान्य ऊतक; हालाँकि, यह प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन के कारण अधिकांश ट्यूमर कोशिकाओं में खामोश हो जाता है, और डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ इनहिबिटर द्वारा इसकी अभिव्यक्ति के मॉड्यूलेशन से कीमोथेरेपी संवेदनशीलता में सुधार होगा। 17 GSDMD से अलग, GSDME को सक्रिय कस्पासे द्वारा GSDME-C और GSDME-N में विभाजित किया गया है।{{6 }} और यह ज्वलनशील गठन से स्वतंत्र है। GSDME की मध्यस्थता वाला पायरोप्टोसिस माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोटिक मार्ग के नीचे की ओर होता है, और GSDME की उच्च अभिव्यक्ति और लगातार माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता एपोप्टोसिस से पायरोप्टोसिस में कोशिका मृत्यु के तरीके को बदल देगी।18

जीएसडीएमए, जीएसडीएमबी, और जीएसडीएमसी सहित गैसडर्मिन परिवार के अन्य सदस्य, जीएसडीएमडी और जीएसडीएमई के साथ अत्यधिक संरक्षित गैसडर्मिन-एन और गैसडर्मिन-सी डोमेन साझा करते हैं। जीएसडीएमबी को साइटोटोक्सिक लिम्फोसाइटों से ग्रैनजाइम ए द्वारा क्लीव और सक्रिय किया जा सकता है। हाल के एक अध्ययन से पता चला है। जिसने डेथ-लिगैंड 1 स्विच्ड ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) -एक-प्रेरित एपोप्टोसिस को कैंसर कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस के लिए प्रोग्राम किया, और यह और GSDMC जीन ट्रांसक्रिप्शन को बढ़ाकर मध्यस्थता की। हाइपोक्सिया की स्थिति के तहत, टीएनएफ-एक उपचार के बाद जीएमसी सक्रियण कस्पासे -8 द्वारा प्रेरित किया गया था। हालांकि, जिस तंत्र द्वारा जीएसडीएमए सक्रिय किया जाएगा वह अस्पष्टीकृत है।

सिग्नलिंग रास्ते

जीएसडीएमडी-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस। GSDMD की मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस की शुरुआत रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (PAMPs) और क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न अणुओं (DAMPs) की पहचान के बाद की जाती है। , जिसे कस्पासे -1 आश्रित मार्ग के रूप में भी जाना जाता है। कैस्पेज़ -1 को लंबे समय से कोशिका मृत्यु में फंसाया गया है, जिसे पहले एपोप्टोसिस 23, 24 और नेक्रोप्टोसिस के लिए गलत समझा गया था। 2001 में, कैसपेज़ -1 को शामिल करने वाले पीसीडी के रूप को इसकी सूजन प्रतिक्रिया द्वारा एपोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस से अलग किया गया था। और प्रारंभिक झिल्ली अखंडता हानि सहित विशेषता आकारिकी। 26,27

रोगजनक आक्रमण या मेजबान प्रतिरक्षात्मक चुनौती के जवाब में, पैटर्न-मान्यता रिसेप्टर्स (पीआरआर) पीएएमपी और/या डीएएमपी दोनों को समझते हैं। विहित पायरोपोटिक मार्ग में, कई पीआरआर जैसे मेलेनोमा 2 (एआईएम 2) जैसे रिसेप्टर्स (एएलआर), न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन (एनओडी)-जैसे रिसेप्टर्स (एनएलआर) या पाइरिन प्रोटीन, और ब्रिज एडेप्टर जैसे एपोप्टोसिस-जुड़े में अनुपस्थित हैं। धब्बेदार प्रोटीन (ASCs), एक बहु-प्रोटीन प्लेटफ़ॉर्म (अर्थात् इनफ़्लैमैसम) को इकट्ठा करेगा जो प्रो-कस्पेज़ को भर्ती करता है-1 और फिर सक्रिय कैस्पेज़ उत्पन्न करता है-1.28 अपवाद के रूप में, NLRC4 सदस्यों से जुड़ सकता है एएससी के बजाय एपोप्टोसिस निरोधात्मक प्रोटीन (एनएआईपी) के एनएलआर परिवार में सूजन पैदा करने के लिए, और बाद में घोषणा को सक्रिय करने के लिए -1। 29 सक्रिय कस्पासे -1 में प्रो-आईएल -1 के प्रसंस्करण की गतिविधि है। और प्रो-आईएल -18 परिपक्व रूपों में, 30 जो पायरोप्टोसिस को प्रिनफ्लेमेटरी कार्यों के साथ संपन्न करता है, इसे एपोप्टोसिस से अलग करता है। भड़काऊ साइटोकिन्स की प्रक्रिया के समानांतर, सक्रिय कस्पासे -1 झिल्ली छिद्रों को बनाने के लिए जीएसडीएमडी को दरार करता है 22,31,32 (चित्र 1)। झिल्ली के छिद्रों के निर्माण से कोशिका झिल्ली की अखंडता का विघटन होता है, सूजन वाली इंट्रासेल्युलर सामग्री की रिहाई होती है, और अंततः कोशिका लसीका होता है। NLRP3 सबसे व्यापक रूप से विशेषता सूजन है। 33 NLRP3 इंट्रासेल्युलर रोगजनकों और अतिरिक्त-साइटोप्लाज्मिक भड़काऊ उत्तेजनाओं सहित विभिन्न प्रकार के तनाव का जवाब देता है। NLRP3 सक्रियण के विषय ने बहुत ध्यान आकर्षित किया है, और शोधकर्ताओं ने ऑक्सीकरण सहित विभिन्न तंत्रों का प्रस्ताव दिया है। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए, माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की पीढ़ी, सेल से पोटेशियम एफ्लफ्लक्स, और लाइसोसोमल अस्थिरता के बाद कैथेप्सिन रिलीज। गहन प्रयासों के वर्षों के बावजूद, एनएलआरपी 3 सक्रियण के सटीक तंत्र अभी भी बहस में हैं। यह दिलचस्प है कि एनएलआरपी 3 को नेक्रोटेपोसिस सिग्नलिंग द्वारा ट्रिगर किया जा सकता है, 36-38 नेक्रोटेपोसिस और पायरोप्टोसिस के बीच संभावित क्रॉसस्टॉक का सुझाव देता है। AIM2 इन्फ्लामेसोम एनएलआर इन्फ्लामैसोम से अलग व्यवहार करता है क्योंकि यह साइटोसोलिक डीएसडीएनए को पहचान सकता है और बांध सकता है, जो रोगज़नक़ संक्रमण के दौरान जारी किया जा सकता है या ट्यूमर कोशिकाओं में उत्पन्न हो सकता है। 41,42

गैर-विहित पायरोपोटिक मार्ग में, कास्पेज़ -11 (चूहों में) और कैसपेज़ -4/5 (मनुष्यों में) जीएसडीएमडी दरार (चित्र 1) के लिए जिम्मेदार हैं। 2011 में, कायागाकी और अन्य ने बताया कि कस्पासे का नुकसान -11 लेकिन कस्पासे नहीं -1 आईएल -1 बी परिपक्वता और ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया से प्रेरित स्राव को अवरुद्ध कर सकता है, जिससे चूहों को एंडोटॉक्सिक से बचाया जा सकता है। झटका। आगे के अध्ययनों से पता चला है कि ग्राम-नकारात्मक जीवाणुओं का प्रमुख विष लिपोपॉलेसेकेराइड (LPS), गैर-विहित सूजन का ट्रिगर है। PRRs से स्वतंत्र, कस्पासे -11 स्वयं LPS को लिपिड से बांधकर सीधे पहचान सकता है। LPS.46 सक्रिय कस्पासे का एक घटक -11 अंततः विहित मार्ग के समान, पायरोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए GSDMD को साफ करता है। हाल ही में, मानव कस्पासे -4/5 को माउस कस्पासे -11 के समान कार्य करने के लिए प्रदर्शित किया गया था। Poelzl et al.47 ने बताया कि tyrosine kinase 2, एक साइटोकाइन रिसेप्टर-जुड़े किनेज, कस्पासे के एक महत्वपूर्ण अपस्ट्रीम रेगुलेटर -11 के रूप में कार्य कर सकता है और एंडोटॉक्सिमिया के दौरान गैर-कैनोनिकल इन्फ्लामेसोम सक्रियण की अनुमति देता है।

