SLC37A2, कैल्सीफाइड महाधमनी में चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं में फास्फोरस से संबंधित अणु बढ़ जाता है Ⅱ

परिणाम

में उम्मीदवार अणुओं की खोज करेंफॉस्फेट-प्रेरितकैल्सीफाइडAoSMC. उन अणुओं की खोज करने के लिए जिनकी अभिव्यक्ति कैल्सीफाइड AoSMC में बढ़ जाती है, लगभग 26, 000 जीनों का डीएनए माइक्रोएरे विश्लेषण कैल्सीफाइड AoSMC और नॉनकैल्सीफाइड AoSMC mRNA का उपयोग करके किया गया था। चित्र 1 2.6 एमएम के साथ संवर्धित नहीं किए गए एओएसएमसी और 12 दिनों के लिए 2.6 एमएम पी के साथ सुसंस्कृत जीनों के बीच व्यक्त विभिन्न जीनों के हीटमैप को दर्शाता है। सुसंस्कृत बनाम गैर-सुसंस्कृत AoSMC पर कुल 3,066 जीन दो गुना से अधिक बढ़ गए। बढ़ी हुई अभिव्यक्ति वाले जीन ऑस्टियोपोन्टिन, पेरीओस्टिन ऑस्टियोब्लास्ट-विशिष्ट कारक (POSTN), Wnt3, इंटरल्यूकिन जैसे ऑस्टियोब्लास्ट गठन से संबंधित अणु थे। (आईएल-6), औरफ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक23 (एफजीएफ23) के साथ-साथ एसएलसी सुपरफैमिली में कई अणु (तालिका 1)। इन अणुओं के बीच, हमने SLC37A2 पर ध्यान केंद्रित किया, जिसके लिए 12 दिनों के लिए 2.6 mM P के साथ संवर्धित AoSMC पर mRNA लगभग 3.1 गुना बढ़ गया, जबकि AoSMC को 2.6 mM P के साथ संवर्धित नहीं किया गया। SLC37A2 को P विनियमन से संबंधित बताया गया है, लेकिन इसका विस्तृत कार्य अज्ञात है। SLC37A2 अभिव्यक्ति पर सूजन की।संवहनी कैल्सीफिकेशनसूजन द्वारा बढ़ावा दिए जाने की सूचना मिली है इसलिए हमने जांच की कि क्या SLC37A2 mRNA सूजन प्रतिक्रिया से प्रभावित है। एलपीएस उपचार के 24 घंटों के बाद, एलपीएस से उपचारित न किए गए एओएसएमसी की तुलना में आईएल-6 में उल्लेखनीय वृद्धि हुई (चित्र 2ए)। ये परिणाम एलपीएस उपचार के 72 घंटे बाद भी देखे गए। SLC37A2mRNA अभिव्यक्ति (चित्र.2बी) में समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे।

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फॉस्फेट-प्रेरित कैल्सीफाइड AoSMC में SLC37A2 की अभिव्यक्ति। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या SLC37A2 कैल्सीफिकेशन में शामिल है, हमने गैर-कैल्सीफाइड और कैल्सीफाइड AoSMC (छवि 3) पर SLC37A2 mRNA की अभिव्यक्ति की जांच की। 6 दिनों के लिए 2.6 एमएम पी के साथ संवर्धित एओएसएमसी में कैल्सीफिकेशन देखा गया, और 12 दिनों के लिए 2.6 एमएम पी के साथ संवर्धित एओएसएमसी में अधिक उन्नत कैल्सीफिकेशन देखा गया (चित्र 3ए)। गैर-कैल्सीफाइड एओएसएमसी (चित्र 3बी) की तुलना में कैल्सीफाइड एओएसएमसी पर रनएक्स2 एमआरएनए में काफी वृद्धि हुई है। कैल्सीफाइड एओएसएमसी में तीसरे दिन एसएलसी37ए2 एमआरएनए काफी बढ़ना शुरू हुआ और 9वें दिन, गैर-कैल्सीफाइड एओएसएमसी की तुलना में कैल्सीफाइड एओएसएमसी में लगभग दो गुना वृद्धि हुई (चित्र)। .3सी). गैर-कैल्सीफाइड एओएसएमसी (चित्र 3डी) की तुलना में कैल्सीफाइड एओएसएमसी में छठे दिन एसएलसी37ए2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति में लगभग दो गुना वृद्धि हुई।

