टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग, मेजबान रक्षा और सूजन के प्रति सहनशीलता के नियमन में एनएलआर की भूमिका भाग 1

अमूर्त:

टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग वायरस, कवक या बैक्टीरिया के प्रति जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के विकास में योगदान देता है। हालाँकि, किसी भारी परिणाम या ऊतक क्षति को रोकने के लिए इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया का आयाम और समय अत्यंत महत्वपूर्ण है। जबकि कई रोगजनकों ने इंटरफेरॉन सिग्नलिंग की गुणवत्ता को परेशान करने के लिए रणनीतियां विकसित की हैं, इस बात के बढ़ते सबूत हैं कि इस मार्ग को नोड-लाइक रिसेप्टर (एनएलआर) परिवार के कई सदस्यों द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है, हालांकि इनमें से अधिकांश के लिए सटीक तंत्र मायावी बना हुआ है।

एनएलआर में स्तनधारियों में लगभग 20 प्रोटीन का एक परिवार शामिल है, जो माइक्रोबियल उत्पादों के साथ-साथ ऊतक की चोट से संबंधित अंतर्जात संकेतों को महसूस करने में सक्षम हैं। यहां हम वायरल संक्रमणों पर ध्यान देने के साथ टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं में उन एनएलआर के कार्य की हमारी वर्तमान समझ का अवलोकन प्रदान करते हैं। हम चर्चा करते हैं कि एनएलआर-मध्यस्थता प्रकार I इंटरफेरॉन विनियमन ऑटो-प्रतिरक्षा के विकास और संक्रमण के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कैसे प्रभावित कर सकता है।

टाइप I इंटरफेरॉन एक महत्वपूर्ण प्रतिरक्षा नियामक है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के स्वास्थ्य और सामान्य कार्य को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की प्रक्रिया में, टाइप I इंटरफेरॉन घातक ट्यूमर और संक्रामक रोगजनकों जैसे बाहरी कारकों को हटाने को प्रोत्साहित कर सकता है, और शरीर की प्रतिरक्षा रक्षा क्षमता में सुधार कर सकता है। साथ ही, टाइप I इंटरफेरॉन ट्यूमर सेल एपोप्टोसिस को भी प्रेरित कर सकता है और ट्यूमर सेल प्रसार को रोक सकता है, इसलिए ट्यूमर के उपचार में इसका महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग मूल्य है।

इसके अलावा, टाइप I इंटरफेरॉन विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्यों को भी उत्तेजित कर सकता है, जैसे मैक्रोफेज और एनके कोशिकाओं की हत्या गतिविधि को बढ़ाना, बी कोशिकाओं और टी कोशिकाओं के भेदभाव, प्रसार और सक्रियण को बढ़ावा देना और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच बातचीत को विनियमित करना। , जिससे संपूर्ण प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया का समन्वय होता है। इसलिए, टाइप I इंटरफेरॉन शरीर के स्वास्थ्य को बनाए रखने, प्रतिरक्षा संबंधी बीमारियों की रोकथाम और उपचार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

संक्षेप में, टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिरक्षा से निकटता से संबंधित है और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्य और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच बातचीत को विनियमित करके शरीर की प्रतिरक्षा रक्षा को बढ़ावा देने और प्रतिरक्षा संबंधी बीमारियों के इलाज में भूमिका निभाता है। इस दृष्टि से हमें रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्तांचे रोग प्रतिरोधक क्षमता को बढ़ा सकता है। सिस्टैंच विभिन्न एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों से समृद्ध है, जैसे कि विटामिन सी, विटामिन सी, कैरोटीनॉयड, आदि। ये तत्व मुक्त कणों को खत्म कर सकते हैं, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं और प्रतिरक्षा में सुधार कर सकते हैं। सिस्टम प्रतिरोध.

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा लाभ पर क्लिक करें

कीवर्ड:

एनओडी-जैसे रिसेप्टर्स; इंटरफेरॉन; सहज मुक्ति; प्रतिरक्षा विनियमन; टाइप I इंटरफेरॉन; एंटी वाइरल; संकेतन.

1. टाइप I इंटरफेरॉन

इंटरफेरॉन (आईएफएन) प्रोटीन का एक विषम समूह है जिसे अलग-अलग कार्यों और विशेषताओं के आधार पर तीन परिवारों (प्रकार I, II और III) में वर्गीकृत किया जा सकता है [1]। मानव प्रकार I IFN का परिवार 5 उपसमूहों से बना है: IFN-, -, -κ, -ε, और -ω [2-4], जबकि प्रकार II IFN समूह में केवल IFN- [3] शामिल है। टाइप III IFN चार IFN-λ प्रोटीन [5,6] से बने होते हैं।

यह समीक्षा नोड-लाइक रिसेप्टर (एनएलआर) परिवार के सदस्यों द्वारा टाइप I आईएफएन के विनियमन पर और इस वर्ग के भीतर आईएफएन- और आईएफएन- के सबसे प्रमुख और सबसे अच्छे अध्ययन वाले सदस्यों पर ध्यान केंद्रित करेगी।

टाइप I IFN सभी एक सामान्य हेटेरोडिमेरिक रिसेप्टर से जुड़ते हैं जिसमें IFN- / R1 (IFNAR1) और IFN- / R2 (IFNAR2) सबयूनिट [7–9] होते हैं, जो अधिकांश सेल प्रकारों पर व्यक्त होते हैं। टाइप I IFN को उनके रिसेप्टर से बांधने से रिसेप्टर सबयूनिट डिमराइजेशन [10] होता है, आर2 सबयूनिट से जुड़े जानूस किनेसे 1 (जेएके1) [11,12] का तेजी से सक्रियण होता है, और बाद में जेएके-एसटीएटी मार्ग का प्रेरण होता है [13]। यह टायरोसिन कीनेस ऑटो-फॉस्फोराइलेट्स और इसके अतिरिक्त रिसेप्टर के इंट्रासेल्युलर डोमेन के इंटरैक्शन साइटों के भीतर विशिष्ट अवशेषों को फॉस्फोराइलेट करता है, जो सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (एसटीएटी) बाइंडिंग पॉकेट्स के एक्टिवेटर को प्रकट करता है [14]।

एसटीएटी प्रोटीन को उनके एसआरसी-होमोलॉजी 2 (एसएच2) डोमेन के माध्यम से बांधने के बाद, एसटीएटी सक्रिय जेएके1 द्वारा फॉस्फोराइलेट हो जाते हैं, जिससे रिसेप्टर से उनका पृथक्करण हो जाता है। IFN- STAT1/STAT2 हेटेरोडिमर्स [15] के निर्माण को प्रेरित करता है, जो आगे चलकर इंटरफेरॉन नियामक कारक 9 (IRF9) के साथ जुड़ सकता है, और बाद में IFN-उत्तेजित जीन कारक 3 (ISGF3) [16] बना सकता है। ISGF3 इंटरफेरॉन-उत्तेजित प्रतिक्रिया तत्वों (ISREs) को बांधने के लिए नाभिक में परिवर्तित हो जाता है, जिससे एंटीवायरल प्रतिक्रिया जीन उत्पन्न होते हैं [15,17,18]। इसके अलावा, STAT1 STAT3 के साथ होमोडीमर या हेटेरोडिमर बना सकता है। STAT1, STAT3, STAT4, STAT5, और STAT6 होमोडीमर बनाते हैं।

