उम्र से संबंधित रोगों में ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम: उम्र बढ़ने की रणनीति के रूप में पोषण संबंधी हस्तक्षेप भाग 1

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सार:ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम उन्नत ग्लाइकेशन एंड-प्रोडक्ट्स (एजीई) के विषहरण के लिए महत्वपूर्ण है। एजीई जहरीले यौगिक हैं जो ग्लाइकेशन नामक प्रक्रिया के माध्यम से शर्करा या उनके मेटाबोलाइट्स द्वारा जैव-अणुओं के गैर-एंजाइमी संशोधन के परिणामस्वरूप होते हैं। AGEs का कई ऊतकों पर प्रतिकूल प्रभाव पड़ता है, आणविक और सेलुलर उम्र बढ़ने की प्रगति में रोगजनक भूमिका निभाते हैं। विभिन्न एंटी-एजीई तंत्रों में उम्र से संबंधित गिरावट के कारण, डिटॉक्सिफाइंग तंत्र और प्रोटीयोलाइटिक क्षमताओं सहित, ग्लाइकेटेड बायोमोलेक्यूल्स हमारे शरीर में ऊतक-निर्भर तरीके से सामान्य उम्र बढ़ने के दौरान जमा होते हैं। इस तरह से देखा गया, एजीई संचय और साइटोटोक्सिसिटी से जुड़े रोग संबंधी शिथिलता से लड़ने के लिए एंटी-एजीई डिटॉक्सिफाइंग सिस्टम को चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में प्रस्तावित किया गया है। यहां हम ग्लाइकेशन तनाव के खिलाफ सुरक्षात्मक तंत्र से संबंधित ज्ञान की वर्तमान स्थिति को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं, जिसमें ग्लाइकेशन के प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती को डिटॉक्सीफाई करने के लिए प्राथमिक तंत्र के रूप में ग्लाइकॉलेज सिस्टम पर विशेष जोर दिया गया है। यह समीक्षा ग्लाइऑक्सालेज़ 1 (जीएलओ 1), ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम के पहले एंजाइम और इस उत्प्रेरक प्रक्रिया के दर-सीमित एंजाइम पर केंद्रित है। यद्यपि GLO1 को सर्वत्र व्यक्त किया जाता है, प्रोटीन के स्तर और गतिविधियों को ऊतक-निर्भर तरीके से नियंत्रित किया जाता है। हम विभिन्न ऊतकों में GLO1 प्रोटीन का तुलनात्मक विश्लेषण प्रदान करते हैं। हमारे निष्कर्ष आंख के रेटिना में होमोस्टैसिस में ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम के लिए एक भूमिका का संकेत देते हैं, तेजी से प्रोटीन टर्नओवर के साथ एक अत्यधिक ऑक्सीजन युक्त ऊतक। हम उम्र से संबंधित बीमारियों के विकास में देरी करने के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम के मॉड्यूलेशन का भी वर्णन करते हैं और उस साहित्य को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं जो ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम को संशोधित करने के लिए गुणों के साथ पोषण संबंधी यौगिकों के बारे में वर्तमान ज्ञान का वर्णन करता है।

कीवर्ड:ग्लाइकेशन तनाव; ग्लाइऑक्सालेज़ प्रणाली; उम्र बढ़ने; प्रोटियोटॉक्सिसिटी

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1. परिचय: ग्लाइकेटिव तनाव और अस्वस्थ उम्र बढ़ने

साहित्य का एक बढ़ता हुआ शरीर इंगित करता है कि क्षतिग्रस्त प्रोटीन का संचय उम्र बढ़ने और कई उम्र से संबंधित बीमारियों की एक विशिष्ट पहचान है, जिसमें टाइप 2 मधुमेह, कैंसर, न्यूरोडीजेनेरेटिव, कार्डियोवैस्कुलर और आंखों से संबंधित विकार शामिल हैं [1-7]। एबरेंट प्रोटीन गैर-कार्यात्मक और विषाक्त समुच्चय बनाकर सेलुलर होमियोस्टेसिस को बाधित करते हैं और यह न केवल असामान्य प्रोटीन की निष्क्रियता की ओर जाता है बल्कि प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण मशीनरी पर तनाव या अपर्याप्तता के कारण अन्य आवश्यक प्रोटीन के कार्य को भी खराब कर सकता है। सेल में। एक प्रमुख तंत्र जो असामान्य अणुओं की ओर जाता है, वह है उन्नत ग्लाइकेशन एंड-प्रोडक्ट्स (एजीई) द्वारा संशोधन।