इन विहित और गैर-विहित पाइरोप्टोटिक मार्गों के अलावा, हाल के अध्ययनों ने जीएसडीएमडी की मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस पर नई रोशनी डाली है। कंबरा एट अल। पाया गया कि z-YVAD-fmk, एक कस्पासे अवरोधक, न्यूट्रोफिल लाइसेट-एलिसिटेड GSDMD दरार को अवरुद्ध करने में विफल रहा, यह सुझाव देता है कि न्युट्रोफिल lysate द्वारा GSDMD दरार कस्पासे-स्वतंत्र हो सकता है। उन्होंने आगे पहचान की कि न्यूट्रोफिल सेरीन प्रोटीज ELANE GSDMD में था। न्यूट्रोफिल। Orning et al.13 और Sarhan et al.14 ने यर्सिनिया-संक्रमित मैक्रोफेज में कस्पासे -8 से प्रेरित GSDMD दरार के एक नए रूप पर एक प्रमुख खोज की। इन दो समूहों ने प्रदर्शित किया कि येर्सिनिया संक्रमण के दौरान विकास कारक (TGF) b-संबद्ध किनेज (TAK1) को बदलने से RIPK1 और caspase -8 से बना एक कोशिका-मृत्यु परिसर के निर्माण को बढ़ावा मिलेगा, और GSDMD की दरार को चलाएगा। मैक्रोफेज में। इसके अलावा, Demarco et al.48 ने caspase-8 GSDMD दरार में शामिल होने के विवरण का खुलासा किया और सम्मोहक साक्ष्य प्रदान किया कि caspase-8-निर्भर GSDMD सक्रियण TNF-a-प्रेरित घातकता को बढ़ावा देगा जो कि सूजन-संबंधी सक्रियण से स्वतंत्र है।

जीएसडीएमई-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस। अन्य कस्पासे परिवार के सदस्यों के विपरीत, जीएसडीएमई के क्लीवर कैस्पेज़ -3 को लंबे समय से आंतरिक और बाहरी दोनों रास्तों के लिए मुख्य एपोप्टोटिक निष्पादक के रूप में परिभाषित किया गया है। जीएसडीएमई-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस एपोप्टोसिस के साथ समान अपस्ट्रीम प्रभावकों को साझा करता है, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल क्षति एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है (चित्र 1)। ट्यूमर कोशिकाओं में जीएसडीएमई ओवरएक्प्रेशन, कीमोथेरेपी द्वारा प्रेरित एपोप्टोसिस को पायरोप्टोसिस में बदल देता है। इसके विपरीत, जब जीएसडीएमई जीन की अभिव्यक्ति को निरस्त कर दिया जाता है, तो मैक्रोफेज एपोप्टोटिक चरण में रहते हैं, जो झिल्ली के फटने और एपोप्टोटिक शरीर के गठन की विशेषता होती है, इसके बजाय पाइरोप्टोटिक चरण में प्रवेश करने के बजाय। झिल्ली की सूजन और गुब्बारों द्वारा।16 GSDME अभिव्यक्ति के प्रभावों के अलावा, जू एट अल।18 ने पाया कि लगातार माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता संक्रमण एक Apaf -1- कस्पासे -4/11 पाइरोप्टोसोम की असेंबली को चला सकता है जो GSDME को ट्रिगर करता है- आश्रित पायरोप्टोसिस, जबकि माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता एपोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए एपोप्टोसोम के गठन को प्रेरित करती है। विवादास्पद रूप से, अन्य शोधकर्ताओं ने बताया कि BAX/BAK सक्रियण49 या Tom20/BAX असेंबली50 के कारण माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता भी ट्यूमर कोशिकाओं में GSDME- निर्भर पायरोप्टोसिस को प्रेरित करती है। इसके अलावा, जीएसडीएमई-एन माइटोकॉन्ड्रिया को पारगम्य बना सकता है, माइटोकॉन्ड्रिया से साइटोक्रोम सी को मुक्त कर सकता है, और कैस्पेज़ -3 सक्रियण को बढ़ा सकता है, जिससे एक स्व-प्रवर्धक सकारात्मक फ़ीड-फ़ॉरवर्ड लूप बन सकता है।51

गुर्दे की बीमारी में पायरोप्टोसिस

हाल के वर्षों में, पायरोपोटिक सिग्नलिंग मार्ग की खोज ने एपोप्टोसिस से परे गुर्दे की बीमारियों के रोगजनन के बारे में हमारी समझ को व्यापक बनाया है। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में एक प्रभावकारी तंत्र के रूप में उभरते हुए, पायरोप्टोसिस को सबसे पहले मैक्रोफेज और अन्य फागोसाइट्स में देखा गया था। 52 मास्टरमाइंडों, विशेष रूप से जीएसडीएमडी और जीएसडीएमई के वितरण और अभिव्यक्ति को विभिन्न ऊतकों और सेल प्रकारों में निर्धारित करने के लिए बहुत प्रयास किए गए थे, जो कि ने प्रदर्शित किया कि पायरोप्टोसिस फागोसाइट्स तक सीमित नहीं है। 5 की एक किस्मगुर्दाबीमारीमाइक्रोबियल और गैर-माइक्रोबियल उत्तेजनाओं से प्रेरित आमतौर पर गुर्दे की कोशिकाओं की मृत्यु और सक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की विशेषता होती है। कुछ प्रयोगों से पता चला है कि पायरोप्टोसिस निवासी वृक्क कोशिकाओं में होता है और विभिन्न वृक्क रोगों के विकास में एक बड़ा योगदान देता है। आगे के अध्ययनों ने स्पष्ट किया है कि अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस, जो वृक्क कोशिका मृत्यु से शुरू हुआ है, बढ़ सकता है और बनाए रख सकता हैचोटकीगुर्दा. हाल के शोध ने कई प्रकार के पायरोप्टोसिस के साथ-साथ संबंधित इन्फ्लैमेटरी सिग्नलिंग मार्ग की भूमिका को आगे बढ़ाया हैगुर्दाबीमारीतीव्र . सहितगुर्दाचोट, मधुमेह गुर्दे की बीमारी, क्रिस्टल से प्रेरितगुर्दाबीमारी, और किडनी प्रत्यारोपण में एलोग्राफ़्ट चोट। (तालिका 1) (चित्र 2)

तीव्र गुर्दे की चोट (AKI)