डिमराइजेशन नाभिक में स्थानांतरण और गामा इंटरफेरॉन सक्रियण साइट (जीएएस) [19-21] द्वारा विनियमित जीन के सक्रियण से पहले होता है, जिससे एक प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रिया होती है (चित्र 1)।

IFN-o को इसके रिसेप्टर से बांधने से रिसेप्टर सबयूनिटR1 से जुड़े टायरोसिन कीनेज Tyk2 (22-25) का तेजी से फॉस्फोराइलेशन होता है, जो गैर-आईएफएन मार्गों को सिग्नलिंग में मध्यस्थता करता है, जिसके परिणामस्वरूप एमएपी किनेज मार्ग की शुरुआत होती है, और सक्रियण होता है। पी38 और उसके बाद विकास अवरोध (26), साथ ही क्रेबाइंडिंग तत्व (सीआरईबी)(27) के स्थानांतरण पर क्रोमैटिन रीमॉडलिंग। इसके अलावा, Tyk2 फॉस्फॉइनोसाइटाइड -3-kinase (PI3K) को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप रैपामाइसिन (mTOR) मार्ग का स्तनधारी लक्ष्य सक्रिय होता है और mRNA अनुवाद की शुरुआत होती है, साथ ही प्रो-इंफ्लेमेटरी न्यूक्लियर फैक्टरकप्पा-लाइट-चेन का सक्रियण होता है। -सक्रिय बी-कोशिकाओं (एनएफ-केबी) मार्ग को बढ़ाने वाला (28]।

1.1. संक्रमण के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और ऊतक सहनशीलता Tiype I इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया से प्रभावित होती है

वायरस स्तनधारी कोशिकाओं में प्रोटीन की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ बातचीत करते हैं, और उनका विकास एंटीवायरल बाधाओं और उनके मेजबान कोशिकाओं के अनुकूलन द्वारा संचालित होता है। इसलिए यह आश्चर्य की बात नहीं है कि उनके सह-विकास के परिणामस्वरूप वायरल चुनौतियों के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के समय और आयाम के अत्यधिक परिष्कृत नियामक तंत्र विकसित हुए हैं। टाइप I IFN की वायरल संक्रमण को नियंत्रित करने में केंद्रीय भूमिका होती है और यह अन्य रोगजनकों की रक्षा में भी शामिल होता है। 1957 में, आईएफएन की खोज एलिक इसाक और लीन लिंडेनमैन ने की थी, जो कोरियोएलैंटोइक झिल्ली के सतह पर तैरनेवाला में एक घुलनशील कारक था, जिसे गर्मी-निष्क्रिय इन्फ्लूएंजा वायरस द्वारा चुनौती दी गई थी, जो कोशिकाओं में वायरल संक्रमण में हस्तक्षेप करता है, इसलिए नाम-इंटरफेरॉन"29। प्रकार I एफएन ऑटोक्राइन और पैराक्राइन दोनों तरीकों से कार्य करते हैं और बाद वाले वायरल संक्रमण के लिए प्रमुख दर्शक कोशिकाएं हैं। वायरल प्रतिकृति को प्रतिबंधित करने की उनकी क्षमता मुख्य रूप से इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन (आईएसजी) की भीड़ द्वारा संचालित होती है। इसके अलावा, टाइप I आईएफएन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं कोशिकाओं के सक्रियण में भूमिका जो अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास में शामिल हैं। यहां प्रकार I IFN कोशिका विस्तार और विभेदन के नियंत्रण और लिम्फोइड वंश की कोशिकाओं के साइटोकिन और केमोकाइन प्रतिक्रियाओं का निर्धारण करने में भाग लेते हैं (30)।

टाइप I IFNs एक सेलुलर एंटीवायरल अवस्था के तेजी से प्रेरण से जुड़े होते हैं, और अधिकांश कोशिकाएं उचित पैटर्न-पहचान रिसेप्टर (पीआरआर) उत्तेजना के जवाब में उनका उत्पादन कर सकती हैं। वे संक्रमित कोशिकाओं के साथ-साथ आसपास की कोशिकाओं को भी रक्षा या सहनशीलता की स्थिति में ले जाते हैं [31]। वायरल संक्रमण के दौरान सुरक्षात्मक कारकों के रूप में उनका महत्व वेसिकुलर स्टामाटाइटिस वायरस (वीएसवी), सेमलिकी फॉरेस्ट वायरस, वैक्सीनिया वायरस (वीएसीवी), और लिम्फोसाइटिक कोरियोमेनिनजाइटिस के लिए IFNAR1 रिसेप्टर (Ifnar1 -/- चूहों) की कमी वाले चूहों की उच्च संवेदनशीलता को दिखाकर सिद्ध किया गया था। वायरस (एलसीएमवी) [32]। इसके अलावा, एसटीएटी1 की कमी वाले चूहों को इन्फ्लूएंजा वायरस के प्रति अत्यधिक संवेदनशील दिखाया गया है [33], जिससे एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं में टाइप I आईएफएन के महत्व को और भी पुख्ता किया गया है। मनुष्यों में, विरासत में मिली STAT1 की कमी के कई रूप इंट्रासेल्युलर बैक्टीरिया और वायरस के प्रति उच्च संवेदनशीलता से जुड़े हैं [34], जबकि कुछ लाभ-कार्य STAT1 उत्परिवर्तन क्रोनिक म्यूकोक्यूटेनियस कैंडिडिआसिस के विकास के लिए जिम्मेदार हैं [35]।

जीवाणु संक्रमण में, प्रकार I IFN के कार्य अधिक जटिल होते हैं, क्योंकि वे मेजबान रक्षा को सकारात्मक या नकारात्मक रूप से प्रभावित कर सकते हैं [30]। मैक्रोफेज के प्रकार I IFN उपचार के परिणामस्वरूप इंट्रासेल्युलर लीजियोनेला न्यूमोफिलिया या बैसिलस एन्थ्रेसीस [36-39] के संक्रमण के दौरान बैक्टीरिया की प्रतिकृति पर बेहतर प्रतिबंध होता है। इसके अलावा, टाइप I IFN कोशिकाओं को साल्मोनेला एंटरिका सबस्प के आक्रमण से बचाता प्रतीत होता है। एंटरिका सेर. टाइफिम्यूरियम (एस. टाइफिम्यूरियम) और शिगेला फ्लेक्सनेरी, चूहों को पुनः संयोजक प्रकार I IFN के साथ इलाज करने पर उपकला कोशिकाओं में आक्रामक बैक्टीरिया की संख्या में कमी देखी गई और जीवित रहने में सुधार हुआ [40,41]। टाइप I IFN नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) और TNF [42] के उत्पादन के संबंध में मैक्रोफेज के सक्रियण में योगदान करते हैं। हालाँकि, IFN- और - को कई साइटोकिन्स और केमोकाइन के नकारात्मक नियामकों के रूप में भी पहचाना गया है, जो विशेष रूप से लिस्टेरिया मोनोसाइटोजेन्स [43,44] और एस टाइफिम्यूरियम [44,45] के लिए बैक्टीरिया के संक्रमण के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को व्यवस्थित करते हैं। [46]).

