गुर्दे की बीमारी में ऊर्जा पथ को लक्षित करना: सिर्टुइन्स, एएमपीके, और पीजीसी1 भाग 1 की भूमिकाएं
Apr 18, 2023
अमूर्त
विलेय के सक्रिय परिवहन को बनाए रखने के लिए गुर्दे की असाधारण चयापचय मांग होती है जो गुर्दे के निस्पंदन और निकासी के लिए महत्वपूर्ण है। माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य उन मांगों को पूरा करने और गुर्दे की फिटनेस बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण है। दशकों के अध्ययनों ने खराब माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य को गुर्दे की बीमारी से जोड़ा है। माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य के प्रमुख नियामक - 5-एएमपी-सक्रिय प्रोटीन काइनेज (एएमपीके), सिर्टुइन्स, और पेरोक्सीसोम प्रोलिफरेटर-सक्रिय रिसेप्टर कोएक्टीवेटर-1अल्फा (पीजीसी1) - सभी को गुर्दे के प्रतिरोध में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए दिखाया गया है बीमारी। यह समीक्षा उन नियामकों की गतिविधियों में नवीनतम शोध को सारांशित करेगी और तीव्र गुर्दे की चोट, ग्लोमेरुलर किडनी रोग और गुर्दे की फाइब्रोसिस में उन नियामकों को लक्षित करने की भूमिकाओं और चिकित्सीय क्षमता का मूल्यांकन करेगी।
सिस्टंचएक पारंपरिक चीनी दवा है जिसके बारे में माना जाता है कि इसके कई स्वास्थ्य लाभ हैंगुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार. माना जाता है कि जड़ी बूटी में ए हैगुर्दे पर टॉनिक प्रभावऔर अक्सर के उपचार में प्रयोग किया जाता हैगुर्दे की कमीऔर संबंधित शर्तें जैसेनपुंसकताबांझपन, बार-बार पेशाब आना। जबकि कुछ सबूत हैं जो सुझाव देते हैं कि सिस्टंच मदद कर सकता हैगुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार, गुर्दे की बीमारी पर इसके प्रभाव को पूरी तरह से समझने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि धनिया का उपयोग चिकित्सा उपचार के विकल्प के रूप में नहीं किया जाना चाहिए और गुर्दे की बीमारी वाले व्यक्तियों को किसी भी हर्बल पूरक का उपयोग करने से पहले अपने स्वास्थ्य सेवा प्रदाता से परामर्श करना चाहिए।
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कीवर्ड
माइटोकॉन्ड्रिया; तीक्ष्ण गुर्दे की चोट; मधुमेह अपवृक्कता; फाइब्रोसिस; प्रोटीनमेह
परिचय
एक सामान्य सीरम सोडियम स्तर को बनाए रखने के लिए, मानव गुर्दे को प्रतिदिन लगभग 20,000 मिलीइक्विवेलेंट सोडियम को छानना और पुन: अवशोषित करना चाहिए, जो सौ गुना ढाल के खिलाफ सक्रिय रूप से पुन: अवशोषित सोडियम के एक पाउंड से अधिक है। अप्रत्याशित रूप से, उस कार्य को करने वाली विशेष कोशिकाओं को भारी मात्रा में ऊर्जा की आवश्यकता होती है। इस ऊर्जा निर्भरता के कारण, साहित्य के एक बड़े निकाय ने पूछा है कि क्या गुर्दा विशेष रूप से चयापचय अपमान के लिए अतिसंवेदनशील है और यदि वे संवेदनशीलता चिकित्सीय अवसर प्रदान कर सकती हैं। माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन के एक मास्टर नियामक के रूप में पेरॉक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (PPAR) कोएक्टीवेटर -1 अल्फा (PGC1), और PGC1 को विनियमित करने वाले एंजाइम उस संबंध में जबरदस्त क्षमता प्रदान करते हैं।
PGC1, PGC1 और PGC1 -संबंधित सहसक्रियकों (PRC) के साथ-साथ ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टीवेटर्स के PGC1 परिवार का एक सदस्य है, जो न्यूक्लियर रिसेप्टर्स की गतिविधि को "बूस्टिंग" करके मेटाबोलिक होमोस्टैसिस में एक नियामक भूमिका निभाते हैं। PGC1 विशेष रूप से माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन के एक मास्टर नियामक के रूप में कार्य करता है। PGC1 को पहली बार 1998 में वर्णित किया गया था जब मोटापा और ब्राउन फैट अनकपलिंग प्रोटीन के नियमन में रुचि रखने वाले एक समूह ने इस प्रोटीन की पहचान PPAR के लिए एक शक्तिशाली ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टीवेटर के रूप में की थी। उन्होंने दिखाया कि PGC1 अनकपलिंग की अभिव्यक्ति में एक साथ वृद्धि के साथ ठंड के संपर्क में आने के बाद अत्यधिक अभिव्यक्त होता है। प्रोटीन, जो गर्मी उत्पन्न