कोशिका मृत्यु एकेआई के विकास के दौरान महत्वपूर्ण रोग संबंधी घटना है। एपोप्टोसिस को पहले AKI रोगजनन के लिए जिम्मेदार माना जाता था। 53 हालांकि, एपोप्टोटिक सिग्नलिंग मार्ग का औषधीय निषेध AKI को प्रभावी ढंग से रोकने या कम करने में विफल रहा। हाल के अग्रिमों ने AKI में पायरोप्टोसिस की भूमिका का खुलासा किया है। 2018 में, झांग एट अल.54 ने बताया कि विपरीत-प्रेरित ट्यूबलर उपकला कोशिका मृत्यु के लिए कैसपेज़ -4/5/11 की आवश्यकता थी। उन्होंने आगे प्रदर्शित किया कि ये भड़काऊ कैसपेज़ क्षतिग्रस्त ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में जीएसडीएमडी और आईएल -1 बी दरार के लिए जिम्मेदार थे, जिसने विपरीत-प्रेरित एकेआई में एपिथेलियल पायरोप्टोसिस की एक आवश्यक भूमिका को उजागर किया। Miao et al.55 ने सिस्प्लैटिन-प्रेरित और इस्किमिया-रीपरफ्यूजन-प्रेरित AKI मॉडल दोनों में पूरे किडनी lysates के पश्चिमी धब्बा विश्लेषण द्वारा GSDMD के एक कटे हुए टुकड़े का पता लगाया। और कस्पासे के नॉकआउट -11 या GSDMD ने चूहों को सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI से महत्वपूर्ण रूप से संरक्षित किया लेकिन यह विश्लेषण इस्किमिया-रीपरफ्यूजन (I/R) मॉडल में नहीं किया गया था। लेखकों ने कैसपेज़ -11 द्वारा प्रचारित प्लाज्मा झिल्ली पर जीएसडीएमडी-एन अनुवाद का भी अवलोकन किया। टोनस एट अल द्वारा किए गए इस काम पर एक रचनात्मक टिप्पणी। 56 ने सुझाव दिया कि इंट्रासेल्युलर झिल्ली पर जीएसडीएमडी-एन का संभावित लक्ष्य और जीएसडीएमडी के कटे हुए टुकड़े के उप-कोशिकीय वितरण पर अधिक काम इंट्रासेल्युलर में छिद्रों के संभावित महत्वपूर्ण गठन को समझने के लिए आवश्यक था। अंग। अतिरिक्त अध्ययनों ने सिस्प्लैटिन द्वारा प्रेरित AKI को GSDMD की मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस के योगदान का समर्थन किया। 57 हमारे पिछले अध्ययन से पता चला है कि GSDMD की मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस ने RIPK3 / MLKL की मध्यस्थता वाले नेक्रोप्टोसिस के साथ तालमेल किया और सेप्सिस की प्रक्रिया में ऊतक की चोट को बढ़ाने और ऊतक की चोट को बढ़ाने के लिए तालमेल बिठाया। Gsdmd और Ripk3 (या Mlkl) के संयुक्त विलोपन के बाद चूहों में cecal बंधाव और पंचर द्वारा प्रेरित सेप्सिस के खिलाफ संचयी सुरक्षा मिली। परिगलन के इन दो रूपों ने गुर्दे, फेफड़े, यकृत और आंत सहित तीव्र ऊतक चोट और सेप्सिस पशु मॉडल में प्रणालीगत जमावट में योगदान करने के लिए सहयोग किया। अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण पर हमारे अध्ययन ने सुझाव दिया कि माइलॉयड और गैर-माइलॉयड कोशिकाओं दोनों में नेक्रोटेपोसिस और पायरोप्टोसिस ने सेप्सिस की प्रगति में बहुत योगदान दिया। एकल रोग संबंधी स्थिति में विभिन्न कोशिका मृत्यु पथों के संयुक्त प्रभावों में रुचि बढ़ रही है। 59-61 सेप्सिस में जमावट कैस्केड पर एक अन्य अध्ययन ने भी कैस्पेज़ की केंद्रीय भूमिका पर जोर दिया -11/ दीक्षा के लिए जीएसडीएमडी-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस प्रसार इंट्रावास्कुलर जमावट (डीआईसी), हमारे निष्कर्षों के लिए मजबूत सहायक सबूत प्रदान करता है। 62 टीएनएफ-ए का निषेध, साथ ही उच्च-गतिशीलता समूह बॉक्स प्रोटीन 1 (एचएमजीबी 1), जीएसडीएमडी-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस के नकारात्मक नियंत्रण को बढ़ा सकता है, और सुरक्षात्मक प्रदान कर सकता है। सेप्सिस के कारण एकेआई और तीव्र जिगर की चोट पर प्रभाव, इस पायरोपोटिक मार्ग को एक नियामक दृष्टिकोण से चित्रित करता है। 63

हमारे शोध समूह के एक हालिया अध्ययन ने बताया कि कैसे जीएसडीएमई-मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस ने मूत्रवाहिनी रुकावट-प्रेरित गुर्दे की नलिका की चोट और बाद में गुर्दे की फाइब्रोसिस के विकास को बढ़ावा दिया। हमने सबसे पहले एकतरफा मूत्रवाहिनी के बाधित गुर्दे में कैस्प 3 और जीएसडीएमई की अपग्रेडित अभिव्यक्ति और सक्रियण पाया। बाधा (यूयूओ) मॉडल, इस तरह की गुर्दे की चोट में जीएसडीएमई-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस की भागीदारी का सुझाव देता है। हमने अगली पुष्टि की कि GSDME की मध्यस्थता वाला पायरोप्टोसिस वास्तव में UUO के बाद AKI के लिए जिम्मेदार था और बाद में Gsdme / और Casp 3-/- चूहों के उपयोग के साथ नेफ्रोपैथी। अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के अध्ययन से पता चला है कि अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं में जीएसडीएमई की मध्यस्थता वाली पायरोप्टोसिस प्रतिरोधी नेफ्रोपैथी के रोगजनन के लिए जिम्मेदार नहीं थी। वृक्क ट्यूबलर कोशिकाएं (RTCs)-विशिष्ट और हेमटोपोइएटिक कोशिकाएं-विशिष्ट कस्पासे3-कमी चूहों को आगे सत्यापित करने के लिए उत्पन्न किया गया था कि GSDME-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस RTCs में होता है, लेकिन प्रतिरक्षा कोशिकाओं में घुसपैठ करने में नहीं, मुख्य रूप से गुर्दे की चोट की प्रगति में योगदान देता है। और मूत्रवाहिनी में रुकावट से प्रेरित फाइब्रोसिस। प्रक्रिया में भड़काऊ आणविक तंत्र की जांच करने के लिए, हमने सूजन कोशिकाओं की घुसपैठ और गुर्दे में प्रो-इन्फ्लैमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन की निगरानी की। परिणामों से पता चला कि ट्यूबलर सेल पायरोप्टोसिस HMGB1 स्राव और मैक्रोफेज और न्यूट्रोफिल भर्ती के बाद UUO को बढ़ावा दे सकता है। विशेष रूप से, अन्य अध्ययनों से पता चला है कि जीएसडीएमई-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस कीमोथेरेपी दवा-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी में योगदान कर सकता है। 65-66