डाइकारबोनील यौगिक उत्पन्न होते हैं

विभिन्न चयापचय मार्गों से (चित्र 1) जिसमें AGEs बनाने के लिए आहार शर्करा और कार्बोहाइड्रेट चयापचय शामिल है। ये डाइकारबोनील यौगिक ग्लाइकेशन नामक गैर-एंजाइमी पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन में बायोमोलेक्यूल्स, जैसे प्रोटीन, लिपिड और न्यूक्लिक एसिड के साथ बातचीत करते हैं। प्रमुख ग्लाइकेटिंग डाइकारबोनील एजेंट मिथाइलग्लॉक्सल (एमजी), ग्लाइऑक्सल, या 3-डीऑक्सीग्लुकोसोन [8] हैं। होमोस्टैटिक स्थितियों में इन डाइकारबोनील को निम्न स्तर पर बनाए रखा जाता है, लेकिन उम्र बढ़ने की प्रक्रिया इन ग्लाइकेटिंग अभिकर्मकों को पैथोलॉजिकल स्तर तक बढ़ा देती है, विषाक्त एजीई के गठन को बढ़ाती है और अंततः, ऊतक फिटनेस से समझौता करती है। यह देखते हुए कि एजीई का गठन ग्लूकोज एकाग्रता पर निर्भर है, उच्च ग्लाइसेमिक आहार या मधुमेह की स्थिति के सेवन से एजीई का एक नाटकीय प्रणालीगत संचय होता है। यह सीधे परिवर्तित चयापचय, बढ़ी हुई सूजन और गंभीर चिकित्सा स्थितियों की प्रगति से संबंधित है। इसके विपरीत, कम ग्लाइसेमिक आहार का सेवन AGE संचय को सीमित करता है और इनमें से कुछ रोगों की धीमी प्रगति के साथ जुड़ा हुआ है [9-13]। इस संदर्भ में, हाइपरग्लेसेमिया ग्लाइकेटेड प्रोटीन के उम्र से जुड़े उत्पादन पर अतिरिक्त तनाव डालता है और अंग समारोह पर एजीई जमा के हानिकारक परिणामों को बढ़ा देता है।

चित्रा 1. उम्र बढ़ने में एजीई-व्युत्पन्न क्षति के खिलाफ -डाइकार्बोनिल्स के गठन और डिटॉक्सिफिकेशन मार्ग का योजनाबद्ध आरेख। मिथाइलग्लॉक्सल (एमजी) जैसे अत्यधिक प्रतिक्रियाशील-डाइकार्बोनिल का निर्माण ग्लाइकोलाइटिक मध्यवर्ती के गैर-एंजाइमी क्षरण के माध्यम से होता है, जिसमें डायहाइड्रोक्सीएसीटोन फॉस्फेट और ग्लिसराल्डिहाइड 3- फॉस्फेट और अमीनो एसिड और लिपिड चयापचय सहित अन्य स्रोत शामिल हैं। एजीई क्षति से बचने के लिए, ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम एक प्राथमिक तंत्र है जो एजीई के संश्लेषण को सीमित करता है, एमजी जैसे उच्च प्रतिक्रियाशील बायोमोलेक्यूल्स को कम प्रतिक्रियाशील बायोमोलेक्यूल्स (डी-लैक्टेट) में परिवर्तित करता है। इस प्रक्रिया में दो एंजाइम GLO1 और GLO2 की अनुक्रमिक गतिविधि और ग्लूटाथियोन (GSH) का कम रूप शामिल है। अन्य डिटॉक्सिफाइंग तंत्र डीजे -1, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज (एएलडीएच), एल्डो-कीटो रिडक्टेस (एकेआर), और एसीटोएसेटेट डिग्रेडेशन एंजाइम की गतिविधि का संकेत देते हैं। एक बार बनने के बाद, एजीई को दो प्रोटियोलिटिक मार्गों द्वारा साफ किया जा सकता है: सर्वव्यापी-प्रोटिएसम (यूपीएस) प्रणाली और ऑटोफैगी। ये सुरक्षात्मक तंत्र (हरे रंग में हाइलाइट किए गए) उम्र बढ़ने के साथ कम हो जाते हैं और उम्र से संबंधित बीमारियों जैसे न्यूरोडीजेनेरेशन, आंखों से संबंधित बीमारियों (एएमडी, मोतियाबिंद, डीआर), नेफ्रोपैथी, मेटाबॉलिक सिंड्रोम और कैंसर की शुरुआत में योगदान करते हैं। GLO1: ग्लाइऑक्सालेज़ 1; GLO2: ग्लाइऑक्सालेज़ 2; जीएसएच: ग्लूटाथियोन।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