बैक्टीरिया के अलावा, कवक की पहचान, सबसे महत्वपूर्ण रूप से सी-टाइप लेक्टिन रिसेप्टर डेक्टिन -1 द्वारा, लेकिन टोल-जैसे रिसेप्टर 7 (टीएलआर 7) और टीएलआर 9 द्वारा फंगल न्यूक्लिक एसिड भी मजबूत प्रकार I इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता है [47,48 ]. हालाँकि, जीवाणु संक्रमण की तरह, टाइप I इंटरफेरॉन भी रोगज़नक़ के अस्तित्व में सहायक हो सकता है [49]।

प्रकार I IFN लक्ष्य जीनों की एक विस्तृत श्रृंखला के ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन द्वारा संक्रमण के प्रति अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को व्यवस्थित करने में समान महत्व के हैं। विशेष रूप से, टाइप I IFN टाइप II IFN के उत्पादन को प्रेरित और समर्थन करते हैं, मुख्य रूप से IFN- सीधे NK कोशिकाओं में [50,51], और डेंड्राइटिक कोशिकाओं (DCs) [52] में IL के उत्पादन का समर्थन करते हैं। वे वायरल संक्रमण पर माइलॉयड कोशिकाओं, बी कोशिकाओं और टी कोशिकाओं की प्रतिक्रियाओं को और बढ़ा सकते हैं, जिससे वायरस की निकासी में सुधार होता है और एक मजबूत अनुकूली टी और बी सेल मेमोरी भंडार की स्थापना होती है। एंटीजन प्रस्तुति में, IFN- क्रमशः 5 (NLRC5) और MHC वर्ग II ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर (CIITA) युक्त दो एनएलआर परिवार के सदस्यों, कैस्पेज़ सक्रियण और भर्ती डोमेन (CARD) की अभिव्यक्ति को प्रेरित करके एमएचसी वर्ग I और वर्ग II के प्रतिलेखन को प्रेरित करता है। [53,54]। इस बीच, यह पाया गया कि कई अन्य एनएलआर की अभिव्यक्ति टाइप I और टाइप II IFN दोनों द्वारा नियंत्रित होती है। निम्नलिखित अनुभाग में, हम विस्तार से वर्णन करते हैं कि एनएलआर को टाइप I आईएफएन द्वारा कैसे विनियमित किया जाता है और वे टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं के परिणाम को कैसे नियंत्रित करते हैं। हम चर्चा करते हैं कि कैसे एनएलआर के विनियमन से रोगज़नक़ प्रसार या तनाव क्षति के प्रति कम ऊतक सहनशीलता के परिणामस्वरूप संक्रमण या ऑटो-भड़काऊ बीमारी की संवेदनशीलता हो सकती है।

1.2. न्यूक्लिक एसिड सेंसिंग द्वारा टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया का प्रेरण

विकासवादी संरक्षित पीआरआर द्वारा रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी) की पहचान एक तीव्र जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए प्रारंभिक कदम है। संभावित हानिकारक गैर-स्वयं अणुओं को महसूस करने के बाद, पीआरआर सिग्नलिंग कैस्केड के एक परिभाषित सेट को सक्रिय करते हैं, जो मेजबान सेल में सहिष्णुता या रक्षा की स्थिति को शामिल करने में परिणत होता है। यह साइटोकिन्स के उत्पादन और रिलीज की अनुमति देता है, जो एक विशिष्ट अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की शुरुआत के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती करने के लिए पड़ोसी कोशिकाओं को संकेत देता है।

पीआरआर विभिन्न उपसेलुलर डिब्बों में स्थानीयकृत होते हैं। टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर), सी-टाइप लेक्टिन और स्केवेंजर रिसेप्टर्स कोशिका की सतह को कवर करते हैं, साथ ही, टीएलआर के मामले में, एंडोसोमल डिब्बे की झिल्ली को भी कवर करते हैं। एनओडी-जैसे रिसेप्टर्स (एनएलआर), आरआईजी-आई-जैसे रिसेप्टर्स (आरएलआर), और चक्रीय जीएमपी-एएमपी सिंथेज़ (सीजीएएस) कोशिका क्षति या आक्रामक रोगजनकों की उपस्थिति के लिए साइटोप्लाज्म की निगरानी करते हैं। इन रिसेप्टर्स के सक्रिय होने से टाइप I IFNs स्राव का प्रेरण या दमन होता है, जिसकी चर्चा निम्नलिखित अध्यायों में की जाएगी और चित्र 1 में संक्षेपित किया गया है।

साइटोसोलिक डीएनए का पता लगाना मुख्य रूप से सर्वव्यापी सीजीएएस और मेलेनोमा 2 (एआईएम 2) प्रोटीन की अनुपस्थिति द्वारा मध्यस्थ होता है। इसमें न केवल रोगजनकों से प्राप्त विदेशी डीएनए शामिल है, बल्कि जीनोटॉक्सिक तनाव से उत्पन्न साइटोसोलिक क्रोमैटिन भी शामिल है। जबकि सीजीएएस सक्रियण टाइप I आईएफएन को प्रेरित करता है, एआईएम2 द्वारा साइटोसोलिक डीएनए का पता लगाने से कैस्पेज़ -1 के सक्रियण के परिणामस्वरूप पायरोप्टोटिक कोशिका मृत्यु हो जाती है और इसके बाद परिपक्व आईएल -1 और आईएल {{ की प्रोसेसिंग और रिहाई होती है। 5}} [55]।

साइटोसोलिक डीएनए से जुड़ने से सीजीएएस सक्रिय अवस्था में आ जाता है, जिससे मिश्रित-लिंकेज बैकबोन (सी[जी(20,50 )पीए(30,50)पी]) के साथ दूसरे मैसेंजर चक्रीय जीएमपी-एएमपी (सीजीएएमपी) का संश्लेषण होता है। , जो बदले में एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम [60] की झिल्ली पर स्थित इंटरफेरॉन जीन (स्टिंग) [56-59] के उत्तेजक के रूप में संदर्भित प्रोटीन द्वारा महसूस किया जाता है। STING के सक्रियण से इसका गोल्गी नेटवर्क में स्थानांतरण हो जाता है और TRAF परिवार के सदस्य से संबद्ध NF-κB एक्टिवेटर-बाइंडिंग काइनेज 1 (TBK1) सक्रिय हो जाता है। ऑटो-फॉस्फोराइलेशन के बाद, टीबीके1 बाद में प्रत्यक्ष बंधन के माध्यम से आईआरएफ3 को सक्रिय करता है [61]।