CKD मॉडल चूहों में SLC37A2 की अभिव्यक्ति।

यह प्रकट करने के लिए कि क्या SLC37A2 विवो में संवहनी कैल्सीफिकेशन में शामिल है, हमने एडेनिन-प्रेरित सीकेडी चूहों के जहाजों पर SLC37A2 mRNA अभिव्यक्ति की जांच की। एडेनिन-प्रेरित सीकेडी चूहों को चित्र 4ए में दिखाए गए प्रोटोकॉल के अनुसार बनाया गया था। तालिका 2 बलिदान के दिन शरीर का वजन और जैव रासायनिक डेटा दिखाती है। के शरीर का वजनएडेनिन-प्रेरित सीकेडीगैर-सीकेडी चूहों की तुलना में चूहों की संख्या काफी कम थी। गैर-सीकेडी समूह की तुलना में, सीकेडी समूहों में प्लाज्मा पी और सीआर का स्तर अधिक था, और प्लाज्मा कैलेवल कम था, और पी, सीए और सीआर का मूत्र उत्सर्जन 24-घंटे था। इसके अलावा, ये परिणाम सीकेडी-एचपी समूह में अधिक प्रमुख थे, जैसा कि पिछले अध्ययनों में देखा गया था। 37,39) इस प्रकार, सीकेडी समूह में, विशेष रूप से सीकेडी-एचपी समूह में गुर्दे की कार्यक्षमता कम हो गई। हमने सीकेडी चूहों की महाधमनी वाहिकाओं में एमआरएनए अभिव्यक्ति की जांच की (चित्र 4)। हालाँकि, Runx2 mRNA की अभिव्यक्ति में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, एक प्रतिलेखन कारक जो समूहों के बीच संवहनी कैल्सीफिकेशन के तंत्र में जल्दी चलता है (छवि 4B) ऑस्टियोपॉन्टिन mRNA की अभिव्यक्ति गैर-की तुलना में theCKD-HP समूह में काफी बढ़ गई है। सीकेडी समूह औरसीकेडी-एलपीग्रुप(चित्र 4सी)। गैर-सीकेडी समूह और सीकेडी-एलपी समूह (चित्र 4डी) की तुलना में सीके डी-एचपी समूह में एसएलसी37ए2 एमआरएनए अभिव्यक्ति में भी काफी वृद्धि हुई थी। क्योंकि इन चूहों में बड़े व्यक्तिगत अंतर थे, हमने ऑस्टियोपोन्ट और एसएलसी37ए2 एमआरएनए के बीच सहसंबंध की जांच की और इन अणुओं के बीच एक महत्वपूर्ण सहसंबंध पाया (चित्र 4ई)। थोरैकोएब्डॉमिनल महाधमनी के हिस्टोलॉजिकल परीक्षण से केवल सीकेडी-एचपीग्रुप (छवि 5 ए) की महाधमनी में औसत दर्जे का कैल्सीफिकेशन पता चला। महाधमनी पर SLC37A2 की अभिव्यक्ति साइट की जांच करने के लिए, हमने CKD-HPrats की महाधमनी की इम्यूनोस्टेनिंग की। SLC37A2 को उस क्षेत्र में दृढ़ता से व्यक्त किया गया थासंवहनी कैल्सीफिकेशनघटित हुआ (चित्र 5बी)।

चित्र 1. 2.6 एमएम पी के साथ एओएसएमसी गैर-संवर्धित और 2.6 एमएम पी के साथ संवर्धित एओएसएमसी के बीच अलग-अलग व्यक्त जीन का हीटमैप। लाल उच्च सिग्नल स्तर वाले जीन का प्रतिनिधित्व करता है, और हरा कम सिग्नल स्तर वाले जीन का प्रतिनिधित्व करता है। एओएसएमसी महाधमनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाएं। ऑनलाइन संस्करण में चित्र देखें.