अत्यधिक ग्लाइकेशन तनाव प्रोटीन अघुलनशीलता को बढ़ावा देता है, सिग्नलिंग और प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण मार्ग को नियंत्रित करता है। ऊतक शरीर क्रिया विज्ञान (MAP/ERK, JAK-STAT, और PI3K-AKT मार्ग) में प्रोटिओम पर्टर्ब सिग्नलिंग मार्ग में AGEs-व्युत्पन्न परिवर्तन जो सूजन, एपोप्टोसिस, ईआर तनाव सहित कई सेलुलर कार्यों में शामिल प्रतिलेखन कारकों के परमाणु अनुवाद की ओर ले जाते हैं। , ऑटोफैगी, ऑक्सीडेटिव तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, आदि ([2,14] में समीक्षा की गई)। ग्लाइकेटेड प्रोटीन भी प्रोटियोलिटिक क्षमताओं की कार्यक्षमता को बढ़ा सकते हैं या सीमित कर सकते हैं। ये परिवर्तन अंततः कई उम्र से संबंधित विकारों की शुरुआत में योगदान करते हैं।

कई अध्ययनों से पता चला है कि एमजी और एमजी-व्युत्पन्न एजीई का गठन मधुमेह के रोगजनन और इसकी जटिलताओं, जैसे रेटिनोपैथी, नेफ्रोपैथी, और न्यूरोपैथी [15-19] में एक महत्वपूर्ण कारक है। डाइकारबोनील तनाव भी मोटापे और हृदय रोग [20,21] का एक योगदान मध्यस्थ है। एमजी कई तंत्रों के माध्यम से एथेरोस्क्लेरोसिस में योगदान कर सकता है, जिसमें एथेरोस्क्लोरोटिक सजीले टुकड़े [22] और एमजी-प्रेरित कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन ग्लाइकेशन [23] में एमजी-व्युत्पन्न एजीई का संचय शामिल है। एमजी और उच्च रक्तचाप के बीच संबंध को कई अध्ययनों में भी देखा गया है, जो महाधमनी और गुर्दे के ऊतकों में बढ़े हुए एमजी स्तर को दर्शाता है [24,25]। कई अध्ययनों ने यह भी पुष्टि की है कि एजीई का संचय कई न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों से संबंधित है, इस प्रकार मस्तिष्क कार्य को प्रभावित करता है, जैसे अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और सिज़ोफ्रेनिया [26-28]। एजीई संचय और उम्र बढ़ने से संबंधित परिणामों के बीच संबंध के सबसे अच्छे उदाहरणों में से एक आंख के ऊतकों में होता है जिसके परिणामस्वरूप ग्लाइकेशन-प्रेरित ओकुलर ऊतक विकार होते हैं, जैसे मोतियाबिंद, उम्र से संबंधित धब्बेदार अध: पतन (एएमडी), और डायबिटिक रेटिनोपैथी (डीआर) [{ {15}}]। मोतियाबिंद के संबंध में, दुनिया भर में अंधेपन का प्रमुख कारण, एजीई उपोत्पाद [31] के संचय के परिणामस्वरूप लेंस क्रिस्टलिन उम्र के साथ उत्तरोत्तर पीले-भूरे रंग के हो जाते हैं। साथ ही लेंस, रेटिनल एजीई उम्र और मधुमेह के साथ बढ़ते हैं, खासकर बाहरी रेटिना में। एएमडी विकसित देशों में वृद्ध व्यक्तियों में अंधेपन का प्रमुख कारण है। एएमडी रोगियों में नियंत्रण विषयों के साथ-साथ एएमडी माउस मॉडल [32-36] की तुलना में उच्च एजीई स्तर पाए जाते हैं। DR को रेटिना में AGEs के संचय की विशेषता है, जो माइक्रोवैस्कुलर क्षति [37] को प्रेरित करता है।माइक्रोनाइज़्ड शुद्ध फ्लेवोनोइड अंश 1000 मिलीग्राम का उपयोग करता हैइन पैथोलॉजिकल परिवर्तनों के परिणामस्वरूप रक्त-रेटिनल बाधा और मैकुलर एडिमा को अपरिवर्तनीय क्षति होती है, जिसके परिणामस्वरूप अंततः दृष्टि हानि होती है। संक्षेप में, उम्र बढ़ने पर, विशेष रूप से मधुमेह रोगियों में, पूरे शरीर में AGE जमा हो जाते हैं। यह ऑर्गैज़्मल होमियोस्टैसिस से समझौता करता है और उम्र से संबंधित बीमारियों की अधिकता की शुरुआत और प्रगति में योगदान देता है।