करने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटॉन प्रवणता को बाधित करते हैं। इसके तुरंत बाद, PGC1 की बहुत व्यापक भूमिका का वर्णन किया गया। अनकपलिंग के माध्यम से मेटाबॉलिक हीट एनर्जी को "बर्बाद" करने के अलावा, PGC1 को ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि करके और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को बढ़ाकर माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए प्रसार और प्रमुख माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन कारकों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के माध्यम से कुल ऊर्जा संतुलन बनाए रखने के लिए एक बहुमुखी कार्यक्रम को नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया था। परमाणु श्वसन कारक (NRF1/2) और माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर A (TFAM) .2 सभी क्रियाएं संयुक्त रूप से, PGC1 अनप्लगिंग से ऊर्जा हानि के बावजूद श्वसन क्षमता के एक शक्तिशाली संकेतक के रूप में उभरा।
PGC1 विनियमन और प्रभावकारक
ठंड के संपर्क के अलावा, कई अन्य उत्तेजनाओं को पीजीसी1 अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है जिसमें एएमपीके के माध्यम से व्यायाम, 3 कैलोरी प्रतिबंध, एसआईआरटी1,4 के माध्यम से ऑक्सीडेटिव तनाव और एएमपीके (चित्रा 1) के माध्यम से हाइपोक्सिया शामिल हैं। 5 पीजीसी1 के डाउनस्ट्रीम प्रभाव में लगभग हर शामिल है। माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन का पहलू। विशेष रूप से, यह TFAM और NRF1/2.6, 7 के बढ़े हुए अनुवाद के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को उत्तेजित करता है, लेकिन PGC1 SIRT 3,4, 8 को सक्रिय करके ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाव में भी योगदान देता है, एस्ट्रोजेन-संबंधित रिसेप्टर को सक्रिय करके माइटोकॉन्ड्रियल पूल के स्वास्थ्य में सुधार करता है- ( ERR) और प्रतिलेखन कारक EB (TFEB) माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को अनुकूलित करने के लिए, निकोटिनामाइड एडेनिन डायन्यूक्लियोटाइड (NAD प्लस) के जैवसंश्लेषण को उत्तेजित करता है,10, 11 और PPARs और रेटिनोइड एक्स रिसेप्टर्स (RXRs) के माध्यम से फैटी एसिड के ऑक्सीकरण को उत्तेजित करता है। 12, 13 PGC1 ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- (TNF), ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर- (TGF), और टोल-लाइक रिसेप्टर 4 (TLR4) जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी और प्रो-फाइब्रोटिक कैस्केड में पारंपरिक रूप से फंसे कई कारकों द्वारा डाउनग्रेड किया जा सकता है। 14-16 PGC1 है हेपेटोसाइट न्यूक्लियर फैक्टर 1 होमोबॉक्स- (HNF1), TFEB, और पाइरूवेट किनसे M2 (PKM2) सहित विभिन्न प्रकार के मेटाबॉलिक रूप से महत्वपूर्ण ट्रांसक्रिप्शन कारकों द्वारा अपग्रेड किया गया। एक बार अभिव्यक्त होने पर, PGC1 प्रोटीन पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों से गुजर सकता है जो इसकी गतिविधि को बदल देता है। सबसे अच्छी तरह से समझे जाने वाले, और शायद सबसे महत्वपूर्ण, PGC1 पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन 5-एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) द्वारा फॉस्फोराइलेशन और सिर्टुइन1 (एसआईआरटी1) द्वारा डीसेटाइलेशन हैं। PGC1 विनियमन की विस्तृत चर्चा इस समीक्षा के दायरे से बाहर है क्योंकि यह लेख किडनी में PGC1 प्रभावों पर केंद्रित होगा। हम संक्षेप में AMPK और सिर्टुइन्स पर चर्चा करेंगे, क्योंकि वे मुख्य रूप से PGC1 के माध्यम से काम करते हैं, लेकिन PGC1 विनियमन की अधिक गहन चर्चा पहले प्रकाशित की जा चुकी है।20
एएमपीके