यह ध्यान देने योग्य है कि पायरोप्टोसिस के अलावा अन्य लिटिक सेल मौतों को भी AKI योगदान करने की सूचना मिली है। ऊपर उल्लिखित सेप्सिस-प्रेरित एकेआई में पायरोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस के सहयोगी प्रभावों के अलावा, साक्ष्य का एक बढ़ता हुआ शरीर कुछ उत्तेजनाओं से प्रेरित एकेआई में नेक्रोटेपोसिस की महत्वपूर्ण भूमिका का समर्थन करता है। Linkermann et al.67 ने ischemia-reperfusion- प्रेरित और सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI में RIPK के रूप में परिगलन की महत्वपूर्ण भूमिका की पहचान की 3-नॉकआउट चूहों और RIPK1 kinase अवरोध करनेवाला नेक्रोस्टैटिन (Nec) -1 के अनुप्रयोग दोनों क्षीणन कर सकते हैं। गुर्दे की चोट। हमारे शोध समूह ने प्रदर्शित किया है कि नेक्रोप्टोसिस सिस्प्लैटिन-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिक AKI.68 में समीपस्थ ट्यूबलर कोशिका मृत्यु का एक प्रमुख तंत्र है। नॉकआउट या एक रासायनिक अवरोधक, चूहों में सिस्प्लैटिन-प्रेरित समीपस्थ नलिका क्षति को कम कर सकता है। इसके विपरीत, RIPK1 या RIPK3 के ओवरएक्प्रेशन ने इन विट्रो में सिस्प्लैटिन-प्रेरित परिगलन को बढ़ाया। हमने IR चोट के पैथोफिज़ियोलॉजी में नेक्रोटेपोसिस के आवश्यक प्रभावों की भी पहचान की और बाद में क्रोनिक किडनी रोग (CKD) की प्रगति हुई, जिसके दौरान NLRP3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण शुरू हो गया था। 69 क्या नेक्रोटेपोसिस द्वारा NLRP3 की सक्रियता AKI में पायरोपोटिक मार्ग के ऊपर की ओर कार्य कर सकती है। अभी अस्पष्ट है। इसके अलावा, कई अध्ययनों ने RIPK1 को NF-jB सक्रियण के एक महत्वपूर्ण चालक के रूप में प्रदर्शित किया, जो NLRP3 के लिए एक प्रभावी ट्रिगर है। यर्सिनिया-संक्रमित मैक्रोफेज में, RIPK1 ने कस्पासे -8- प्रेरित GSDMD दरार के लिए सकारात्मक नियंत्रण किया, जिसके दौरान RIPK3/MLKL-मध्यस्थता परिगलन को रोक दिया गया।13 हालांकि, RIPK1-caspase-8-GSDMD अक्ष गुर्दे की कोशिकाओं में नहीं खोजा गया है। फेरोटेपोसिस को एकेआई के कुछ रूपों में हावी होने की सूचना मिली है, जिसमें सिस्प्लैटिन-प्रेरित गुर्दे की चोट70 और रबडोमायोलिसिस शामिल हैं। मार्टिन-सांचेज़, डी। एट अल। 74 ने एकेआई विकास के दौरान कोशिका मृत्यु मार्गों के समय का अध्ययन किया और पाया कि फेरोटेपोसिस और नेक्रोप्टोसिस ने फोलिक एसिड (एफए) -प्रेरित एकेआई में कोशिका मृत्यु की क्रमशः पहली और दूसरी तरंगों की मध्यस्थता की। यह दिखाया गया था कि एफए-प्रेरित एकेआई शुरू करने के लिए फेरोटेपोसिस जिम्मेदार था और नेक्रोप्टोसिस ने एकेआई को बने रहने दिया। आरओएस, ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के दौरान या एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव के दौरान माइटोकॉन्ड्रिया में उत्पन्न होता है, लिपिड पेरोक्सीडेशन को चलाता है- फेरोटेपोसिस की मुख्य प्रक्रिया- और ग्लूटाथियोन (जीएसएच) -ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज 4 (जीपीएक्स 4) प्रणाली के साथ बातचीत करता है, जो संभावित रूप से फेरोटेपोसिस को रोकता है। यद्यपि फेरोटेपोसिस और अन्य पीसीडी के बीच विस्तृत संबंध के लिए ठोस सबूत की कमी है, फेरोप्टोसिस में माइटोकॉन्ड्रिया क्षति और आरओएस पीढ़ी नेक्रोप्टोसिस और पायरोप्टोसिस (चित्रा 3) के साथ इसके क्रॉसस्टॉक के लिए संभावित सुराग देती है।

मधुमेह गुर्दा रोग (डीकेडी) डीकेडी एक ग्लूकोज संचालित रोगजनक प्रक्रिया है जो मधुमेह रोगियों के गुर्दे में होती है। डीकेडी को विनियमित करने वाले प्रमुख कारक, जिनमें अत्यधिक ग्लूकोज प्रवाह, उन्नत ग्लाइकोसिलेशन एंड प्रोडक्ट्स (एजीई), और आरओएस शामिल हैं, पायरोप्टोसिस की प्रक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका के रूप में या तो इन्फ्लामेसोम के संकेतक या सिग्नलिंग मार्ग के नियामकों के रूप में कार्य करते हैं। पायरोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है, एनएलआरपी3 डीकेडी में सबसे गहन जांच के अधीन रहा है। टोल-जैसे रिसेप्टर (टीएलआर) 2 और टीएलआर 4, एनएलआरपी 3 सक्रियण के पीआरआर अपस्ट्रीम को उच्च ग्लूकोज द्वारा अपग्रेड किया जा सकता है, और गुर्दे की विफलता वाले मधुमेह के रोगी परिधीय रक्त में टीएलआर 2 और टीएलआर 4 एमआरएनए अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण वृद्धि प्रदर्शित करते हैं। 76 टीएलआर 2 और टीएलआर 4 की उत्तेजना है NLRP3 सक्रियण के लिए आवश्यक है। और पायरोप्टोसिस सहित विविध डीएएमपी के लिए सेल विनाशकारी प्रतिक्रियाएं। 80-82 मधुमेह के गुर्दे TXNIP की उन्नत अभिव्यक्ति दिखाते हैं और TXNIP का निषेध उच्च ग्लूकोज से प्रेरित गुर्दे की चोट को दर्शाता है, TXNIP को DKD उपचार के लिए संभावित लक्ष्य के रूप में स्थान देता है। 83,84 ROS के रूप में प्रस्तावित किया गया है NLRP3 सक्रियण के लिए एक सामान्य संकेत और विभिन्न रास्तों के माध्यम से NLRP3 को सक्रिय कर सकता है, जिनमें से NF-jB मार्ग सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है।85 NLRP3 आरओएस ट्रिगर एनएफ-जेबी सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से इन्फ्लामेसोम को उनके सक्रिय रूप में प्रभावी रूप से ओलिगोमेराइज किया जा सकता है। 86-88 डीकेडी में, आरओएस/एनएफ-जेबी/एनएलआरपी3 मार्ग को दबाने से सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं को कम करने और प्रगतिशील गुर्दे के विकास को नियंत्रित करने के लिए प्रतीत होता है। चोट.89,90 ईआर तनाव को एनएलआरपी3 के एक अन्य ट्रिगर के रूप में पहचाना गया है। 91,92 हाइपरग्लाइसेमिया पॉडोसाइट्स, ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं और मेसेंजियल कोशिकाओं में ईआर तनाव को प्रेरित कर सकता है। 93-95 सक्रियण के बाद, एनएलआरपी 3 के प्रसंस्करण के माध्यम से भड़काऊ प्रतिक्रियाएं चलाता है। कस्पासे-1, IL-1b, और IL-18, जो DKD की प्रगति में योगदान करते हैं। हाल के शोध ने इस बात का प्रमाण दिया है कि NLRP3/caspase-1-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस को रोकना मधुमेह के गुर्दे में रोग संबंधी परिवर्तनों को कम करता है, DKD.96-98 में इसकी चिकित्सीय क्षमता का सुझाव देता है।