AGEs को डिटॉक्सीफाई करने के लिए कई प्रणालियाँ हैं। इनमें ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम शामिल है, जो एजीई के गठन को रोकने के लिए सबसे अच्छी विशेषता वाला तंत्र है, और ग्लाइकेशन के मध्यवर्ती को डिटॉक्सीफाई करने में सक्षम मार्गों में से एक है। हालांकि, उम्र के साथ-साथ एंटी-एजीई की क्षमता कम हो जाती है, जिससे 'सामान्य पुराने ऊतकों' में एजीई का त्वरित संचय होता है। यद्यपि ऊतकों में एजीई के संचय को सीमित करने के लिए विभिन्न रक्षा तंत्र हैं, एजीई और संबंधित विकृति के संचय को रोकने के लिए उन्हें विकसित करने का अभी भी शोषण नहीं किया जा रहा है [38]। अगले भाग में, हम ध्यान केंद्रित करने वाले डिटॉक्सिफाइंग तंत्र के बारे में वर्तमान साहित्य को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं। कोशिकाओं और ऊतकों में इन विषाक्त उपोत्पादों के संचय को कम करने के लिए ग्लाइऑक्सालेज़ प्रणाली। अंत में, हम एंटी-एजिंग रणनीति के रूप में ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम को बढ़ावा देने के लिए पोषण संबंधी हस्तक्षेपों की उपयोगिता पर चर्चा करते हैं।

2. ग्लाइकेटिव स्ट्रेस के खिलाफ डिटॉक्सिफाइंग मैकेनिज्म: ग्लाइऑक्सालेज सिस्टम की प्रमुख भूमिका

एजीई के संचय के खिलाफ कई डिटॉक्सिफाइंग तंत्र बताए गए हैं। चित्रा 1 उम्र बढ़ने में एजीई-व्युत्पन्न क्षति के खिलाफ -डाइकार्बोनिल गठन और विभिन्न विषहरण मार्गों का एक योजनाबद्ध अवलोकन है। एजीई संश्लेषण के प्रमुख मार्गों में प्राथमिक अमाइन (एन-टर्मिनल या लाइसिन साइड चेन) या आर्गिनिन साइड चेन [39] के गुआनिडीन समूह के साथ मुख्य रूप से ग्लूकोज चयापचय से प्राप्त प्रतिक्रियाशील डाइकारबोनील की प्रतिक्रिया शामिल है। अत्यधिक प्रतिक्रियाशील -डाइकार्बोनिल का निर्माण, जैसे कि एमजी, ग्लाइकोलाइटिक मध्यवर्ती के चयापचय के माध्यम से होता है, जैसे कि डायहाइड्रोक्सीएसीटोन फॉस्फेट और ग्लिसराल्डिहाइड 3- फॉस्फेट, और अमीनो एसिड और लिपिड चयापचय सहित अन्य स्रोत।

एजीई अपरिवर्तनीय हैं और, एक बार बनने के बाद, केवल प्रोटियोलिटिक पथ-तरीकों [5,9,40,41] द्वारा समाप्त किया जा सकता है। एजीई की निकासी में योगदान करने के लिए दो प्रमुख प्रोटियोलिटिक क्षमताओं का सुझाव दिया गया है: सर्वव्यापी-प्रोटिएसम सिस्टम (यूपीएस) और ऑटोफैजिक लाइसोसोमल प्रोटियोलिटिक सिस्टम (एएलपीएस) [5,9,40,41](चित्र 1)। यूपीएस मुख्य रूप से घुलनशील मिसफोल्डेड प्रोटीन पर काम करता है। यूपीएस में, सबस्ट्रेट्स को यूबिकिटिन के साथ पहचाना और टैग किया जाता है और गिरावट के लिए प्रोटीसम को लक्षित किया जाता है। ALPS में गिरावट के लिए लाइसोसोमल डिब्बे में कार्गो को लक्षित करना शामिल है। ऑटोफैजिक कार्गो विविध हो सकता है, जिसमें अघुलनशील प्रोटीन, प्रोटीनयुक्त समुच्चय और यहां तक ​​​​कि पूरे ऑर्गेनेल शामिल हैं। दोनों प्रोटियोलिटिक मार्ग कार्यात्मक रूप से सहकारी हैं और बढ़ते हुए साहित्य पारस्परिक प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष बातचीत [42-46] के साथ दो मार्गों के बीच क्रॉसस्टॉक का समर्थन करते हैं। यह क्रॉसस्टॉक एक बैकअप तंत्र की गारंटी देता है और, मार्गों में से एक की कमी के मामले में, अन्य प्रोटियोलिटिक मार्ग एक उचित और कार्यात्मक प्रोटिओम [47] को बनाए रखने के लिए क्षतिपूर्ति करता है।