यह इसके डिमराइजेशन, न्यूक्लियस में ट्रांसलोकेशन और टाइप I आईएफएन के ट्रांसक्रिप्शन की शुरुआत को सक्षम बनाता है। IRF3 सक्रियण के परिणामस्वरूप केंद्रीय प्रतिलेखन लक्ष्य के रूप में IFN- और IFN- 4 के साथ प्रतिलेखन की प्रारंभिक लहर उत्पन्न होती है। IRF7 के प्रतिलेखन को एक सकारात्मक फीडबैक लूप की अनुमति देने के लिए भी प्रेरित किया जाता है, जिससे टाइप I IFNs स्राव की दूसरी लहर उत्पन्न होती है [62]। स्टिंग इस प्रतिक्रिया का आवश्यक मध्यस्थ है क्योंकि इसकी कमी सीजीएएस-प्रेरित आईआरएफ3 सक्रियण और आईएफएन-प्रेरण को समाप्त कर देती है [63]। माउस अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न मैक्रोफेज (बीएमडीएम) में सीजीएएस की कमी डीएनए वायरस जैसे हर्पीज सिम्प्लेक्स वायरस (एचएसवी) 1, वीएसीवी, और म्यूरिन गैमहेरपीसवायरस 68 के प्रति एंटीवायरल प्रकार I आईएफएन प्रतिक्रियाओं को शामिल करने के लिए हानिकारक है, लेकिन प्रतिक्रिया को प्रभावित नहीं करती है। आरएनए वायरस सेंडाई वायरस (एसईवी) [64,65]। IRF3 के सक्रियण के अलावा, STING NF-κB के एक उत्प्रेरक के रूप में भी कार्य करता है। सीजीएएस-स्टिंग सक्रियण के कार्यों की व्यापक समीक्षा के लिए, पाठक को [66] भेजा जाता है।

सीजीएएस -/- चूहों से प्राप्त कोशिकाओं के अध्ययन ने साबित कर दिया है कि सीजीएएस एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं, जैसे प्लास्मेसीटॉइड डेंड्राइटिक कोशिकाओं (पीडीसी) और पारंपरिक डेंड्राइटिक कोशिकाओं (सीडीसी) में मुख्य डीएनए सेंसर है। उन कोशिकाओं में सीजीएएस की कमी ने उन्हें डीएनए ट्रांसफ़ेक्शन और डीएनए वायरस से संक्रमण के प्रति अनुत्तरदायी बना दिया [67]। इन न्यूक्लिक एसिड के प्रति टाइप I IFN प्रतिक्रिया डीएनए-प्रेरित AIM2 इन्फ्लेमसोम असेंबली [55] के कार्य के लिए एक प्राइमिंग सिग्नल के रूप में भी आवश्यक है।

साइटोमेगालोवायरस [68,69], एचएसवी 1 [67], वीएसीवी [67] और रेट्रोवायरस [70] जैसे कई डीएनए वायरस के न्यूक्लिक एसिड के अलावा, सीजीएएस आक्रामक बैक्टीरिया और एल मोनोसाइटोजेन्स जैसे प्रोटोजोअन से माइक्रोबियल डीएनए के लिए भी सेंसर है। [71-73], क्लैमाइडिया ट्रैकोमैटिस [74], माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस [75-77], टोक्सोप्लाज्मा गोंडी [78], और लीशमैनिया मेजर [79]।

साइटोसोलिक आरएनए-सेंसर का सबसे महत्वपूर्ण परिवार आरआईजी-आई-लाइक रिसेप्टर परिवार (आरएलआर) है, जिसमें रेटिनोइक एसिड-इंड्यूसिबल जीन I प्रोटीन (आरआईजी-आई), मेलेनोमा विभेदन-संबंधित प्रोटीन 5 (एमडीए5), और प्रयोगशाला शामिल हैं। आनुवंशिकी और शरीर क्रिया विज्ञान 2 (LGP2)। ये प्रोटीन RIG-I द्वारा छोटे, कुंद-अंत वाले डबल-स्ट्रैंडेड (ds)RNA के 5-प्राइम di- और ट्राइ-फॉस्फेट को, या MDA5 [80] द्वारा लंबे dsRNA को समझ सकते हैं। सभी तीन प्रोटीनों में ATPase फ़ंक्शन के साथ DExD/H बॉक्स डोमेन होते हैं, जो RNA बाइंडिंग के लिए महत्वपूर्ण हैं। RIG-I और MDA5 में दो कार्ड शामिल हैं। ये एन-टर्मिनल डोमेन माइटोकॉन्ड्रियल एंटीवायरल सिग्नलिंग प्रोटीन (एमएवीएस) के कार्ड डोमेन से जुड़कर आगे डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग के लिए जिम्मेदार हैं। आरआईजी-आई का सी-टर्मिनल डोमेन एक निरोधात्मक डोमेन के रूप में कार्य करता है, प्रोटीन को तब तक निष्क्रिय अवस्था में रखता है जब तक कि यह आरएनए को बांध न दे और गठन संबंधी परिवर्तन प्रेरित न हो जाए [81]।

विभिन्न साइटोसोलिक आरएनए प्रजातियों के बंधन के बाद, एमडीए5 और आरआईजी-आई दोनों, सहसंयोजक और गैर-सहसंयोजक लगाव [82] दोनों द्वारा के 63- से जुड़े सर्वव्यापकता के अधीन हैं। या तो RIG-I, त्रिपक्षीय रूपांकन युक्त प्रोटीन 25 (TRIM25) [82] या रिपलेट [83,84] E3 यूबिकिटिन लिगेज के रूप में कार्य कर सकते हैं। यह प्रक्रिया RIG-I को होमोटेट्रामेरिक [85] में सक्षम बनाती है और बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पर MAVS को स्थानीयकृत करती है, जिससे इसका ऑलिगोमेराइजेशन शुरू होता है [86]। MAVS के इस बहुक्रियाकरण के परिणामस्वरूप इसकी सक्रियता होती है और अतिरिक्त डाउनस्ट्रीम एडाप्टर प्रोटीन TRAF2, TRAF6 और TRADD [87,88] की भर्ती सक्षम हो जाती है। इसके बाद, TRAF3 [89] और TANK [90] को TBK1 और IKKε के सक्रियण को सुविधाजनक बनाने के लिए भर्ती किया जाता है, जो फिर प्रतिलेखन कारकों IRF3 और IRF7 को फॉस्फोराइलेट करते हैं। उन दो कारकों का सक्रियण उनके होमोडाइमराइजेशन और नाभिक में अनुवाद को सक्षम बनाता है जहां वे प्रकार I और प्रकार III IFNs का प्रतिलेखन शुरू करते हैं [91-94]। LGP2 में CARD डोमेन नहीं है और इसलिए इसे सिग्नलिंग में कार्य करने के लिए नहीं, बल्कि RIG-I या MDA5 फ़ंक्शन के नियामक के रूप में प्रस्तावित किया गया था [95]।

1.3. मेम्ब्रेन-बाउंड टीएलआर द्वारा टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं का प्रेरण