विभिन्न वृक्क निवासी कोशिकाओं में पायरोप्टोसिस डीकेडी के विकास में योगदान देता है। ग्लोमेरुलर एंडोथेलियम व्यवधान ग्लोमेरुलर पारगम्यता को बदल देता है और डीकेडी के प्रारंभिक चरण में होता है। मधुमेह मानव या चूहों के गुर्दे के हिस्टोलॉजिकल वर्गों में ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं के साथ एनएलआरपी 3 या क्लीवेड कास्पेज़ -1 का आंशिक कोलोकलाइज़ेशन कन्फोकल माइक्रोस्कोपी द्वारा देखा गया है। आगे के अध्ययन ने जीएसडीएमडी-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस के माध्यम से उच्च ग्लूकोज-प्रेरित ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल सेल की चोट की पुष्टि की। 99 पोडोसाइट्स को डीकेडी विकास में "सबसे कमजोर कड़ी" माना गया है, 100, और उनकी कोशिका संख्या मधुमेह के रोगियों में एल्बुमिनुरिया के साथ अत्यधिक सहसंबद्ध है। 101 पोडोसाइट्स का नुकसान डीकेडी की प्रगति में एक सहवर्ती घटना है, और पायरोप्टोसिस की सूचना दी गई है पॉडोसाइट हानि के सबसे महत्वपूर्ण तंत्रों में से एक हो। TXNIP का आनुवंशिक विलोपन या ROS को कम करने के लिए NADPH ऑक्सीडेज को रोकना, जो दोनों NLRP3 सक्रियण को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करते हैं, महत्वपूर्ण रूप से उच्च-ग्लूकोज-प्रेरित पॉडोसाइट चोट को कम करते हैं, मधुमेह पॉडोसाइट हानि में पायरोप्टोसिस की भूमिका के लिए एक सुराग देते हैं। 102 लियू एट अल। 103 उच्च ग्लूकोज और ली एट अल के संपर्क में आने वाले पॉडोसाइट्स में बढ़े हुए कस्पासे -1 गतिविधि और ऊंचा आईएल -1 बी और आईएल -18 स्तर पाया गया। डायबिटिक पॉडोसाइट में पायरोप्टोसिस के लिए अधिक विश्वसनीय प्रमाण प्रदान करना। यह उल्लेखनीय है कि गैर-विहित पायरोप्टोटिक मार्ग भी डीकेडी में पोडोसाइट चोट में योगदान देता है जिसमें कास्पेज़ -11 / 4 प्रक्रिया में शामिल होता है। 105 हालांकि यह एक बार माना जाता था कि ट्यूबलर डिसफंक्शन डीकेडी के बाद के चरण में हुआ और विकसित हुआ ग्लोमेरुलर चोट के परिणामस्वरूप, अधिक से अधिक शोध इस परिकल्पना को चुनौती देने लगते हैं, जिसमें पता चला कि ट्यूबल की चोट डीकेडी के प्रारंभिक चरण में देखी जा सकती है और यहां तक ​​कि एक ड्राइविंग भूमिका भी निभा सकती है। 106,107 डीबी / डीबी चूहों के गुर्दे में और एचके में -2 उच्च ग्लूकोज स्थितियों के संपर्क में आने वाली कोशिकाओं, ROS/TXNIP/NLRP3/IL-1b अक्ष को महत्वपूर्ण रूप से अपग्रेड किया गया, और इस अक्ष को अवरुद्ध करने से ट्यूबलर चोट कम हो जाएगी। 108 वांग एट अल। 109 की खोज की कि टीएलआर4/एनएफ-जेबी और जीएसडीएमडी-एन एक्सप्रेशन एचके-2 कोशिकाओं में उच्च ग्लूकोज माहौल और टीएलआर4/एनएफ-जेबी सिग्नलिंग कम किए गए कस्पासे के निषेध के तहत बढ़ाए गए थे -1/जीएसडीएमडी-मध्यस्थता ट्यूबलर कोशिकाओं के पायरोप्टोसिस, यह दर्शाता है कि TLR4 / NF-jB द्वारा प्रेरित पायरोप्टोसिस ने t . में भाग लिया वह मधुमेह ट्यूबलर चोट। यह उल्लेखनीय है कि डीकेडी में पायरोप्टोसिस एकमात्र महत्वपूर्ण कोशिका मृत्यु मार्ग नहीं हो सकता है। कई मामलों में फेरोप्टोसिस, 110 नेक्रोप्टोसिस111, और एपोप्टोसिस112 की जांच की गई है। हालाँकि, DKD विकास में विभिन्न कोशिका मृत्यु पथों के बीच स्पष्ट अंतर और / या जुड़ाव को पूरी तरह से चित्रित नहीं किया गया है।

क्रिस्टल प्रेरित गुर्दे की बीमारी

क्रिस्टल जमाव के स्थानीयकरण और गतिशीलता के आधार पर क्रिस्टल गुर्दे की चोटों को हल्के/क्षणिक से लेकर गंभीर/अपूरणीय तक ट्रिगर कर सकते हैं। पर्याप्त शोध प्रयासों के बावजूद क्रिस्टल-प्रेरित गुर्दे की बीमारियों के आणविक तंत्र काफी हद तक अज्ञात हैं। एक सफल अध्ययन से पता चला है कि क्रिस्टल एनएलआरपी3 की सक्रियता को प्रोत्साहित कर सकते हैं और क्रिस्टल-प्रेरित शिथिलता या रोगों में सूजन की महत्वपूर्ण भूमिका का प्रदर्शन किया। ऑक्सालेट नेफ्रोपैथी114 और कैल्शियम ऑक्सालेट नेफ्रोपैथी के विकास के मुख्य कारण के रूप में पहचाना गया, 115 क्रिस्टल से प्रेरित गुर्दे की बीमारी के अनुसंधान में क्रिस्टल जमा से भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के लिए हॉटस्पॉट को स्थानांतरित कर रहा है। वृक्क धमनियों और नलिकाओं में जमा होने वाले क्रिस्टल दोनों NLRP3 सूजन को सक्रिय कर सकते हैं और IL- 1बी-निर्भर सूजन को प्रेरित कर सकते हैं। नवीकरणीय क्रिस्टलोपैथी में नवीकरणीय क्षति के लिए कोलेस्ट्रॉल क्रिस्टल सबसे आम अपराधी है। डॉवेल एट अल.116 ने पाया कि कोलेस्ट्रॉल क्रिस्टल एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम को सक्रिय कर सकते हैं और मैक्रोफेज में आईएल -1बी उत्पादन को बढ़ावा दे सकते हैं, जो क्रिस्टल-प्रेरित एथेरोस्क्लेरोसिस के रोगजनन के लिए केंद्रीय है। ट्यूबलर क्रिस्टलोपैथी, जो ट्यूबलर लुमेन के अंदर क्रिस्टल की वर्षा के परिणामस्वरूप होती है, एकेआई और क्रोनिक किडनी घावों दोनों को बढ़ावा दे सकती है। 117 एनएलआरपी 3 इन्फ्लामैसोम ट्यूबलर क्रिस्टल बयान के कारण एकेआई और सीकेडी के साथ अत्यधिक सहसंबद्ध हैं। लियू एट अल.118 ने तरल क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री-आधारित टेंडेम मास टैग लेबलिंग मात्रात्मक प्रोटिओमिक विश्लेषणों के माध्यम से कैल्शियम ऑक्सालेट क्रिस्टल के संपर्क में आने वाली ट्यूबलर कोशिकाओं में जीएसडीएमडी और आईएल -18 अभिव्यक्ति की उन्नत अभिव्यक्ति का पता लगाया और इन्फ्लैमेटरी पायरोप्टोसिस-संबंधित जैविक व्यवहार की पहचान की। जीन ओन्टोलॉजी और क्योटो एनसाइक्लोपीडिया ऑफ़ जीन्स एंड जीनोम्स एनरिचमेंट एनालिसिस। आगे के परिणामों ने कैल्शियम ऑक्सालेट क्रिस्टल-प्रेरित मॉडल में ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में एनएलआरपी 3 सक्रियण और जीएसडीएमडी-निर्भर पायरोप्टोसिस की पुष्टि की। Ding et al.119 ने ग्लाइऑक्साइलेट-प्रेरित नेफ्रोलिथियासिस के साथ चूहों के किडनी होमोजेनेट्स में और कैल्शियम ऑक्सालेट मोनोहाइड्रेट क्रिस्टल के संपर्क में आने वाली एचके -2 कोशिकाओं में एनएलआरपी 3 के बढ़े हुए प्रोटीन स्तर का भी पता लगाया। आईएल -1 बी और जीएसडीएमडी के साथ-साथ बढ़े हुए प्रोटीन अभिव्यक्ति के स्तर को ग्लाइऑक्साइलेट-उपचारित चूहों के गुर्दे से पृथक ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में देखा गया था, इस धारणा का समर्थन करते हुए कि क्रिस्टल-उजागर ट्यूबलर कोशिकाएं जीएसडीएमडी पर निर्भर पायरोप्टोसिस से गुजरती हैं। बड़ी संख्या में प्रयोगों ने विभिन्न तरीकों से मैक्रोफेज और डेंड्राइटिक कोशिकाओं सहित प्रतिरक्षा कोशिकाओं में क्रिस्टल द्वारा एनएलआरपी 3 सक्रियण के प्रमाण प्रदान किए, 120-122 जो क्रिस्टल-प्रेरित नेफ्रोपैथी में पुष्टि की गई थी। 115,119 नलिकाओं के भीतर अवक्षेपित क्रिस्टल भी लगातार उत्तेजना पैदा करते हैं जो विकास को बढ़ावा देते हैं और सीकेडी की प्रगति। Knauf et al.114 ने दिखाया कि NLRP3-IL-1b अक्ष को ऑक्सालेट नेफ्रोपैथी के साथ चूहों में अपग्रेड किया गया था, जबकि NLRP3-/- चूहों को खिला द्वारा प्रेरित प्रगतिशील गुर्दे की विफलता से पूरी तरह से संरक्षित किया गया था। घुलनशील ऑक्सालेट में उच्च आहार के साथ। Mulay et al.115 द्वारा किए गए एक अन्य महत्वपूर्ण अध्ययन में एक अधिक गहन दृश्य दर्शाया गया है जिसमें ऑक्सालेट नेफ्रोपैथी के कारण गुर्दे की विफलता NLRP3/ASC/caspase-1/IL-1b अक्ष पर दृढ़ता से निर्भर थी। फिर भी क्रिस्टल से जुड़े रीनल फाइब्रोसिस की प्रक्रिया में जीएसडीएमडी दरार का कोई प्रत्यक्ष पता नहीं चला है। विशेष रूप से, पीसीडी के अन्य रूपों में आरआईपीके 3- एमएलकेएल नेक्रोटेपोटिक पाथवे 123, 124 और फेरोप्टोसिस 125 शामिल हैं, क्रिस्टल द्वारा प्रेरित गुर्दे की चोट में योगदान करने के लिए सूचित किया गया है। क्या ये अलग-अलग कोशिका मृत्यु सहयोगी हैं या स्वतंत्र अभी भी जांच के दायरे में हैं। गुर्दे की कोशिकाओं के सेलुलर भाग्य पर क्रिस्टल प्रकार और गतिशीलता का प्रभाव भी उत्कृष्ट रुचि का है।