प्रोटियोलिटिक पथों के आणविक लक्षण वर्णन को परिभाषित किए जाने से पहले ही, 3 दशक से भी अधिक समय पहले कई ऊतकों के लिए प्रोटीन क्षरण की दर में उम्र से संबंधित परिवर्तनों का दस्तावेजीकरण किया गया था [48]। आजकल, उम्र के साथ दो प्रमुख प्रोटियोलिटिक मार्गों के आणविक और सेलुलर गिरावट को बेहतर ढंग से समझा जाता है और यूपीएस और लाइसोसोमल सिस्टम के बीच कमी की डिग्री में अंतर होता है। कई रिपोर्टों ने यूपीएस में ऊतक-निर्भर गिरावट दिखाई है, जबकि ऑटोफैजिक गिरावट सार्वभौमिक प्रतीत होती है ([49-51 में समीक्षा की गई)। ऑटोफैगी के संबंध में, लाइसोसोमल और ऑटोफैगोसोमल दोनों डिब्बों में हड़ताली संशोधन होते हैं। ऑटोफैगी की खराबी में योगदान करने वाले परिवर्तनों में लाइसोसोमल स्थिरता में कमी, हाइड्रोलेस गतिविधि, लाइसोसोमल लुमेन में अपचनीय सामग्री (लिपोफ्यूसिन) का संचय, डिसफंक्शनल लाइसोसोमल पीएच, ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन के ट्रांसक्रिप्शनल स्तर में कमी, चैपरोन-मध्यस्थता की स्थिरता में कमी शामिल है। लाइसोसोमल झिल्ली में ऑटोफैगी रिसेप्टर LAMP2A और ऑटोफैजिक डिब्बों में मोटर प्रोटीन के जुड़ाव में कमी ([49,51,52])। ऑटोफैगी के विपरीत, अब यह स्वीकार किया जाता है कि उम्र के साथ प्रोटीजोम प्रोटियोलिटिक क्षमताओं में परिवर्तन मात्रात्मक की तुलना में अधिक गुणात्मक प्रतीत होता है।ओटेफ्लेवोनॉयडप्रोटीसोमल कोर कैटेलिटिक गतिविधियों और मॉड्यूलेटरी सबयूनिट्स की संरचना में परिवर्तन, प्रोटीसोमल एक्सप्रेशन में कमी, साथ ही प्रोटीसोम सबयूनिट्स और प्रोटीसम सबस्ट्रेट्स के ऑक्सीकरण अवस्था में परिवर्तन, यूपीएस क्षमता के आयु-संबंधित निषेध में योगदान करते हैं ([53 में समीक्षा की गई) ,54)। कुछ मामलों में, लोड को संभालने के लिए प्रोटियोलिटिक सिस्टम की अपर्याप्त क्षमता हो सकती है। दुर्भाग्य से, इन दो तंत्रों की प्रभावशीलता उम्र के साथ कम हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप क्षतिग्रस्त प्रोटीन को पहचानने और हटाने की अपर्याप्त क्षमता होती है और इसलिए, प्रोटीन समुच्चय और निष्क्रिय अंगों का इंट्रासेल्युलर संचय [55,56]। नेट एजीई का स्तर संश्लेषण या गठन की दर और हटाने की दर के संतुलन से निर्धारित होता है। प्रोटियोलिटिक क्षमता में गिरावट का तत्काल परिणाम वृद्ध जीवों में लंबे समय तक रहने वाले प्रोटीन का संचय है, जिनमें से कई अपने अमीनो एसिड अनुक्रमों में ग्लाइकेशन-व्युत्पन्न क्षति जमा करते हैं। AGEs का संचय एक उम्र से संबंधित और निर्भर तरीके से होता है ([4,9]) और उम्र बढ़ने के अनुसंधान में हाल ही में प्रोटिओमिक विश्लेषण से पता चला है कि AGE जीव विज्ञान में उम्र से जुड़े प्रोटिओम [57] से जुड़ा एक समृद्ध चयापचय मार्ग है।