जबकि टीएलआर के टीएलआर परिवार के अधिकांश सदस्य MyD88 द्वारा एनएफ-κबी सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय कर सकते हैं, टाइप I आईएफएन को टीआरआईएफ [96] के सक्रियण के माध्यम से टीएलआर द्वारा प्रेरित किया जाता है। उन टीएलआर में, टीएलआर4 टाइप I आईएफएन का सबसे महत्वपूर्ण प्रेरक साबित हुआ है। एलपीएस, या कई वायरल प्रोटीन की पहचान, टीआरआईएफ की सक्रियता की ओर ले जाती है। फिर TRIF सीधे TBK1 के साथ जुड़ सकता है, IRF3 सक्रियण और नाभिक में स्थानांतरण को प्रेरित कर सकता है जैसा कि ऊपर वर्णित है [97,98]। इसके अलावा, टीएलआर3, जो टीआरआईएफ के माध्यम से भी संकेत देता है, और टीएलआर7 और टीएलआर9 आईएफएन प्रतिक्रियाओं के प्रेरक हैं [98]। टीएलआर7 और टीएलआर9, मुख्य रूप से पीडीसी में व्यक्त किए जाते हैं जहां वे MyD88-निर्भर तरीके से टाइप I IFN अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं। pDCs संवैधानिक रूप से IRF7 को व्यक्त करते हैं, और यह दिखाया गया है कि MyD88 अपनी सक्रियता और ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को ट्रिगर करने के लिए IRF7 के साथ एक कॉम्प्लेक्स बना सकता है [99,100]। टीएलआर-प्रेरित प्रतिरक्षा सिग्नलिंग की अधिक व्यापक समीक्षा के लिए, [101,102] देखें।

1.4. एनएलआर द्वारा इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं का प्रेरण

झिल्ली-बद्ध टीएलआर और साइटोसोलिक आरएलआर के अलावा, एनओडी-जैसे रिसेप्टर (एनएलआर) प्रोटीन परिवार साइटोसोलिक पीआरआर का एक और समूह है। स्तनधारियों में, कुल 22 मानव एनएलआर का वर्णन किया गया है [103]। एनएलआर की विशेषता एक सामान्य त्रिपक्षीय रूपांकन है, जिसमें एक केंद्रीय न्यूक्लियोटाइड बाइंडिंग और ऑलिगोमेराइजेशन (एनएसीएचटी) डोमेन, सी-टर्मिनल ल्यूसीन-रिच रिपीट (एलआरआर), और एक वेरिएबल एन-टर्मिनल इफ़ेक्टर डोमेन शामिल है। उनके प्रभावकारी डोमेन के अनुसार, एनएलआर को अलग-अलग उपसमूहों में वर्गीकृत किया गया है: कार्ड-प्रतिलेखन और सक्रियण डोमेन (सीएआरडी-एडी) जिसमें एनएलआरए, एपोप्टोसिस के बैकोलोवायरस अवरोधक (बीआईआर) डोमेन एनएलआरबी, कैस्पेज़ सक्रियण और भर्ती डोमेन (सीएआरडी) जिसमें एनएलआरसी और पाइरिन शामिल हैं। डोमेन (पीवाईडी) जिसमें एनएलआरपी [104] शामिल है। एनएलआरएक्स1 में एक अपरंपरागत एन-टर्मिनल डोमेन शामिल है, जो अन्य प्रोटीन-परिवार के सदस्यों के एन-टर्मिनल डोमेन के साथ कोई समरूपता साझा नहीं करता है। यह और भी अनोखा है क्योंकि इसमें माइटोकॉन्ड्रियल स्थानीयकरण अनुक्रम (एमएलएस) [105] शामिल है।

NOD1 और NOD2 इस प्रोटीन परिवार के संस्थापक और नाम देने वाले सदस्य थे [106-108]। एनओडी1 और एनओडी2 एक उचित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू करने के लिए जीवाणु कोशिका दीवार से पेप्टिडोग्लाइकेन (पीजीएन) घटकों के इंट्रासेल्युलर सेंसर के रूप में कार्य करते हैं [106,107,109-111]। हालाँकि, इस उपपरिवार के सभी प्रोटीन प्रामाणिक पीआरआर के रूप में कार्य नहीं करते हैं। यह इस तथ्य से संकेत मिलता है कि एनएलआर प्रोटीन परिवार के अधिकांश सदस्यों के लिए कोई प्रत्यक्ष लिगैंड बाइंडिंग, या यहां तक ​​कि प्रत्यक्ष उत्प्रेरक की खोज नहीं की गई है। इसके अलावा, ज्ञात सक्रियकर्ताओं वाले कुछ एनएलआर, जैसे एनएलआरसी4 [112], सीधे अपने सक्रियकर्ताओं से नहीं जुड़ते हैं, बल्कि उन्हें सहायक प्रोटीन की आवश्यकता होती है। प्रो-इंफ्लेमेटरी सिग्नलिंग पाथवे (एनओडी1, एनओडी2, एनएलआर फैमिली एपोप्टोसिस इनहिबिटरी प्रोटीन एनएआईपी) के सीधे प्रेरण के साथ पीआरआर के रूप में एनएलआर के कार्य के अलावा, कुछ एनएलआर एक विशेष मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स, इन्फ्लेमसोम बनाते हैं।

इन्फ्लेमसोम का गठन आम तौर पर एपोप्टोसिस से जुड़े स्पेक प्रोटीन (एएससी) के साथ होता है, जिसे सक्रिय एनएलआर के पीवाईडी द्वारा भर्ती किया जाता है। नतीजतन, एक उच्च संगठित मल्टीप्रोटीन सिग्नलिंग प्लेटफ़ॉर्म बनाया गया है, जिसमें प्रो-कैस्पेज़ -1 की भर्ती की जाती है, जिसके परिणामस्वरूप प्रो-आईएल -1 और प्रो-आईएल -18 [113] की परिपक्वता होती है। गैर-पीआरआर कार्यों को दो अन्य एनएलआर प्रोटीनों के लिए भी वर्णित किया गया है, अर्थात् एमएचसी वर्ग II ट्रांसएक्टीवेटर (सीआईआईटीए) और एनएलआरसी5, जो ट्रांसक्रिप्शनल नियामक हैं, जिन्हें नाभिक में शटल करने के लिए वर्णित किया गया है, जहां वे एक मल्टीप्रोटीन ट्रांसक्रिप्शन कॉम्प्लेक्स के साथ बातचीत कर सकते हैं, क्रमशः एमएचसी वर्ग II और एमएचसी वर्ग I जीन के प्रतिलेखन को प्रेरित करने के लिए एमएचसी एन्हांसोसोम कहा जाता है [114-117]। एनएलआरपी3 [118] और एनओडी2 [119] के लिए परमाणु अनुवाद और प्रत्यक्ष ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन का आगे वर्णन किया गया है। कई अन्य एनएलआर को हाल ही में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के न्यूनाधिक के रूप में वर्णित किया गया है। एनएलआर प्रोटीन के कार्यों के बारे में विवरण के लिए, पाठक को हाल के समीक्षा लेखों [120-122] का संदर्भ दिया जाता है। हालाँकि, आज तक, अभी भी कई एनएलआर प्रोटीन हैं जिनके कार्यों का अध्ययन नहीं किया गया है।

निम्नलिखित अनुभागों में, हम IFN प्रतिक्रियाओं में एनएलआर के कार्यों की हमारी वर्तमान समझ का अवलोकन प्रदान करते हैं। सारांश के लिए तालिका 1 और चित्र 2 देखें।

2. एनएलआर द्वारा टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं पर नकारात्मक नियामक प्रतिक्रिया