किडनी प्रत्यारोपण में एलोग्राफ़्ट की चोट

अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी (ईएसआरडी) के रोगियों के लिए गुर्दा प्रत्यारोपण सबसे अच्छा विकल्प बना हुआ है। हाल के दशकों में गुर्दा प्रत्यारोपण की आवश्यकता वाली बढ़ती आबादी को देखते हुए, दाताओं और प्राप्तकर्ताओं दोनों में एलोग्राफ़्ट की चोट पर अधिक ध्यान दिया गया है। HMGB1 को पायरोप्टोसिस से गुजरने वाली कोशिकाओं से मुक्त किया जा सकता है। 3 Kru¨ger et al.126 ने पाया कि मृतक- लेकिन जीवित-दाता गुर्दे से नलिकाएं HMGB1 के लिए सकारात्मक रूप से दागदार नहीं हैं। उन्होंने आगे प्रदर्शित किया कि HMGB1 TLR4 के माध्यम से प्रिनफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित कर सकता है, जिसने ठंड संरक्षण और प्रत्यारोपण के बाद सूजन और बाँझ चोट में योगदान दिया। थियरी एट अल.127 ने मानव गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद 30 मिनट के बाद जैसे ही ऊंचा मूत्र HMGB1 का पता लगाया और इस तरह की चोट में जन्मजात-प्रतिरक्षा मध्यस्थों के रूप में इसकी संभावित भूमिका को संबोधित किया। इन्फ्लैमेटरी साइटोकिन्स आईएल -1 बी को मस्तिष्क-मृत अंग दाताओं में वृद्धि की सूचना मिली थी, 128,129 संभवतः अंग की चोट की प्रक्रिया में पायरोप्टोसिस की भागीदारी का संकेत दे रहा था। एलोग्राफ़्ट डिसफंक्शन में सूजन संबंधी सक्रियता का अध्ययन करने के लिए शोधकर्ताओं द्वारा गहन प्रयास किए गए हैं। Design et al.130 ने पाया कि NLRP3 जीन में अनुवांशिक रूपांतर गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद तीव्र अस्वीकृति जोखिम को प्रभावित करते हैं। वू एट अल। 131 ने प्रदर्शित किया कि टीएलआर एडेप्टर प्रोटीन MyD88 में कमी वाले चूहों को तीव्र और पुरानी एलोग्राफ़्ट अस्वीकृति दोनों से संरक्षित किया गया था और जंगली प्रकार के नियंत्रणों की तुलना में प्रत्यारोपण के बाद उनके अस्तित्व में वृद्धि हुई थी। एक अन्य अध्ययन में बताया गया है कि दाता MyD88 की कमी ने भड़काऊ साइटोकिन अभिव्यक्ति और ईआर तनाव को रोक दिया, और बेहतर ग्राफ्ट फ़ंक्शन और लंबे समय तक एलोग्राफ़्ट अस्तित्व के साथ जुड़ा हुआ था। इसके अलावा, हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि एनएलआरपी 3 अवरोधक Mcc950 ट्यूबलर क्षति को कम कर सकता है और गुर्दे में एलोग्राफ़्ट फ़ंक्शन में सुधार कर सकता है। प्रत्यारोपण मॉडल। कमी हुई कस्पासे -1 सक्रियण और GSDMD-N स्तर Mcc950 उपचार के बाद देखे गए। 133 ये परिणाम गुर्दा प्रत्यारोपण में एलोग्राफ़्ट चोट में पायरोप्टोसिस की भागीदारी के लिए सुराग प्रदान करते हैं।

गुर्दे की बीमारी के लिए पायरोप्टोसिस को लक्षित करने वाले संभावित उपचार

पायरोप्टोसिस का निषेध आंतरिक रोगों में पायरोप्टोसिस की महत्वपूर्ण भूमिका को देखते हुए, इस प्रक्रिया को संशोधित करना बहुत चिंता का विषय है। पायरोपोटिक में संभावित लक्ष्य

पाथवे में इन्फ्लामैसोम, कैसपेज़, मास्टरमाइंड और IL-1b (चित्र 4) शामिल हैं। नेक्रोटेपोसिस, फेरोटेपोसिस, और पायरोप्टोसिस सहित नेक्रोसिस के लिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से उत्पन्न नेक्रोइन्फ्लैमेशन ऊतक की चोट की ओर जाता है। Linkermann et al.134,135 ने गुर्दे की चोट में नेक्रोइन्फ्लेमेशन को लक्षित करने के नैदानिक ​​​​महत्व पर प्रकाश डाला। पता लगाने की उत्तेजना चोट कोशिकाओं और ऊतकों में एक से अधिक एकल कोशिका मृत्यु मार्ग को ट्रिगर कर सकती है, विभिन्न कोशिका मृत्यु पथों पर संयुक्त लक्षित रणनीतियों की क्षमता ने बढ़ी हुई रुचि को आकर्षित किया है।