बहस

हमने संवहनी कैल्सीफिकेशन में शामिल उम्मीदवार पी-संबंधित अणुओं की जांच की। हमारे परिणामों से पता चला कि SLC37A2 उन अणुओं में से एक है जो बढ़ते हैंसंवहनी कैल्सीफिकेशनइन विट्रो और इन विवो।

SLC37 परिवार SLC सुपरफैमिली से संबंधित है और इसमें प्रोटीन शामिल हैं: SLC37A 1-440) SLC37 परिवार में एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम झिल्ली में ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन होते हैं और इसका अनुक्रम बैक्टीरियल ऑर्गेनोफॉस्फेट एंटीपोर्टर के अनुरूप होता है।(41) SLC37A4 को बेहतर रूप से जाना जाता है।ग्लूकोज़6-फॉस्फेट ट्रांसपोर्टर.(2-44 हालाँकि, SLC37A2 के बारे में कुछ रिपोर्टें हैं, और इसके कार्य के बारे में विवरण पूरी तरह से समझ में नहीं आया है। SLC37A2, जिसे SPX2 के रूप में भी जाना जाता है, म्यूरिन मैक्रोफेज, प्लीहा, थाइमस और सफेद वसा ऊतक (WAT) में प्रचुर मात्रा में पाया जाता है। ) आनुवंशिक रूप से मोटे माउस मॉडल और रॉ264.7 कोशिकाओं से प्राप्त ऑस्टियोक्लास्ट-जैसी कोशिकाएं। (45.6) एसएलसी37ए2 प्रोटीन ग्लूकोज -6-फॉस्फेट/फॉस्फेट और फॉस्फेट/फॉस्फेट आदान-प्रदान दोनों का परिवहन करता है। (4) हाल ही में, रिपोर्टों में एक संबंध दिखाया गया है पशु रोग के साथ SLC37A2। (47-49) SLC37A2 दोष का कारण बनता हैक्रैनियोमैंडिबुलर ऑस्टियोपैथी(सीएमओ), टेरियर नस्लों में एक स्व-सीमित प्रजननशील हड्डी रोग। (47) डेयरी मवेशियों में, एक SLC37A2 समयुग्मजी उत्परिवर्तन भ्रूण की मृत्यु के लिए जिम्मेदार है। (8.9) इसके अतिरिक्त. SLC37A2 को विटामिन डी लक्ष्य जीन के लिए एक लक्ष्य माना गया है। (इसलिए) स्तन कैंसर की प्रगति में फॉस्फोर-सर294 प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर लक्ष्य जीन की क्षमता पर भी विचार किया गया है (1) यह बताया गया है कि सूजन दोनों कारण बन सकती है और संवहनी कैल्सीफिकेशन को बढ़ा सकती है। (2s26) इसके अलावा। SLC37A2 मैक्रोफेज और WAT में प्रचुर मात्रा में व्यक्त होता है जो मैक्रोफेज घुसपैठ से प्रभावित होता है। (ओं) इसलिए. हमने माना कि SLC37A2 सूजन के दौरान व्यक्त एक अणु हो सकता है. हालाँकि, हमारे निष्कर्षों से पता चला है कि सूजन प्रतिक्रिया के संपर्क में आने वाले AoSMC में SLC37A2 अभिव्यक्ति में कोई वृद्धि नहीं हुई है, यह अणु सूजन उत्तेजना से सीधे प्रभावित नहीं होता है। SLC37A2 सूजन के अलावा किसी अन्य तंत्र के माध्यम से संवहनी कैल्सीफिकेशन में शामिल हो सकता है।