एएमपीके दो महत्वपूर्ण कार्यों के माध्यम से सेलुलर ऊर्जा की आवश्यकता के एक मॉनिटर और रक्षक के रूप में कार्य करता है: ऊर्जा की खपत का निषेध और ऊर्जा उत्पादन की उत्तेजना। अनाबोलिक मार्ग जो बड़े अणुओं के निर्माण और भंडारण के लिए ऊर्जा का उपभोग करते हैं, मोटे तौर पर एएमपीके द्वारा बाधित होते हैं। उदाहरण के लिए, HMG-CoA रिडक्टेस कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण में दर-सीमित कदम को उत्प्रेरित करता है और AMPK.21 द्वारा फॉस्फोराइलेशन पर रोक दिया जाता है। इसी तरह, AMPK फॉस्फोराइलेट करता है और एसिटाइल-CoA कार्बोक्सिलेसेस ACC1 और ACC2 को रोकता है, जो लिपिड संश्लेषण में पहला कदम शुरू करता है। 22 AMPK ग्लाइकोजन सिंथेस GYS1 और GYS223 को निष्क्रिय करके ग्लाइकोजन स्टोरेज को रोकता है और CREB रेगुलेटेड ट्रांसक्रिप्शन कोएक्टीवेटर 2 (CRTC2) को निष्क्रिय करके ग्लूकोनियोजेनेसिस करता है, जो कई ग्लूकोनोजेनिक जीनों का एक शक्तिशाली एक्टिवेटर है। 24 AMPK सेल के विकास और प्रोटीन ट्रांसलेशन को बाधित करके ऊर्जा के संरक्षण के लिए भी काम करता है, जो सेलुलर उपभोग करने वाली प्रक्रियाएं हैं। एटीपी भंडार। रेपामाइसिन (एमटीओआर) का स्तनधारी लक्ष्य एक केंद्रीय किनेज है जो सेलुलर विकास को उत्तेजित करता है। एएमपीके रैप्टर को निष्क्रिय करके एमटीओआर को रोकता है, एक प्रोटीन जो प्रोटीन अनुवाद और सेलुलर विकास को सक्रिय करने के लिए एमटीओआर के साथ जटिल होता है। 25 एएमपीके अतिरिक्त रूप से फास्फोराइलेट करता है और यूकेरियोटिक बढ़ाव कारक 2 किनासे (ईईएफ2के) को सक्रिय करता है, जो प्रोटीन बढ़ाव को रोकता है। 26
ऊर्जा उपलब्ध कराने के लिए, एएमपीके मैक्रोमोलेक्यूल्स के अपचय को बढ़ावा देता है, ग्लूकोज का उपयोग बढ़ाता है और लिपिड स्टोर को जुटाता है। रैप्टर को निष्क्रिय करके, एएमपीके ऑटोफैगी पर प्राकृतिक ब्रेक हटा देता है, प्रक्रिया जिससे सेलुलर घटकों को तोड़ दिया जाता है और पुनर्नवीनीकरण किया जाता है। सक्रिय रैप्टर के साथ, mTOR कॉम्प्लेक्स फॉस्फोराइलेशन Unc -51 द्वारा ऑटोफैगी को रोकते हैं जैसे कि ऑटोफैगी एक्टिवेटिंग किनेज 1 (ULK1)। 25 AMPK भी ऑटोफैगी को उत्तेजित करने के लिए ULK1 को सीधे सक्रिय करता है। 27 सेलुलर ग्लूकोज प्रविष्टि और उपयोग को बढ़ाने के लिए, AMPK ग्लूकोज के झिल्ली स्थानीयकरण को उत्तेजित करता है। ट्रांसपोर्टर्स GLUT1 और GLUT428 और ग्लाइकोलिसिस के माध्यम से ग्लाइकोलाइसिस के माध्यम से ग्लूकोज प्रवाह को उत्तेजित करता है, ग्लाइकोलाइसिस में दर-सीमित एंजाइम को सक्रिय करके, फॉस्फोफ्रक्टोकिनेज -1। 29 AMPK ट्राइग्लिसराइड स्टोर्स30 से फैटी एसिड जारी करने के लिए लाइपेस को भी सक्रिय करता है और मैलोनील को निष्क्रिय करके माइटोकॉन्ड्रिया में फैटी एसिड आयात को प्रेरित करता है- CoA का उत्पादन, जिससे कार्निटाइन पामिटॉयलट्रांसफेरेज़ I (CPT1) के निषेध को कम करता है, माइटोकॉन्ड्रियल फैटी एसिड ऑक्सीकरण के लिए दर-सीमित एंजाइम (चित्र 2)।31
अंत में, एएमपीके माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टैसिस को बनाए रखने और ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण, सेल की सबसे कुशल ऊर्जा-उत्पादक प्रक्रिया को अनुकूलित करने में एक व्यापक भूमिका निभाता है। विशेष रूप से, AMPK PGC1 की सक्रियता के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को उत्तेजित करता है। AMPK कम से कम दो अद्वितीय PGC1 साइटों32 फास्फोराइलेट करता है और SIRT1 और TFEB.18 की सक्रियता के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से PGC1 को सक्रिय करता है, 33 जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, AMPK CPT1 अवरोध जारी करता है। यह माइटोकॉन्ड्रिया में फैटी एसिड के परिवहन को उत्तेजित करता है जहां वे क्रेब्स चक्र और इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला (ईटीसी) के लिए महत्वपूर्ण ईंधन सब्सट्रेट बनने के लिए अनुक्रमिक-ऑक्सीकरण से गुजरते हैं। 31 AMPK माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को भी नियंत्रित करता है, समन्वित प्रक्रिया जहां माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन के चक्र से गुजरता है। और उचित आकार, आकार और समग्र स्वास्थ्य बनाए रखने के लिए संलयन। अत्यधिक माइटोकॉन्ड्रियल तनाव की उपस्थिति में, सामान्य गतिशील प्रक्रिया गति नहीं रख सकती है, और माइटोकॉन्ड्रिया विखंडन से गुजरती है। 34 AMPK माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन के एक मूलभूत घटक डायनामिन जैसे प्रोटीन (DRP1) के लिए प्राथमिक रिसेप्टर को सक्रिय करता है। इसी तरह, AMPK- सक्रिय ULK1 ऑटोफैगी पाथवे क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को हटाने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल ऑटोफैगी-युक्त माइटोफैगी-को प्रेरित करता है। संक्षेप में, AMPK उपचय को कम करके ऊर्जा व्यय के एक सच्चे संरक्षक के रूप में कार्य करता है, ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए ईंधन अपचय को बढ़ाता है, और बहुआयामी रूप से माइटोकॉन्ड्रियल फिटनेस का अनुकूलन करता है।