हालांकि यूपीएस और एएलपीएस उम्र के साथ कम हो जाते हैं, लेकिन एजीई के संश्लेषण को कम करने की क्षमता वाले विभिन्न सुरक्षात्मक मार्ग हैं। इस समीक्षा में, हम एजीई के जैवजनन को सीमित करने वाले इन सुरक्षात्मक तंत्रों पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जिसमें ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम पर विशेष जोर दिया जाता है, प्रतिक्रियाशील डाइकारबोनील को डिटॉक्सीफाई करने का प्राथमिक मार्ग [58]। इस खंड में, हम ग्लाइऑक्सालेज़ प्रणाली का विस्तार से वर्णन करेंगे। हम एजीई के विषहरण में अन्य तंत्रों का भी संक्षेप में वर्णन करते हैं: पार्किंसंस से जुड़े प्रोटीन डीजे -1, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज (एएलडीएच), एल्डो-कीटो रिडक्टेस (एकेआर), और एसीटोएसेटेट गिरावट।

2.1.ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम: रिएक्शन डाइकारबोनिल्स के लिए प्रमुख डिटॉक्सीफाइंग रूट

एक विशाल साहित्य सभी स्तनधारी कोशिकाओं [58] के साइटोसोल में प्रतिक्रियाशील डाइकारबोनील के लिए प्रमुख विषहरण मार्ग के रूप में ग्लाइऑक्सालेज़ प्रणाली का समर्थन करता है। एमजी के चयापचय के लिए ग्लाइऑक्सालेज़ प्रणाली सबसे अच्छी विशेषता वाला मार्ग है। ग्लाइऑक्सालेस के लिए जीन विकसित रूप से संरक्षित और व्यापक रूप से विभिन्न जीवित प्रणालियों में वितरित किए जाते हैं, जैसे कि मनुष्य, पौधे, खमीर, बैक्टीरिया, कवक और प्रोटिस्ट। कई विविध करों में उपस्थिति जैविक जीवन के शारीरिक कार्य में ग्लाइऑक्सालेज़ एंजाइमों के उच्च महत्व को इंगित करती है। ग्लाइऑक्सालेस 1 और 2 (जीएलओ 1, जीएलओ 2) की संयुक्त गतिविधियां प्रतिक्रियाशील, एसाइक्लिक -ऑक्सोल्डिहाइड के संबंधित -हाइड्रॉक्सी एसिड [58] में रूपांतरण को उत्प्रेरित करती हैं। इन प्रतिक्रियाओं के लिए उत्प्रेरक जीएसएच की भी आवश्यकता होती है। प्रारंभिक चरण में, GLO1 अपने सब्सट्रेट, हेमिथियोएसेटल को परिवर्तित करता है, जो डाइकारबोनील एमजी और जीएसएच के एल्डिहाइड की एक सहज प्रतिक्रिया द्वारा निर्मित होता है, एसडी-लैक्टॉयलग्लू सिंहासन में। फिर, GLO2 SD-lactoylglu tathione को D-lactate में हाइड्रोलाइज़ करता है और GSH (चित्र 1) में सुधार करता है।प्यूरिटन विटामिन सीGLO1 की गतिविधि GSH एकाग्रता के सीधे आनुपातिक है। जब GSH को हटा दिया जाता है तो GLO1 गतिविधि कम हो जाती है, जैसे ऑक्सीडेटिव तनाव पर जब GSH को GSSG में परिवर्तित किया जाता है [59]।

एमजी ग्लाइकोलाइसिस और ग्लूकोनोजेनेसिस के दौरान डायहाइड्रोक्सीएसीटोन फॉस्फेट और ग्लिसराल्डिहाइड 3-फॉस्फेट के क्षरण के साथ-साथ थ्रेओनीन के अपचय, कीटोन बॉडी के ऑक्सीकरण और ग्लाइकेटेड प्रोटीन के क्षरण से बनता है। अन्य सबस्ट्रेट्स, जिनमें ग्लाइऑक्सल, फेनिलग्लॉक्सल और हाइड्रोक्सीपाइरू एल्डिहाइड शामिल हैं, को भी इस मार्ग [60] के माध्यम से मेटाबोलाइज किया जाता है। GLO1, ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम में दर-सीमित एंजाइम, प्राथमिक विषहरण चरण [61] को उत्प्रेरित करता है, इस प्रकार GLO1 प्रोटीन का परिवर्तन उम्र बढ़ने में कई रोग प्रक्रियाओं में शामिल होता है, जैसे कि मधुमेह, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग, कैंसर और आंखों से संबंधित। रोग [20.