2.1. एनएलआरएक्स1

एनएलआरएक्स1 विविध सिग्नलिंग मार्गों से जुड़ा हुआ है। यह टीएलआर सक्रियण [138,139,176] पर एनएफ-κबी सक्रियण को कमजोर करता है और आरओएस उत्पादन को बढ़ा सकता है, जिससे जेएनके मार्ग [177-180] बढ़ सकता है। इसके अलावा, एनएलआरएक्स1 टीयू ट्रांसलेशन इलोंगेशन फैक्टर (टीयूएफएम) [140] के साथ मिलकर ऑटोफैगी को भी बढ़ावा देता है और प्रोटीन काइनेज आर (पीकेआर) [181] द्वारा एमआरएनए अनुवाद के अवरोध को कम करके वायरल संक्रमण पर आईआरएफ1 प्रोटीन स्तर को बढ़ाता है। एनएलआरएक्स1 को एपोप्टोसिस [182] के प्रेरण और एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम [183,184] के विनियमन में भी शामिल किया गया है।

उन कार्यों के अलावा, एनएलआरएक्स1 सर्वोत्तम वर्णित एनएलआर में से एक है जो टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है। एनएलआरएक्स1 वायरल या बैक्टीरियल संक्रमण का सेंसर नहीं लगता है, बल्कि टाइप I आईएफएन [105,138] का एक नकारात्मक नियामक प्रतीत होता है। इसका असामान्य कार्य इस तथ्य से रेखांकित होता है कि इसके एन-टर्मिनस [105,178,185] में एक एमएलएस शामिल है। हालाँकि, माइटोकॉन्ड्रिया में सटीक स्थानीयकरण अभी भी बहस का विषय है, क्योंकि माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स और बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली [105] दोनों के स्थानीयकरण की सूचना दी गई है।

MAVS के साथ अंतःक्रिया के माध्यम से, NLRX1 MAVS और RIG-I [105,138] की अंतःक्रिया को बाधित करके RIG-I-MAVS-निर्भर IFN- प्रेरण को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। इसलिए, एनएलआरएक्स1 की अधिक अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप आरआईजी-आई-निर्भर एंटीवायरल सिग्नलिंग ख़राब हो जाती है और इस तरह वायरल प्रतिकृति में वृद्धि होती है [141,142]। एनएलआरएक्स1 पॉली (आरसी) बाइंडिंग प्रोटीन 2 (पीसीबीपी2) की भर्ती के माध्यम से प्रोटीसोमल गिरावट के लिए एमएवीएस को लक्षित कर सकता है, जिसे एनएलआरएक्स1 के एनएसीएचटी डोमेन द्वारा भर्ती किया जाता है [142]। पीडीसी में एनएलआरएक्स1 की साइलेंसिंग, जहां एनएलआरएक्स1 को संवैधानिक रूप से व्यक्त किया जाता है, और मोनोसाइट-व्युत्पन्न डीसी (एमओडीसी) में, जिसमें विभेदन के दौरान एनएलआरएक्स1 का बेसल स्तर बढ़ जाता है, जिससे प्रकार I आईएफएन के उच्च आरएलआर-प्रेरित स्तर भी होते हैं [143], समर्थन RIG-I-प्रेरित सिग्नलिंग का नकारात्मक विनियमन।

NLRX1 के नष्ट होने से वायरल संक्रमण के बाद IFNb1, STAT2 और 20 -50 -oligoadenylate सिंथेटेज़ 1 जीन (OAS1) का प्रतिलेखन स्तर बढ़ जाता है, जो IFN- /STAT2/OAS1 अक्ष पर NLRX1 की नकारात्मक नियामक भूमिका का सुझाव देता है [138] . तदनुसार, जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में वायरस संक्रमण Nlrx1 -/- चूहों में IFNa2, IFNb1, OAS1 और STAT2 की उच्च अभिव्यक्ति का कारण बनता है। हालाँकि, इस तरह की बढ़ी हुई एंटीवायरल प्रतिक्रिया ने फेफड़ों की क्षति के प्रति ऊतक की सहनशीलता को कम कर दिया [138]। दूसरी ओर, फास-संबद्ध कारक 1 (एफएएफ1) की पहचान प्रकार I आईएफएन अभिव्यक्ति की मध्यस्थता कमी एनएलआरएक्स के अवरोधक के रूप में की गई थी। FAF1, NLRX1 से जुड़ने के लिए MAVS के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और इसलिए वायरस-प्रेरित प्रकार I IFN स्राव को सकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। यह प्रस्तावित है कि FAF1 बाइंडिंग पर, NLRX1 MAVS से अलग हो जाता है, जो तब RIG-I के साथ बातचीत करने और टाइप I IFN इंडक्शन को बढ़ाने में सक्षम होता है [144]। एक अन्य तंत्र जिसके माध्यम से एनएलआरएक्स1 टाइप I आईएफएन के प्रेरण को रोक सकता है, वह है स्टिंग से जुड़ना। यह इंटरैक्शन वायरल संक्रमण पर बढ़ जाता है और टीबीके1 को प्रोटीन कॉम्प्लेक्स से अलग कर देता है [145]। इसके अलावा, एनएलआरएक्स1 ऑटोफैगी के नियमन में शामिल है। एनएलआरएक्स1 के साथ माइटोकॉन्ड्रियल टीयूएफएम की परस्पर क्रिया को ऑटोफैगी को बढ़ाने और इसके द्वारा टाइप I आईएफएन सिग्नलिंग को बाधित करने का सुझाव दिया गया था [140]।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि MAVS-निर्भर प्रकार I IFN प्रेरण पर NLRX1 का निरोधात्मक प्रभाव कुछ हद तक विवादास्पद है, क्योंकि कई समूह ऊपर वर्णित प्रभावों को मान्य नहीं कर सके [146-148]। जैसा कि यह दिखाया गया था कि एनएलआरएक्स1 आईआरएफ 3- और आईआरएफ 1- मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं को अलग-अलग प्रभावित करता है, यह, कम से कम आंशिक रूप से, इन विरोधाभासी निष्कर्षों को समझा सकता है [181]।

2.2. एनएलआरसी3

एनएलआरसी3 कई सिग्नलिंग मार्गों जैसे एनएफ-κबी [186,187], एमटीओआर [188], और एनएलआरपी3 इन्फ्लामासोम [189] की असेंबली और गतिविधि को नकारात्मक रूप से नियंत्रित कर सकता है। इसे टीएनएफ और आईएफएन-उत्पादन [187,190] को रोककर और इसके द्वारा Th1 और Th17 कोशिकाओं के प्रसार को कम करके [187] ऑटो-इम्यून और वायरस-विशिष्ट सीडी4 प्लस टी सेल प्रतिक्रियाओं को कमजोर करने के लिए दिखाया गया है।