NLRP3 सूजन को लक्षित करना। एनएलआरपी3 इन्फ्लामैसोम्स कस्पासे के ऊपर की ओर चलते हैं-1/ जीएसडीएमडी-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस और एनएलआरपी3 को लक्षित करने वाली कई दवाएं विभिन्न अवरोधक तंत्रों के साथ विकसित की गई हैं। 136 एमसीसी950 एनएलआरपी3 के लिए एक शक्तिशाली और चयनात्मक लघु-आणविक अवरोधक है जिसकी चिकित्सीय क्षमता का कई में मूल्यांकन किया गया है। NLRP3-संबद्ध सिंड्रोम।137 ऑक्सालेट या एडेनिन से भरपूर आहार से प्रेरित क्रिस्टल नेफ्रोपैथी के एक murine मॉडल में, Mcc950 ने वृक्क डेंड्राइटिक कोशिकाओं और बाद में IL-1b और IL{{13} में स्पष्ट रूप से सूजन को कम कर दिया। } उत्पादन। इस NLRP3 अवरोधक ने क्रिस्टल-प्रेरित रीनल फाइब्रोसिस को भी प्रभावी ढंग से रोका। 138 BAY 11-7082, जिसे शुरू में IjBa फॉस्फोराइलेशन और NF jB सक्रियण को बाधित करने के लिए सूचित किया गया था, 139 को NLRP3 ATPase के अवरोधक के रूप में पहचाना गया है। जुलियाना एट अल.140 ने स्पष्ट किया कि BAY 11-7082 ने NF-jB पर इसके प्रभाव से स्वतंत्र LPS-प्राइमेड मैक्रोफेज में NLRP3 इन्फ्लामेसोम सक्रियण को बाधित किया और NLRP3 ATPase गतिविधि को रोककर NLRP 3- प्रेरित ASC पायरोप्टोसोम गठन को रोका। चूहों में एक उच्च वसा, उच्च फ्रुक्टोज आहार खिलाया गया, BAY 11-7082 ने NLRP3 सूजन संबंधी अभिव्यक्ति में आहार-प्रेरित वृद्धि को देखा, जिसके परिणामस्वरूप कस्पासे का निषेध -1 सक्रियण और इंटरल्यूकिन (IL) {{33} }b और IL-18 लीवर और किडनी में उत्पादन। क्रोनिक BAY 11-7082 प्रशासन ने एल्ब्यूमिन-टू-क्रिएटिनिन अनुपात में सुधार करके आहार-प्रेरित गुर्दे की क्षति को महत्वपूर्ण रूप से सीमित कर दिया। 141 मधुमेह अपवृक्कता के एक चूहे के मॉडल में, BAY 11-7082 उपचार को गुर्दे की हिस्टोलॉजिकल वास्तुकला को महत्वपूर्ण रूप से ठीक करने के लिए पाया गया था। और आईएल - 1 बी सहित इन्फ्लैमेटरी साइटोकिन्स के सामान्यीकृत स्तर, डीकेडी के लिए बीएवाई 11-7082 के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव का समर्थन करते हैं। ऊर्जा की कमी या कम कार्बोहाइड्रेट आहार के दौरान उत्पादित डीकेडी.142 बी-हाइड्रोक्सीब्यूटाइरेट (बीएचबी), एनएलआरपी 3 सक्रियण को रोकता है। और नेफ्रोकैल्सीनोसिस से प्रेरित वृक्क फाइब्रोसिस को रोका। 143 हालांकि, सुरक्षात्मक प्रभावों को आवश्यक रूप से इंट्रारेनल आईएल -1 रिलीज द्वारा मध्यस्थ नहीं किया गया था, और क्या बीएचबी पायरोप्टोसिस को प्रभावित करता है, यह स्पष्ट किया जाना बाकी है। फ़्लोरो फ़ेनिडोन144 और ट्रानिलास्ट145 सहित अन्य एनएलआरपी3 अवरोधकों को एकतरफा मूत्रवाहिनी अवरोध (यूयूओ) मॉडल में रीनोप्रोटेक्टिव भूमिका निभाने के लिए सूचित किया गया है, जबकि पायरोप्टोसिस अंतर्निहित आणविक तंत्र अभी भी स्पष्ट नहीं है।

पायरोपोटिक कैसपेज़ को लक्षित करना। पायरोप्टोटिक कैसपेज़ के अवरोधकों की गहन जांच की जा रही है। Ac-YVAD-CMK, एक कस्पासे-1 अवरोधक, AKI चूहा मॉडल146 में गुर्दे के कार्य की हानि को कम कर सकता है और मधुमेह अपवृक्कता माउस मॉडल में ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं के पायरोप्टोसिस को कम कर सकता है।99 VX-765, एक और कस्पासे{{ 6}} अवरोधक, UUO.147 के बाद के चरण में प्रिनफ्लेमेटरी मैक्रोफेज आबादी को कम करने के लिए पर्याप्त था। 13}}फास्फोरिलकोलाइन (ऑक्सपीएपीसी) सीधे कस्पासे से बंध सकता है-4 और कस्पासे-11, एलपीएस बाइंडिंग के साथ प्रतिस्पर्धा कर सकता है, और फलस्वरूप एलपीएस-प्रेरित पायरोप्टोसिस को रोक सकता है, जो सूजन प्रतिक्रिया में ऑक्सपीएपीसी की सटीक भूमिका के लिए उपन्यास सबूत प्रदान करता है। . oxPAPC और इसके डेरिवेटिव गैर-विहित पायरोप्टोसिस को लक्षित करने वाले उपचारों के लिए नई अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं। Choi et al.149 ने बताया कि सर्पिन परिवार B सदस्य 1 (SERPINB1) ने कस्पासे की गतिविधि को सीमित कर दिया -1/4/5/11 उनके कस्पासे भर्ती डोमेन (CARD) ओलिगोमेराइज़ेशन और एंजाइमी सक्रियण को दबाकर, एक नए चेकपॉइंट तंत्र का खुलासा किया। भड़काऊ कैसपेज़ के लिए। SERPINB1 ने DKD.150 में ROS उत्पादन-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने के लिए Forkhead बॉक्स प्रोटीन O1 (FoxO1) के साथ सहयोग किया, हालांकि, इस चेकपॉइंट प्रोटीन को लक्षित करने की चिकित्सीय क्षमता अभी भी अन्वेषण के अधीन है।

मास्टरमाइंड को निशाना बना रहे हैं। पायरोप्टोसिस के निष्पादक के रूप में मास्टरमाइंड की पहचान पायरोप्टोसिस से जुड़े रोगों के लक्षित उपचार के लिए नई आशा जगाती है। हू एट अल.151 ने उच्च थ्रूपुट जैव रासायनिक स्क्रीनिंग का प्रदर्शन किया और जीएसडीएमडी ताकना गठन के एक प्रभावी अवरोधक के रूप में डिसुलफिरम की पहचान की। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि डाइसल्फिरम जीएसडीएमडी द्वारा संचालित मरीन सेप्सिस में मृत्यु दर को कम कर सकता है। 152 इसके अलावा, डिसुलफिरम एमएलकेएल को बांधकर नेक्रोप्टोसिस को भी नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। 153 मनुष्यों में डिसुलफिरम की सुरक्षा प्रोफ़ाइल छह दशकों में अच्छी तरह से स्थापित की गई है और गुर्दे के लिए इस पुरानी दवा का पुन: उपयोग कर रही है। रोग आशाजनक है। एक जीएसडीएमडी-व्युत्पन्न अवरोधक, एसी-एफएलटीडी-सीएमके, कैसपेज़ द्वारा जीएसडीएमडी दरार को रोक सकता है-1/4/5/11 इन कैसपेज़ के उत्प्रेरक क्षेत्र से सीधे जुड़कर, इसलिए विहित और गैर-विहित दोनों रास्तों के पायरोप्टोसिस को दबा देता है। .154 ए 2020 के अध्ययन से पता चला है कि कैल्शियम (सीए) 2 प्लस प्रवाह जीएसडीएमडी-एन के कार्य के लिए एक पूर्वापेक्षा थी और मैग्नीशियम (एमजी) 2 प्लस एटीपी-गेटेड सीए 2 प्लस चैनल पी 2 एक्स 7 को बाधित करके सीए 2 प्लस इनफ्लो को अवरुद्ध करता है, जिससे कार्य में बाधा उत्पन्न होती है। GSDMD-N का और LPS- प्रेरित गैर-विहित पायरोप्टोसिस को रोकना। ये परिणाम सेप्सिस उपचार के लिए मैग्नीशियम पूरकता के संभावित क्लिनिक अनुप्रयोगों का सुझाव देते हैं।155