GLO1 अभिव्यक्ति और गतिविधि का विनियमन जटिल है और अभी भी अच्छी तरह से समझा नहीं गया है (चित्र 2)। GLO1 प्रमोटर अनुक्रम में एक धातु-प्रतिक्रिया तत्व (MRE), एक इंसुलिन-प्रतिक्रिया तत्व (IRE), एक प्रारंभिक जीन 2-कारक आइसोफॉर्म (E2F), और एक सक्रिय बढ़ाने वाला-बाध्यकारी प्रोटीन 2 (AP{{10) शामिल है। }} ), और एक एंटीऑक्सीडेंट-प्रतिक्रिया तत्व (ARE)। IRE और MRE के कार्य की पुष्टि रिपोर्टर assays में की गई थी जहां इंसुलिन और जिंक क्लोराइड उपचार ने एक बढ़ी हुई ट्रांसक्रिप्शनल प्रतिक्रिया 62 का उत्पादन किया था। E2F और AP -2 [63,64] के लिए समान कार्यात्मक गतिविधियां देखी गईं। Glo1 के एक्सॉन 1 में स्थित हैं, Glo1 को परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2 (NRF2) तनाव-उत्तरदायी ट्रांसक्रिप्शनल सिस्टम [65] में शामिल करने का कार्य करता है। MG चयापचय और ऑक्सीडेटिव तनाव से सुरक्षा से संबंधित कई जीन NRF के नियंत्रण में हैं 2- ARE पाथवे [66]। NRF2 को KEAP1 के साथ जटिल किया गया है, जो कि कलिन के लिए एक सब्सट्रेट एडेप्टर प्रोटीन है -3- निर्भर E2 ubiquitin ligase कॉम्प्लेक्स, शारीरिक स्थितियों पर 26S प्रोटीसम द्वारा गिरावट के लिए NRF2 को निर्देशित करता है। ऑक्सीडेटिव तनाव इस परिसर की अस्थिरता की ओर जाता है, जिससे NRF2 का नाभिक में स्थानांतरण हो जाता है, और एंटीऑक्सिडेंट जीन [67,68] के अपचयन को ट्रिगर करता है। NRF2 का ग्लो 1- से बंधन GLO1 की आधारभूत और प्रेरक अभिव्यक्ति को बढ़ाता है।[65] NRF2 और एंटीऑक्सीडेंट प्रतिक्रियाओं को भी अपग्रेड किया जाता है जब MG KEAP के डिमराइजेशन का कारण बनता है Nrf2 को मुक्त करता है [69]।

कई अध्ययनों से पता चलता है कि NRF2 GLO1 गतिविधि को बढ़ाता है और इंट्रासेल्युलर MG तनाव को कम करता है; इस प्रकार, NRF2 एगोनिस्ट द्वारा GLO1 के मॉड्यूलेशन के परिणामस्वरूप कोशिकाओं और ऊतकों दोनों में MG और MG-व्युत्पन्न प्रोटीन व्यसनों में कमी आई [70-73]। इसके अलावा, NRF2 नॉकआउट चूहों [65] में यकृत, मस्तिष्क, हृदय, गुर्दे और फेफड़े Glol mRNA और प्रोटीन में कमी आई थी। कुल मिलाकर, इन रिपोर्टों से पता चलता है कि GLO1 एक डाउनस्ट्रीम लक्ष्य है जिसके द्वारा NRF2/KEAP1 मार्ग MG और डाइकारबोनील तनाव को कम करके अपने सुरक्षात्मक कार्य करता है। हालाँकि, NRF2 के साथ NF-kB (परमाणु कारक kB) की भड़काऊ सक्रियता Glol अभिव्यक्ति [74] को कम कर देती है। हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत HIFl (हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर l ) द्वारा ग्लो एक्सप्रेशन को भी नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जाता है, जो डाइकारबोनील तनाव का एक महत्वपूर्ण शारीरिक चालक है [75]।

ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन के साथ, GLO1 प्रोटीन (चित्र 2) का पोस्ट-ट्रांसलेशनल रेगुलेशन भी है। GLO1 साइटोसोलिक सिर्टुइन-2[76,77] द्वारा एसिटिलेटेड होता है, और इसकी अभिव्यक्ति को रेज (उन्नत ग्लाइकेशन एंड-प्रोडक्ट्स के लिए रिसेप्टर) के सक्रियण से कम किया जा सकता है; हालांकि, इन तंत्रों को स्पष्ट रूप से समझा नहीं गया है [78]।सिस्टैंचहाल के एक अध्ययन से पता चला है कि GLO1 प्रोटीन को थ्रेओनीन 107 (T107) के फॉस्फोराइलेशन और सिस्टीन 139 [79] के नाइट्रोसिलेशन द्वारा संशोधित किया जा सकता है। इस अध्ययन में, GLO1 प्रोटीन में शांतोडुलिन-आश्रित किनसे II डेल्टा द्वारा T107 के फॉस्फोराइलेशन को ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम को विनियमित करने वाले एक सटीक तंत्र के रूप में सूचित किया गया था। विशेष रूप से, T107 पर GLO1 का फॉस्फोराइलेशन MG विषहरण और प्रोटीसोमल गिरावट दर की गतिज दक्षता को प्रभावित करता है। इस प्रकार, इसकी परिवर्तित स्थिति उम्र से संबंधित बीमारियों के विकास से जुड़ी है [79]।