एनएलआरसी3 साइटोसोलिक डीएनए, चक्रीय डी-जीएमपी (सी-डी-जीएमपी) और एचएसवी1 संक्रमण के जवाब में टाइप I आईएफएन उत्पादन को सीधे स्टिंग और टीबीके1 [149] के बीच बातचीत में बाधा डालकर प्रतिबंधित करता है। यांत्रिक रूप से, एनएलआरसी3 डीएनए सेंसिंग [149] के बाद ईआर से पेरिन्यूक्लियर/गोल्गी स्थान और एंडोप्लाज्मिक-संबद्ध पंक्टा तक स्टिंग ट्रैफिकिंग को रोकता है। NLRC3 द्वारा STING का यह नकारात्मक विनियमन रास GTPase-सक्रिय करने वाले प्रोटीन IQGAP1 [191] के साथ बंधन के माध्यम से IRF3 के टीबीके 1-निर्भर फॉस्फोराइलेशन को रोकता है। म्यूरिन बीएमडीएम और एमईएफ में एनएलआरसी3 की कमी के परिणामस्वरूप उच्च डीएनए- और एचएसवी 1- प्रेरित प्रकार I आईएफएन, आईएल -6 और टीएनएफ उत्पादन होता है। परिणामस्वरूप, HSV1 से संक्रमित Nlrc3-/- चूहों में रुग्णता और वायरल लोड कम हो गया है [149]। एनएलआरसी3 आरआईजी-आई-प्रेरित आईएफएन प्रतिक्रिया [192] में भी भूमिका निभा सकता है, हालांकि, प्रमुख प्रभाव सीजीएएस-प्रेरित मार्ग [149] पर है।

एनएलआरसी3 द्वारा टीएलआर सिग्नलिंग के नकारात्मक विनियमन को TRAF6 के साथ एक कॉम्प्लेक्स के गठन द्वारा मध्यस्थ किया जाता है, और यह प्रस्तावित किया गया था कि नियामक एनएलआर के साथ TRAF के सेलुलर कॉम्प्लेक्स, जिन्हें "TRAFasomes" कहा जाता है, मौजूद हैं जो नियामक प्लेटफार्मों के रूप में कार्य करते हैं [186]। यह स्थापित होना बाकी है कि क्या ऐसा परिदृश्य एनएलआरसी3 द्वारा इंटरफेरॉन मार्गों के नियमन में भी योगदान दे सकता है।

एक नकारात्मक नियामक के रूप में अपने कार्य के अलावा, एनएलआरसी3 अपने एलआरआर द्वारा उच्च आत्मीयता के साथ डबल-स्ट्रैंडेड वायरल डीएनए को बांध सकता है, जिससे एनबीडी की एटीपीस गतिविधि में 10-गुना वृद्धि होती है। एटीपी के बंधन से स्टिंग के साथ एनबीडी की अंतःक्रिया कम हो जाती है, जिससे टाइप I आईएफएन मार्ग सक्रिय हो जाता है [193]।

2.3. एनएलआरसी5

एनएलआरसी5 एनएलआर के एक विशिष्ट सेट का हिस्सा है जो एमएचसी वर्ग I और वर्ग II जीन [114,151,194] के ट्रांसक्रिप्शनल नियामक के रूप में कार्य करता है। एनएलआरसी5 और सीआईआईटीए दोनों एक ही मल्टीप्रोटीन डीएनए बाइंडिंग कॉम्प्लेक्स [115,117,195,196] के माध्यम से एमएचसी प्रमोटर क्षेत्रों में अपने संबंधित ट्रांसक्रिप्शनल लक्ष्यों से जुड़ते हैं। एनएलआरसी5 संवैधानिक रूप से लिम्फोइड अंगों और अवरोधक ऊतकों की एक विस्तृत श्रृंखला में व्यक्त किया जाता है, जैसे कि फेफड़े और जठरांत्र संबंधी मार्ग, जो कई रोगजनकों के लिए प्रवेश द्वार हैं [114,151,194]। एनएलआरसी5 की अभिव्यक्ति और उसके बाद एमएचसी वर्ग I जीन अभिव्यक्ति को आईएफएन- [114,151,194,197] के साथ उत्तेजना द्वारा बढ़ाया जा सकता है।

एनएलआरसी5 के पहले लक्षण वर्णन में, यह बताया गया कि यह आईएसआरई और जीएएस रिपोर्टर तत्वों से प्रतिलेखन को प्रभावित करता है, जबकि एनएलआरसी5 की अधिकता के परिणामस्वरूप हेलाएस3 कोशिकाओं में आईएफएन-एमआरएनए का स्तर ऊंचा हो गया। उन परिणामों की पुष्टि siRNA-मध्यस्थता वाले नॉकडाउन [114] द्वारा की गई, और हमने दिखाया कि THP -1 कोशिकाओं और प्राथमिक त्वचीय फ़ाइब्रोब्लास्ट में NLRC5 का siRNA नॉकडाउन SeV संक्रमण पर IFN- और CXCL10 प्रेरण को कम कर देता है [151]। एनएलआरसी5 को फेफड़े के उपकला कोशिका लाइन ए549 में इन्फ्लूएंजा ए वायरस (आईएवी) प्रतिकृति को रोकने और आरआईजी-आई और टाइप I आईएफएन प्रतिलेखन [152] को बढ़ाने के लिए दिखाया गया था।

एनएलआरसी5 और आरआईजी-आई के बीच बातचीत की पुष्टि कुई एट अल द्वारा स्वतंत्र रूप से की गई थी। हालाँकि, इन लेखकों ने पॉली (I: C) [153] द्वारा टाइप I IFN ल्यूसिफ़ेरेज़ रिपोर्टर सक्रियण पर NLRC5 ओवरएक्प्रेशन के नकारात्मक प्रभाव की सूचना दी। इस बीच, कई अलग-अलग सेल लाइनों में एनएलआरसी 5 की खराबी से पॉली (आई: सी) उपचार या वीएसवी संक्रमण [153] के प्रति आईएफएन-प्रतिक्रियाओं में वृद्धि देखी गई। हालाँकि, एनएलआरसी5 द्वारा आईएफएन-सक्रियण का विनियमन बहस का विषय बना हुआ है [151]। उल्लेखनीय है, Nlrc5 -/- चूहों, जिनमें एक्सॉन 4 को लक्षित किया गया था, ने जंगली प्रकार के जानवरों की तुलना में न तो बेसल और न ही पॉली (I: C)-प्रेरित IFN- सीरम स्तर में कोई बदलाव दिखाया है [154]। यह एक अन्य एनएलआरसी5 नॉकआउट माउस मॉडल का उपयोग करके किए गए अध्ययनों से विपरीत है, जिसमें एक्सॉन 8 को लक्षित किया गया था। वीएसवी या पॉली (आई: सी) के साथ पूर्व विवो उत्तेजना, साथ ही वीएसवी के साथ एक प्रणालीगत चुनौती के परिणामस्वरूप आईएफएन- का उच्च स्तर और आईआरएफ 3 का मजबूत फॉस्फोराइलेशन [155] हुआ।

जबकि एमएचसी वर्ग I जीन विनियमन के प्रमुख नियामक के रूप में एनएलआरसी5 की भूमिका अच्छी तरह से स्थापित है, टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं में एनएलआरसी5 की भूमिका कोशिका प्रकार और जीव संबंधी संदर्भ पर अत्यधिक निर्भर प्रतीत होती है [156]। यह अवलोकन द्वारा अच्छी तरह से चित्रित किया गया है, कि एनएलआरसी5 के नॉकडाउन से पीडीसी में आरआईजी-आई-प्रेरित एंटीवायरल आईएफएन प्रतिक्रिया बढ़ जाती है, जबकि यह एमओडीसी में समान मार्ग को प्रभावित नहीं करता है। दिलचस्प बात यह है कि वे दो सेल प्रकार एनएलआरसी5 [143] के अपने बेसल अभिव्यक्ति स्तर में भिन्न हैं, जो इन सेल प्रकारों में आईएफएन नियंत्रण में एनएलआरसी5 के अलग-अलग योगदान का सुझाव देते हैं। एंटीजन प्रस्तुति में इसकी भूमिका के अलावा, यह प्रशंसनीय है कि एनएलआरसी5 की एंटीजन प्रस्तुति में अपनी भूमिका के अलावा वायरस की जन्मजात पहचान से जुड़ी एंटीवायरल प्रतिरक्षा में भी भूमिका है, जैसा कि ऊपर चर्चा किए गए कुछ अध्ययनों से पता चलता है।