लक्ष्यीकरण आईएल-1. आईएल-1 सूजन-संबंधी रोगों को लक्षित करने वाली इम्यूनोमॉड्यूलेशन रणनीतियों के लिए एक शोध हॉट स्पॉट बन गया है। विशेष रूप से, मानव IL-1b मोनोक्लोनल एंटीबॉडी कैनाकिनुमाब की गहन जांच की जा रही है। कैंटोस अध्ययन (कैनाकिनुमाब एंटी-इन्फ्लैमेटरी थ्रॉम्बोसिस आउटकम स्टडी) ने पिछले मायोकार्डियल इंफार्क्शन वाले 10,061 रोगियों में कैनाकिनुमाब की प्रभावशीलता का मूल्यांकन किया और उच्च संवेदनशीलता सी-रिएक्टिव प्रोटीन स्तर 2 मिलीग्राम / एल। 156 कैंटोस डेटा का एक उप-विश्लेषण दिखाया गया कि आईएल -1 कैनाकिनुमाब के साथ बी निषेध ने सीकेडी के साथ उच्च जोखिम वाले एथेरोस्क्लेरोसिस रोगियों के बीच प्रमुख प्रतिकूल हृदय घटना दर को कम कर दिया, विशेष रूप से प्रारंभिक उपचार के लिए एक मजबूत विरोधी भड़काऊ प्रतिक्रिया के साथ, जो विरोधी भड़काऊ एजेंट विकास की उपयोगिता को दर्शाता है। सीकेडी.157 . में

विभिन्न PCDs का तुल्यकालिक विनियमन

हाल ही में, कुछ बीमारियों में विभिन्न पीसीडी के क्रॉसस्टॉक और समन्वय पर अधिक ध्यान दिया गया है। AKI58 और सूजन आंत्र रोगों में GSDMD की मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस और MLKL-मध्यस्थता परिगलन के सहयोगात्मक प्रभाव का पता चला है। 59 इसके अलावा, एक नई उभरती हुई अवधारणा जिसे पैनोप्टोसिस कहा जाता है, को पायरोप्टोसिस, नेक्रोप्टोसिस और एपोप्टोसिस के बीच सह-विनियमन का वर्णन करने का प्रस्ताव दिया गया था। 158 जेड-डीएनए बाइंडिंग प्रोटीन 1(ZBP1), ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर बीटा-एक्टिवेटेड किनसे 1 (TAK1), FS7-संबद्ध सेल सरफेस एंटीजन (Fas)-संबद्ध डेथ डोमेन (FADD), और Caspase-8 इसमें सहयोग कर सकते हैं। कई सेल डेथ पाथवे को ऑर्केस्ट्रेट करने में पैनोप्टोसिस के लिए मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करें। 159, 59-61 टनस एट अल। 73 ने एक संयुक्त छोटे अणु अवरोधक (एनईसी -1 एफ) उत्पन्न किया जो एक साथ आरआईपीके 1 और फेरोप्टोसिस को लक्षित करता है और इसके सुरक्षात्मक प्रभावों को साबित करता है अकी. ये निष्कर्ष गुर्दे की बीमारियों में बहुआयामी कोशिका मृत्यु मार्गों को लक्षित करने के लिए प्रभावी चिकित्सीय दृष्टिकोण की नींव रखते हैं।

निष्कर्ष

साक्ष्य के एक निकाय ने गुर्दे की बीमारी में पायरोप्टोसिस की महत्वपूर्ण भूमिकाओं का सुझाव दिया है और पायरोप्टोसिस में शामिल कई कारकों का खुलासा किया है जैसे कि एनएलआरपी 3, कैस्पेज़ -1, जीएसडीएमडी और आईएल -1, जो आनुवंशिक रूप से संशोधित हो सकते हैं और/या चिकित्सीय उपयोग के लिए औषधीय रूप से। कैनोनिकल जीएसडीएमडी-मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस एक केंद्रीय भूमिका निभाने के लिए सिद्ध हुए हैं और विभिन्न गुर्दे की बीमारियों में एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में क्षमता रखते हैं, जिसमें एकेआई, डीकेडी, क्रिस्टल-प्रेरित किडनी रोग और किडनी प्रत्यारोपण में एलोग्राफ़्ट चोट शामिल हैं। गैर-विहित जीएसडीएमडी-मध्यस्थता वाले पायरोप्टोसिस पर निष्कर्ष, जो एलपीएस द्वारा प्रेरित है, ने सेप्सिस-प्रेरित अंग क्षति के इलाज के लिए एक नया मार्ग खोल दिया है। और एकेआई के प्रमुख नियामक के रूप में जीएसडीएमई-मध्यस्थता पायरोप्टोसिस की हालिया खोज और बाद में एकेआई-सीकेडीप्रोग्रेसन एकेआई के प्रबंधन और सीकेडी की रोकथाम में उपन्यास अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। इसके अलावा, कई सेल डेथ पाथवे का सिंक्रनाइज़ विनियमन गुर्दे पर अधिक लाभकारी प्रभाव प्रदर्शित कर सकता है, क्योंकि कुछ उत्तेजनाएं आमतौर पर एक से अधिक मृत्यु मार्ग को प्रेरित करती हैं।

फिर भी, गुर्दे की बीमारी के संदर्भ में पायरोप्टोसिस के बारे में हमारी समझ अभी भी सीमित है। गुर्दे की बीमारी में पायरोप्टोसिस के बारे में प्रकाशित अध्ययन सीमित संख्या में जानवरों और कोशिका प्रयोगों पर आधारित थे। वर्तमान डेटा के पुनरुत्पादन के साथ-साथ प्रयोगात्मक डेटा के नैदानिक ​​​​सेटिंग्स में अनुवाद की अभी भी आवश्यकता है। विभिन्न तनाव परिस्थितियों और/या विभिन्न प्रकार की वृक्क कोशिकाओं के तहत विभिन्न पाइरोप्टोटिक मार्गों की अंतर्दृष्टि तंत्र, साथ ही पायरोप्टोसिस और कोशिका मृत्यु के अन्य रूपों के बीच क्रॉसस्टॉक और परस्पर क्रिया, अभी भी काफी हद तक अज्ञात हैं। पायरोपोटिक तंत्र के साथ-साथ रीनल पैथोफिजियोलॉजी में विभिन्न पीसीडी के ऑर्केस्ट्रेशन की जांच करना काफी महत्वपूर्ण है, जो नैदानिक ​​​​दुविधाओं को हल करने और गुर्दे की बीमारियों में नैदानिक ​​​​बाधा को तोड़ने के लिए लक्षित उपचारों की क्षमता का दोहन करने में मदद करेगा।

From: 'गुर्दे की बीमारी में पायरोप्टोसिस' द्वारायुजिया वांग, यिनशुआंग ली और यानफैंग जू1

---जर्नल ऑफ मॉलिक्यूलर बायोलॉजी