गुर्दे की बीमारी में, एएमपीके को फाइब्रोसिस, डायबिटिक किडनी डिजीज (डीकेडी) और एक्यूट किडनी इंजरी (एकेआई) से बचाने के लिए दिखाया गया है। एएमपीके अभिव्यक्ति ने उच्च वसा वाले आहार, उम्र बढ़ने, फोलिक एसिड नेफ्रोपैथी और चूहों में मूत्रवाहिनी की रुकावट से प्रगतिशील गुर्दे की फाइब्रोसिस को कम किया। 37-40 एएमपीके की सक्रियता ने चूहों में डायबिटिक नेफ्रोपैथी को भी कम कर दिया और पोडोसाइट्स में फाइब्रोसिस जीन की हाइपरग्लाइसेमिया-जुड़े अभिव्यक्ति को कम कर दिया। 41, 42 एएमपीके सक्रियण ने चूहों और सिस्प्लैटिन के संपर्क में आने वाले चूहों में तीव्र ट्यूबलर चोट को कम कर दिया। 43-45 पूर्ववर्ती प्रॉक्सिमल ट्यूब्यूल कोशिकाओं और चूहों एएमपीके कार्यकर्ताओं के साथ इस्केमिक गुर्दे की चोट की गंभीरता को कम किया। 46 अपने व्यापक कार्यों के माध्यम से, एएमपीके गतिविधि आम तौर पर विविध प्रयोगात्मक गुर्दे के अपमान के बाद बेहतर परिणामों से जुड़ी हुई है। जबकि यह समीक्षा PGC1 सक्रियण पर केंद्रित है, अन्य AMPK- संचालित प्रभाव भी गुर्दे की बीमारी को संशोधित करने के संभावित मार्गों के रूप में आगे के अध्ययन की गारंटी देते हैं।
सिर्टुइन्स
सिर्टुइन एनएडी प्लस-उपभोग करने वाले डीएसेटाइलिस का एक वर्ग है जो सेलुलर कार्यों की एक विस्तृत श्रृंखला प्रदर्शित करता है। सबसे अधिक अध्ययन किए गए सिर्टुइन में से दो, और इस समीक्षा के लिए दो सबसे प्रासंगिक, SIRT1 और SIRT3 हैं। SIRT1 नाभिक में रहता है जहां यह प्रमुख प्रतिलेखन कारकों की गतिविधि को नियंत्रित करता है। डीसेटाइलेशन के माध्यम से NFκB को बाधित करके, SIRT1 एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव डालने के लिए TNF सिग्नलिंग को कम कर देता है। 47 SIRT1 भी सेल्यूलर सेनेसेंस, सेल डेथ, और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस के लिए संवेदनशीलता को कम करता है, जो कि deacetylating p5348 और माथे के बॉक्स टाइप O (FoxO) ट्रांसक्रिप्शन कारकों से होता है। 49 SIRT1 उत्तेजित करता है। हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर -2 को विनियमित करके हाइपोक्सिया के जवाब में एरिथ्रोपोइटीन अभिव्यक्ति। 50 यह पीजीसी 1 .51 (चित्रा 2) को डीसेटाइलेटिंग और सक्रिय करके माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को भी उत्तेजित करता है।SIRT3 माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में रहता है जहां यह एटीपी उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) सिंथेज़ सहित ईटीसी के अभिन्न परिसरों को हटा देता है। 52, 53 एसआईआरटी 3 भी सीधे बाध्यकारी और कई माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइमों के कार्य को बदलकर ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है। -केटोग्लूटारेट डिहाइड्रोजनेज (KGDH), 54 इलेक्ट्रॉन फ्लेवोप्रोटीन डिहाइड्रोजनेज (ETFDH), 55 और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 2 (SOD2) सहित प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (ROS) का उत्पादन या मैला ढोना। अंत में, SIRT3 लंबी-श्रृंखला एसाइल के डीसेटाइलेशन द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल ईंधन आपूर्ति को बढ़ाता है। -कोएंजाइम ए डिहाइड्रोजनेज (एलसीएडी), जो फैटी एसिड-ऑक्सीडेशन को बढ़ाता है। 56 शायद एक उपयोगी ओवरसिम्प्लीफिकेशन में, एसआईआरटी1 मोटे तौर पर विरोधी भड़काऊ क्रियाओं के माध्यम से तनाव का प्रतिकार करता है जो पीजीसी1 को भी बढ़ाता है।अभिव्यक्ति, जबकि SIRT3 विशेष रूप से माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और सेलुलर श्वसन को बढ़ावा देने के लिए काम करता है।