यह बताया गया है कि SLC37A2 एक पी-लिंक्ड के रूप में कार्य करता हैकुली विरोधी. (41) इसके अलावा, एसएलसी37ए2 को विटामिन डी के लिए एक लक्ष्य जीन बताया गया था, और एसएलसी37ए2 जीन में एक प्रमुख विटामिन ड्रेसेप्टर-बाइंडिंग साइट (एसएस2) शामिल है, एसएलसी37ए2 जीन की अभिव्यक्ति और विटामिन डी के परिसंचारी रूपों में व्यवस्थित रूप से सहसंबद्ध परिवर्तन। मानव परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में देखा गया है। (50)विटामिन डी रिसेप्टर्स 1ए, 25-डिहाइड्रॉक्सी विटामिन डी से जुड़ते हैं, जो विटामिन डी का मेटाबोलाइट है, और जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। लो, 25डाइहाइड्रॉक्सीविटामिन डी, आंत में सीए और पी के अवशोषण, हड्डी में सीए को एकत्रित करने और गुर्दे में केन के पुनर्अवशोषण में कार्य करता है। (3) एक रिपोर्ट है कि एडेनिन-प्रेरित सीकेडी मॉडल चूहों में, सीरम ला, 25- डाइहाइड्रॉक्सी विटामिन डी, निम्न चूहों की तुलना में, उन्नत संवहनी कैल्सीफिकेशन के साथ, उच्च-पी आहार सेवन वाले चूहों में काफी अधिक था। -पी आहार सेवन.39) एसएलसी37ए2 विटामिन डी के माध्यम से पी विनियमन से संबंधित हो सकता है। यह स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है कि विटामिन डी इन विट्रो और वीवो में एसएलसी37ए2 अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है।

यह दिखाया गया है कि संवहनी कैल्सीफिकेशन का तंत्र हड्डी के निर्माण के समान है। सीएमओ के कारण होने वाली एसएलसी37ए2 की कमी चिकित्सकीय रूप से मानव शिशु कॉर्टिकल हाइपरोस्टोसिस से तुलनीय है, जिसे कैफ़ी रोग भी कहा जाता है।7 इसके अलावा ऐसी रिपोर्टें हैं कि एसएलसी37ए2 अस्थि मज्जा और ऑस्टियोक्लास्ट्स में व्यक्त होता है। हाइटोन एट अल।(7 ने परिकल्पना की है कि की शिथिलता SLC37A2 ऑस्टियोब्लास्टिक और ऑस्टियोक्लास्टिक हड्डी के निर्माण के कार्य में असंतुलन पैदा करेगा, और परिणामस्वरूप, हाइपरोस्टोसिस को जन्म देगा।

Runx2 संवहनी कैल्सीफिकेशन के लिए एक आवश्यक प्रतिलेखन कारक है। यह भी बताया गया है कि Runx2 एक ऑस्टियोब्लास्ट विभेदन प्रतिलेखन कारक है जो स्तन उपकला कोशिकाओं के विकास में व्यक्त होता है। (s435) Runx2 फॉस्फोर-Ser294 प्रोजेस्टेरोन लक्ष्य जीन के नियमन के लिए आवश्यक प्रतीत होता है, जो स्तन कैंसर की प्रगति से जुड़े हैं। SLC37A2 को एक उम्मीदवार फॉस्फोर-Ser294 प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर लक्ष्य जीन माना जाता है। (s1) इसलिए, यह माना जाता है कि Runx2 SLC37A2 को विनियमित कर सकता है। वर्तमान अध्ययन में, CkD चूहों की महाधमनी में SLC37A2 mRNA की अभिव्यक्ति को ऑस्टियोपॉन्टिन mRNA के साथ सहसंबद्ध किया गया था, जो Runx2 के जीन को लक्षित करता है।