2.4. एनएलआरपी2

मनुष्यों में, एनएलआरपी2 मुख्य रूप से मस्तिष्क, अग्न्याशय, गुर्दे और वृषण और प्लेसेंटा जैसे प्रजनन ऊतकों में व्यक्त होता है [157,198,199]। प्रतिरक्षा कोशिकाओं में, एनएलआरपी2 को बी-डीएनए एनालॉग डीएडीटी के जवाब में मैक्रोफेज में अपग्रेड किया जाता है, साथ ही आरआईजी-आई [198] के सक्रियण पर टी कोशिकाओं में भी। चूहे और मानव कोशिका आबादी के बीच अंतर मौजूद हैं। मानव कोशिकाओं के विपरीत, एनएलआरपी2 को आरएनए और डीएनए सेंसिंग पर माउस सीडी3 प्लस टी कोशिकाओं में अपग्रेड नहीं किया जाता है, जबकि माउस सीडी14 प्लस माइलॉयड कोशिकाओं में, आरएनए सेंसिंग से एनएलआरपी2 की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है [198]। मैक्रोफेज-जैसी विभेदित मानव THP -1 कोशिकाओं में IFN-, IFN- और LPS उपचार पर NLRP2 प्रोटीन स्तर को अपग्रेड किया गया दिखाया गया, जबकि CpG उपचार ने NLRP2 प्रोटीन स्तर [157] को प्रभावित नहीं किया। एनएलआरपी2 अभिव्यक्ति को नियंत्रित करने वाले साइटोकिन्स में, आईएफएन- और टीएनएफ- के साथ सह-उपचार मस्तिष्क पेरीसाइट्स में इंट्रासेल्युलर एलपीएस द्वारा गैर-कैनोनिकल इन्फ्लेमसोम सक्रियण को सक्षम बनाता है [158]।

प्रकार I IFN विनियमन के संदर्भ में, NLRP2 TBK1 को बांध सकता है, जिससे IRF3 के साथ गड़बड़ी हो सकती है, जिसके परिणामस्वरूप IFN- उत्पादन कम हो सकता है [159], हालांकि यह वर्तमान में एक एकल अवलोकन है।

2.5. एनएलआरपी4

एनएलआरपी4 का अध्ययन हाल ही में किया गया है। हालांकि पीवाईडी युक्त, एनएलआरपी4 इनफ्लेमसोम एडाप्टर प्रोटीन एएससी [200] के साथ इंटरैक्ट नहीं करता है और आईएल1 स्राव [201] को प्रभावित नहीं करता है। इसे ऑटोफैगोसोम और ऑटोफैजिक प्रक्रियाओं [201,202] के गठन को विनियमित करने और एनएफ-κबी प्रतिक्रिया [163,203] को नकारात्मक रूप से विनियमित करने के लिए वर्णित किया गया था। इसके अलावा, एनएलआरपी4 को भ्रूण के विकास में एक भूमिका निभाने के लिए वर्णित किया गया है [204]। यह मानव oocytes और प्रारंभिक भ्रूणों [205] में व्यक्त किया जाता है, और Nlrp4 की सात जीन प्रतियां murin oocytes [206-208] में व्यक्त की जाती हैं। म्यूरिन ओसाइट्स में एनएलआरपी4ई के नष्ट होने से 2- और 8-सेल चरण [204] के बीच विकासात्मक रुकावट आती है।

एनएलआरपी4 गिरावट के लिए टीबीके1 को लक्षित करके टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं को दबाता है। यह हटाए गए E3 ubiquitin ligase 4 (DTX4) की भर्ती द्वारा मध्यस्थ है। एनएलआरपी4 फॉस्फोराइलेटेड टीबीके1 के काइनेज डोमेन के साथ इंटरैक्ट करता है जो डीटीएक्स4 [164] द्वारा लाइसिन अवशेष 670 पर टीबीके1 के के{7}}लिंक्ड पॉलीयूबिकिटेशन की सुविधा देता है। इस गिरावट को एनएलआरपी4, यूबिकिटिन-विशिष्ट पेप्टिडेज़ 38 (यूएसपी38), डीटीएक्स4, टीआरएएफ इंटरेक्टिंग प्रोटीन (टीआरआईपी), और संभावित रूप से कुछ फॉस्फेटेस सहित एक सिग्नलोसोम कॉम्प्लेक्स द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है जिनकी पहचान की जानी बाकी है। वायरल संक्रमण होने पर, TBK1 सक्रिय हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप इसके K63- और K33-जुड़े सर्वव्यापकता हो जाती है। इस कॉम्प्लेक्स के बनने से TBK1 पर लाइसिन अवशेष 670 पर K{20}लिंक्ड सर्वव्यापकता का संपादन होता है और K{23}}लिंक्ड पॉलीयूबिकिटेशन [165] द्वारा इसका प्रतिस्थापन होता है।

हालाँकि, यह एकमात्र मार्ग नहीं हो सकता है क्योंकि दोहरी विशिष्टता टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन विनियमित किनेज़ 2 (DYRK2) को एनएलआरपी 4-टीबीके1 [166] के मध्यस्थता क्षरण में योगदान करने के लिए पाया गया था। डीवाईआरके2 सेरीन अवशेष 527 पर टीबीके1 को फॉस्फोराइलेट करता है, जो एनएलआरपी4 की भर्ती के लिए आवश्यक है और दो प्रोटीनों की परस्पर क्रिया को बढ़ाता है। यह TBK1 के K से जुड़े पॉलीयूबिकिटेशन को बढ़ावा देता है। लेखकों का सुझाव है कि DYRK2 NLRP4-DTX4 नेक्सस [166] के माध्यम से TBK1 के क्षरण को बढ़ाता है। चूहे की हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं में, खुराक-निर्भर तरीके से एनएलआरपी4 की अधिक अभिव्यक्ति पर टीबीके1 और आईआरएफ3 के स्तर में कमी दर्ज की गई थी [163]।

हम अभी भी एनएलआरपी4 के शारीरिक कार्य के बारे में बहुत कम जानते हैं। एनएलआरपी4 आइसोफोर्म के ख़राब होने का अंडाणुओं में विकासात्मक दोष के साथ संबंध पैतृक डीएनए के प्रति सहनशीलता की कमी के परिणामस्वरूप हो सकता है जैसा कि एनएलआरपी14 के लिए दिखाया गया है (नीचे देखें)। ऊपर संक्षेपित अध्ययनों से प्राप्त आंकड़ों से पता चलता है कि एनएलआरपी4 का एक प्रमुख तंत्र प्रोटीसोमल क्षरण के माध्यम से टीबीके1 के आधे जीवन का नियंत्रण है।

For more information:1950477648nn@gamil.com