व्यापक अध्ययनों ने गुर्दे की बीमारी में सिर्टुइन्स के लिए एक सुरक्षात्मक भूमिका को स्पष्ट किया है। 57 SIRT1 और SIRT3 दोनों की अभिव्यक्ति उम्र बढ़ने वाले गुर्दे में कम हो गई थी। 58-60 SIRT1 की हानि ने उम्र बढ़ने वाले चूहों में ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और एल्ब्यूमिन्यूरिया को तेज कर दिया, 61 जबकि अपचयन दीर्घायु से जुड़ा था। 58- 62 SIRT1 मूत्रवाहिनी रुकावट के साथ चूहों में गुर्दे की फाइब्रोसिस 63 और 5/6 नेफरेक्टोमी 64, 65 जबकि SIRT3 ने उच्च रक्तचाप से जुड़े फाइब्रो सिस को कम कर दिया। 66 AKI में, सिर्टुइन को अज्ञात तंत्र द्वारा डाउनग्रेड किया जाता है। SIRT3 नॉकआउट से माउस सेप्सिस मॉडल में अधिक गंभीर चोट लगी। 67 SIRT1 की प्रायोगिक सक्रियता इस्किमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी (IRI) से सुरक्षित है; 68 SIRT3 ओवरएक्प्रेशन सेप्सिस से जुड़े AKI से सुरक्षित है; 69 और SIRT1 के दोनों ओवरएक्प्रेशन या SIRT3 के फार्माकोलॉजिकल एक्टिवेशन से सुरक्षित है सिस्प्लैटिन-प्रेरित चोट के खिलाफ। 70, 71 मानव ग्लोमेरुली में, मधुमेह ने SIRT1 को कम कर दिया, जिससे एल्बुमिन्यूरिया और चूहों में रोग की प्रगति बिगड़ गई। 72
SIRT1 और SIRT3 के बाहर, अन्य सिर्टुइन गुर्दे की बीमारी में भूमिका निभाते हैं, हालांकि शायद PGC1 साथ सीधे संगीत कार्यक्रम में नहीं। SIRT6 को एक माउस फाइब्रोसिस मॉडल में अपग्रेड किया गया था, और निषेध या आनुवंशिक नॉकआउट के कारण अधिक गंभीर फाइब्रोसिस73 और अधिक गंभीर उम्र से संबंधित गुर्दे की बीमारी हो गई। 74 सेलुलर मॉडल में, SIRT6 ने -कैटेनिन के साथ इंटरैक्ट किया, जो हिस्टोन को डीसेटिलेट करता है और फाइब्रोजेनिक जीन अभिव्यक्ति को रोकता है। 73 SIRT7 और SIRT5 अन्य सिर्टुइन की तरह रीनोप्रोटेक्टिव नहीं हो सकता है। उदाहरण के लिए, SIRT7 का नॉकआउट, एक अन्य हिस्टोन डीएसेटाइलेज़, TNF की कम अभिव्यक्ति का कारण बना और सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI.75 के विरुद्ध संरक्षित किया गया। -oxidation.76 सेलुलर मॉडल में, SIRT5 अधिक सुरक्षात्मक दिखाई दिया क्योंकि overexpression ने सिस्प्लैटिन की चोट को कम कर दिया। AMPK के साथ, गुर्दे की चिकित्सा की खोज में सिर्टुइन की व्यापक भूमिका अध्ययन का एक सक्रिय क्षेत्र है।
PGC1 और गुर्दे की बीमारी
गुर्दे में, PGC1 रीनल कॉर्टेक्स और कॉर्टिकोमेडुलरी जंक्शन में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, ऐसे क्षेत्र जहां कोशिकीय श्वसन उच्चतम होता है। अधिग्रहीत गुर्दे की बीमारियों में माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य की भूमिका को समझने के व्यापक प्रयास के हिस्से के रूप में 78 PGC1 का व्यापक अध्ययन किया गया है। 1970 के शुरुआती इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी अध्ययन के बाद से असामान्य दिखने वाले माइटोकॉन्ड्रिया मानव गुर्दे की चोट से जुड़े हुए हैं। 79 अधिक हाल के अध्ययनों से पता चला है कि एकेआई को सहन करने वाली वृक्क नलिका की कोशिकाएं कम कुशल ऑक्सीजन की खपत, फैटी एसिड के 80 संचय, 81 के साथ माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन विकसित करती हैं। एनएडी प्लस के बिगड़ा हुआ जैवसंश्लेषण, 82 माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन में कमी, और माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी को जुड़े हुए राज्य से दूर स्थानांतरित करना। इनमें से प्रत्येक परिवर्तन सामान्य गुर्दे के स्वास्थ्य और कार्य के लिए आवश्यक माइटोकॉन्ड्रिया के स्वस्थ पूल को कम कर देता है। साहित्य के बढ़ते शरीर ने प्रदर्शित किया है कि PGC1 न केवल AKI बल्कि ग्लोमेरुलर गुर्दे की बीमारी और गुर्दे की फाइब्रोसिस को कम करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है।
PGC1 और एक्यूट किडनी इंजरी
गुर्दे के भीतर, गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाएं माइटोकॉन्ड्रिया में सबसे अधिक प्रचुर मात्रा में होती हैं, सबसे अधिक ऑक्सीडेटिव और AKI से सबसे अधिक प्रभावित होती हैं। फिर भी, AKI से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन केवल घटे हुए गुर्दे के रक्त प्रवाह और ऑक्सीजन वितरण का परिणाम नहीं है; वास्तव में ऊतक ऑक्सीजन का स्तर कम ऑक्सीजन वितरण की सेटिंग में भी नहीं बदलता है। 78 इस्कीमिक, भड़काऊ, या विषाक्त तनाव के जवाब में माइटोकॉन्ड्रियल पूल "बीमार" हो जाता है। तंत्र की पहचान जिससे माइटोकॉन्ड्रिया AKI से प्रभावित होते हैं, ऐसी रणनीतियाँ बन सकती हैं जो AKI को रोकने और मुकाबला करने के लिए गुर्दे के माइटोकॉन्ड्रियल पूल के स्वास्थ्य का अनुकूलन करती हैं।
एटिओलॉजी (चित्रा 3) की परवाह किए बिना माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन का लगभग हर पहलू एकेआई में बिगड़ा हुआ है। माइटोकॉन्ड्रियल सूजन मानव गुर्दे की इस्किमिया की एक प्रारंभिक विशेषता है, तब भी जब AKI सुनिश्चित नहीं होता है; 84 यह AKI के प्रायोगिक मॉडल में एक आम खोज है और इसे माइटोकॉन्ड्रियल विध्रुवण और शिथिलता का संरचनात्मक प्रमाण माना जाता है। 85, 86 विषाक्त, भड़काऊ , और AKI के इस्केमिक रूपों के परिणामस्वरूप ट्राइग्लिसराइड्स का कॉर्टिकल संचय होता है, जो पेरोक्सीडेटेड हो सकता है और गुर्दे की चोट को और बढ़ा सकता है। 87, 88 माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता भी AKI द्वारा बदल दी जाती है, जिसके परिणामस्वरूप संलयन में कमी, विखंडन में वृद्धि, साइटोक्रोम C और ROS की वृद्धि में वृद्धि होती है। और बढ़ा हुआ एपोप्टोसिस। 45, 71, 89 हस्तक्षेप जो माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को विखंडन से दूर करते हैं, या तो मोटे तौर पर SIRT1 सक्रियण द्वारा या विशेष रूप से विखंडन मध्यस्थ DRP1 के दमन द्वारा, AKI.71, 90 सेलुलर श्वसन की गंभीरता को कम करने के लिए दिखाया गया है। कम ऑक्सीजन की खपत के साथ एकेआई में विशेष रूप से बिगड़ा हुआ, एटीपी सिंथेज़ सहित ईटीसी घटकों की कम अभिव्यक्ति, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली का विध्रुवण, माइटोकॉन्ड्रियल एनएडी प्लस स्तर में कमी, और एटीपी उत्पादन में कमी। 10, 78, 91, 92
आईआरआई और सेप्सिस मॉडल के साक्ष्य से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य हानि ने ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं में ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण से ग्लाइकोलाइसिस में स्थानांतरित करने के लिए ऊर्जा उत्पादन का नेतृत्व किया, हालांकि उस बदलाव के ट्रिगरिंग तंत्र को स्पष्ट नहीं किया गया है। 93, 94 कोशिकाएं जो वापस स्थानांतरित हो गईं ऑक्सीडेटिव श्वसन अंततः ठीक हो गया, जबकि वे जो ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण को बहाल नहीं कर सके और फाइब्रोसिस के विकास में योगदान दिया। 94 कोशिकाओं में 2- डीऑक्सीग्लूकोज (2डीजी) के साथ ग्लाइकोलाइटिक शिफ्ट को बाधित करने से माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार हुआ, 93 के अंतिम चरण को बाधित करते हुए PKM2 के रीनल ट्यूबलर विशिष्ट नॉकआउट के माध्यम से ग्लाइकोलाइसिस ने IRI.95 के खिलाफ प्रतिरोध का नेतृत्व किया। अन्य हस्तक्षेप जो माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता की रक्षा करते हैं, एटीपी सिंथेज़ और एटीपी उत्पादन को संरक्षित करते हैं, या एनएडी प्लस स्तरों को पूरक करते हैं, सभी को गुर्दे की चोट को कम करने के लिए दिखाया गया है। 10, 96, 97
PGC1, अपने डाउनस्ट्रीम लक्ष्य जीन के साथ, व्यापक रूप से AKI.10, 78, 98–100 में डाउनग्रेड होने की सूचना दी जाती है। गुर्दे की चोट की गंभीरता के सीधे अनुपात में। इसके अलावा, PGC1 के प्रतिलेख स्तर और इसके लक्ष्य चोट के समाधान के साथ पलट गए। 78 PGC1 नॉकआउट चूहों को सेप्सिस, फोलिक एसिड और सिस्प्लैटिन, 11, 78, 99 से AKI के लिए अतिसंवेदनशील थे, जबकि वृक्क नलिका विशिष्ट PGC1 overexpression वाले चूहों IRI के खिलाफ अधिक लचीले थे। और सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI.10, 11 PGC1 के मॉड्यूलेटिंग अपस्ट्रीम रेगुलेटर ने समान प्रभाव दिखाए हैं: AICAR और रेस्वेराट्रोल-क्रमशः, AMPK और सिर्टुइन के छोटे अणु सक्रियकर्ता-सिस्प्लैटिन AKI और रीनल इस्केमिक चोट की गंभीरता को कम करते हैं44, 101-103 दिलचस्प बात यह है कि PGC1 ओवरएक्प्रेशन एकेआई में हानिकारक हो सकता है जब इसके डाउनस्ट्रीम मध्यस्थों को रोक दिया जाता है, संभवतः ऑक्सीडेटिव मुक्त कणों और घायल माइटोकॉन्ड्रिया की संवर्धित आबादी के अन्य विषाक्त प्रभावों के माध्यम से। उदाहरण के लिए, क्लोरोक्वीन के साथ लाइसोसोम को रोकना और इस तरह माइटोफैगी इंडक्शन पर PGC1 के सकारात्मक प्रभाव को रोकना न केवल PGC1 के सुरक्षात्मक प्रभाव को समाप्त कर देता है, बल्कि खराब सिस्प्लैटिन-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी और बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव के साथ PGC1 ओवरएक्प्रेशन को विषाक्त बना देता है। 11
AKI और PGC1 दमन को जोड़ने वाले तंत्रों के बारे में अभी भी बहुत कुछ सीखना बाकी है। यह अच्छी तरह से समझा जाता है कि AKI में सिर्टुइन को डाउनग्रेड किया जा सकता है;67 और यह भी कि NAD प्लस का बायोसिंथेसिस, सिर्टुइन फ़ंक्शन के लिए एक आवश्यक कॉफ़ेक्टर, AKI.10, 82 में कम हो गया है, यह भी सबूत है कि TLR4, IL {{{{ 5}}, NKκ, और ERK1/2—ये सभी PGC1 को बाधित करते हैं—AKI में अपग्रेड किए जाते हैं; आनुवंशिक रूप से या फार्माकोलॉजिकल लक्ष्यीकरण के साथ इन सूजन मार्गों को अवरुद्ध करना पीजीसी1 स्तरों की रक्षा कर सकता है और पशु मॉडल में गुर्दे की चोट को कम कर सकता है। 16, 98, 104 आगे लक्षित एकेआई उपचारों के विकास के लिए पीजीसी1 नियामकों और प्रभावकों के जटिल इंटरप्ले को स्पष्ट करना सर्वोपरि होगा।
PGC1 और ग्लोमेरुलर रोग
जबकि सीटू संकरण इमेजिंग में ग्लोमेरुलस को PGC1 का मजबूत स्थानीयकरण नहीं दिखाया गया है, 78 कई अध्ययनों ने ग्लोमेरुलर स्वास्थ्य को बनाए रखने में इस ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टीवेटर के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाई है। DKD.105 (चित्र 4) के लेंस के माध्यम से उस भूमिका का सबसे अच्छा अध्ययन किया गया है। मानव गुर्दे के मेटाबॉलिक नमूने ने अलग-अलग प्रचुर मात्रा में मेटाबोलाइट्स का एक पैनल दिखाया जो डायबिटिक किडनी में माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि के दमन को फंसाता है। इसी तरह, DKD के रोगियों के रीनल कॉर्टेक्स ने PGC1 .106 की घटी हुई अभिव्यक्ति दिखाई। यह कम से कम भाग में प्रमुख PGC1 नियामकों के डाउनरेगुलेशन के कारण है, जिसमें सिर्टुइन्स72, 107, और फॉक्सओ 1.108 शामिल हैं। वास्तव में, इस बात के प्रमाण हैं कि पोडोसाइट की क्षमता माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन को नियंत्रित करना मधुमेह में बिगड़ा हुआ है। ग्लोमेरुली के आरएनए अनुक्रमण से पता चला है कि डायबिटिक ग्लोमेरुली में टॉरिन-अपरेगुलेटेड जीन 1 (टग 1) नामक एक लंबे गैर-कोडिंग आरएनए (lncRNA) में कमी आई है। Tug1 को तब PGC1 अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए PPARGC1A लोकस के अपस्ट्रीम को बाँधने के लिए दिखाया गया था। इसके अलावा, PGC1 अभिव्यक्ति को और बढ़ाने के लिए Tug1 ने PGC1 के साथ बातचीत की। डायबिटिक चूहों में टग1 के पोडोसाइट-विशिष्ट ओवरएक्सप्रेशन ने पीजीसी1 अभिव्यक्ति में वृद्धि की, हाइपरग्लेसेमिया से जुड़े ऊतक विज्ञान में सुधार हुआ, और एल्ब्यूमिन्यूरिया में कमी आई। 109 एक अतिरिक्त अध्ययन से पता चला है कि ग्लाइकोलाइटिक मार्ग में डायबिटिक विपथन नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण तरीकों से पीजीसी1 को प्रभावित करता है। गुर्दे की बीमारी के साथ और बिना मधुमेह के मनुष्यों से विच्छेदित ग्लोमेरुली के प्रोटिओमिक विश्लेषण से पता चला है कि गुर्दे की बीमारी के बिना मधुमेह के रोगियों में चयापचय मार्गों की गतिविधि में वृद्धि हुई थी। विशेष रूप से, ग्लाइकोलाइटिक मार्ग के अंतिम एंजाइम पीकेएम2 को अपग्रेड किया गया था। हाइपरग्लेसेमिया को PKM2 को कम करने के लिए दिखाया गया था, जबकि पोडोसाइट-विशिष्ट PKM2 नॉक-आउट चूहों ने नेफ्रोपैथी विकसित की थी। आश्चर्यजनक रूप से, एक छोटे-अणु PKM2 उत्प्रेरक ने PGC1 अभिव्यक्ति को बढ़ाया और हाइपरग्लेसेमिया-प्रेरित चयापचय संबंधी असामान्यताओं और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को उलट दिया। 19
हाइपरग्लेसेमिया में PGC1 के डाउनरेगुलेशन ने माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और बिगड़ा हुआ सेलुलर श्वसन के साथ बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता का नेतृत्व किया। 110 डायबिटिक चूहों में SIRT1 कम अल्बुमिन्यूरिया के overexpression या फ़ार्माकोलॉजिक उत्तेजना के माध्यम से PGC1 को बढ़ाना और श्वसन जटिल गतिविधि के ग्लूकोज-मध्यस्थता में कमी से पोडोसाइट्स की रक्षा करना। माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता, और बिगड़ा हुआ स्वरभंग। 72, 107, 111, 112 PPAR एगोनिस्ट, रोसिग्लिटाज़ोन, संरक्षित डायबिटिक माउस किडनी, और ऑक्सीडेटिव क्षति और ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस के खिलाफ सुसंस्कृत पोडोसाइट्स का उपयोग करके PGC1 लक्ष्यों का ओवरएक्प्रेशन। अनुरूप रूप से, मेटफॉर्मिन या एआईसीएआर के साथ उत्तेजना, (दोनों जो एएमपीके को सक्रिय करते हैं) या रेस्वेराट्रोल ने प्रो-फाइब्रोटिक टीजीएफ 1 और अल्फा-चिकनी मांसपेशी एक्टिन (एसएमए) की गुर्दे की अभिव्यक्ति को कम कर दिया। 91, 92, 111, 112 डायबिटिक चूहों से भी सबूत है। और सुसंस्कृत पोडोसाइट्स जो PGC1 अभिव्यक्ति ने प्रमुख पोडोसाइट जीन, नेफ्रिन और पोडोकेलिक्सिन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा दिया, जो निस्पंदन बाधा अखंडता को बनाए रखता है। 107, 113 टाइप 2 मधुमेह माउस मॉडल में, हाइपरग्लेसेमिया ने परिणामी लिपोटॉक्सिसिटी के साथ मधुमेह के गुर्दे114 में लिपिड के संचय का भी नेतृत्व किया। और ऑक्सीडेटिव तनाव जो लंबे समय से डीकेडी प्रगति के साथ जुड़ा हुआ है। 115 डायबिटिक चूहों ने फेनोफिब्रेट प्राप्त किया, एक पीपीएआर एगोनिस्ट, बढ़े हुए एएमपीके, पीजीसी1 और पीजीसी1 लक्ष्य जीन अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया; ये परिवर्तन कम एल्ब्यूमिन्यूरिया, रीनल फैटी एसिड संचय, मेसेंजियल विस्तार और भड़काऊ घुसपैठ से जुड़े थे। डीकेडी के बाहर, नेफ्रोटिक सिंड्रोम में पीजीसी1 की संभावित सुरक्षात्मक भूमिका एक रोमांचक नया अवसर है जिसका अभी अध्ययन किया जा रहा है। चूहों में, एक FSGS मॉडल में पियोग्लिटाज़ोन उपचार ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस से सुरक्षित है। 116 और, जैसा कि हाइपरग्लाइसेमिया अध्ययनों में बताया गया है, PGC1 मार्ग को सक्रिय करने से एक तीव्र नेफ्रोटिक सिंड्रोम माउस मॉडल में नेफ्रिन और सिनैप्टोपोडिन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ प्रोटीनूरिया कम हो गया। 117 PGC1 के बारे में सबसे आशाजनक डेटा नेफ्रोटिक सिंड्रोम वाले रोगियों में पीपीएआर एगोनिस्ट के परीक्षणों से नेफ्रोसिस में सुधार करने वाले लक्षित जीन आते हैं। रोसिग्लिटाज़ोन के पहले चरण के परीक्षण में, प्राइमरी फोकल सेग्मल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (FSGS) वाले ग्यारह में से पांच रोगियों ने इलाज से पहले की प्रवृत्तियों की तुलना में 16-महीने की अनुवर्ती अवधि के दौरान गुर्दे के कार्य में गिरावट में देरी की थी।118 और हाल ही में, स्टेरॉयड-प्रतिरोधी नेफ्रोटिक सिन्ड्रोम वाले बच्चों की उभरती केस सीरीज़ हैं जिनकी बीमारी ने पियोग्लिटाज़ोन थेरेपी का जवाब दिया है। डीकेडी और नेफ्रोटिक सिन्ड्रोम डेटा को ध्यान में रखते हुए, पोडोसाइट-विशिष्ट PGC1 ओवरएक्प्रेशन का एक माउस मॉडल उत्पन्न किया गया था। हैरानी की बात है कि, PGC1 ओवरएक्प्रेशन ने एल्ब्यूमिन्यूरिया, एज़ोटेमिया और हिस्टोलॉजी को FSGS के ढहने के साथ संगत किया जो कि जीन-खुराक उत्तरदायी था। PGC1 ओवरएक्प्रेशन ने पोडोसाइट की ऊर्जा वरीयता को ग्लूकोज से फैटी एसिड ऑक्सीकरण में बदल दिया। 120 यह स्पष्ट नहीं है कि अपस्ट्रीम रेगुलेटर या PGC1 डाउनस्ट्रीम लक्ष्य, PPAR के एगोनिज्म के सक्रियण के माध्यम से अप्रत्यक्ष PGC1 उत्तेजना पॉडोसाइट स्वास्थ्य के लिए सुरक्षात्मक है, जबकि प्रत्यक्ष ट्रांसजेनिक ओवरएक्प्रेशन हानिकारक है। . अभी भी बहुत कुछ सीखना बाकी है, लेकिन उम्मीद के संकेत हैं कि PGC1 मार्ग में कम से कम कुछ लक्ष्य ग्लोमेरुलर लक्षित उपचारों के लिए वादा करते हैं।
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