चित्रा 2. Glyoxalase 1 (GLO1) विनियमन के तंत्र। GLO1 गतिविधि को कई तंत्रों के माध्यम से विनियमित किया जा सकता है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन और पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन शामिल हैं। Glo1 प्रमोटर में विभिन्न नियामक तत्व होते हैं, जैसे कि एंटीऑक्सिडेंट प्रतिक्रिया (ARE), धातु-प्रतिक्रिया (MRE), और इंसुलिन-प्रतिक्रिया (IRE) तत्व, और AP -2 और E2F के लिए बाध्यकारी साइट। सामान्य परिस्थितियों में, परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2 (NRF2), KEAP1 के साथ जटिल है, कुलिन के लिए एक सब्सट्रेट एडेप्टर प्रोटीन -3- निर्भर E2 ubiquitin ligase कॉम्प्लेक्स, ubiquitin-proteasome सिस्टम (UPS) द्वारा गिरावट के लिए NRF2 को निर्देशित करता है। ऑक्सीडेटिव तनाव जटिल NRF2-KEAP1 की अस्थिरता की ओर जाता है, जिससे NRF2 का अलगाव होता है जो कि नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है जो विभिन्न एंटीऑक्सिडेंट जीनों के अपचयन को ट्रिगर करता है। NRF2 का ग्लो 1- से बंधन GLO1 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। हाइपोक्सिया स्थितियों के तहत, ग्लो एक्सप्रेशन को हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर 1 (HIFlx) द्वारा विपरीत रूप से नियंत्रित किया जाता है। साइटोसोल में विभिन्न पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन GLO1 स्थिरता को प्रभावित कर सकते हैं।

2.2. ग्लाइऑक्सालेज़ गतिविधि की कमी को पूरा करने के लिए पुटेटिव बैकअप सिस्टम के रूप में वैकल्पिक डिटॉक्सिफिकेशन तंत्र

जबकि ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम में प्रतिक्रियाशील डाइकारबोनील को डिटॉक्सीफाई करने के लिए प्राथमिक तंत्र, चीनी चयापचय के दौरान बनने वाले डाइकारबोनील को डिटॉक्सीफाई करने की क्षमता वाले वैकल्पिक मार्ग हैं। इनमें एएलडीएच, एकेआर, पार्किंसन से जुड़े प्रोटीन डीजे-1, और एसीटोएसेटेट द्वारा मैला ढोने से 3-हाइड्रॉक्सी हेक्सेन-2,5-डायोन (3-HHD) का निर्माण होता है। ) [80]। इन प्रणालियों की शारीरिक प्रासंगिकता अस्पष्ट बनी हुई है और यह सवाल किया गया है कि क्या ये एंजाइम ग्लाइकोलेज़ सिस्टम की उच्च गतिविधि के कारण ऊतकों में एजीई के विषहरण के लिए महत्वपूर्ण हैं या नहीं। वे बैकअप सिस्टम के घटक प्रतीत होते हैं जो ग्लाइऑक्सालेज़ गतिविधि की अनुपस्थिति में काम करते हैं, हालांकि इन मार्गों की ऊतक-निर्भर भूमिका को छूट नहीं दी जा सकती है।

डीजे-1, जिसे पार्किंसन रोग प्रोटीन 7(PARK7) के नाम से भी जाना जाता है, पार्किंसन रोग (पीडी) में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। कार्यात्मक डीजे -1 प्रोटीन की कमी को ऑटोसोमल रिसेसिव पीडी [81,82] का कारण दिखाया गया है। डीजे -1 को दो अलग-अलग गतिविधियों की सूचना मिली थी: (1) इन विट्रो में ग्लाइऑक्सालेज़ गतिविधि, एमजी को लैक्टेट में परिवर्तित करना और कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस में एमजी-प्रेरित ऊतक क्षति को रोकना [83], और (2) इन विट्रो में डिग्लाइकेज गतिविधि को कम करना प्रारंभिक चरण के MG उपोत्पाद [84]। हाल ही में, अन्य अध्ययनों से यह भी पता चला है कि डीजे -1 डीएनए डिग्लाइकेज [85-87] में एक प्रासंगिक भूमिका निभाता है।सिस्टैंच क्या है?ग्लूटाथियोन (जीएसएच) की अनुपस्थिति में डीजे -1 की डिटॉक्सिफाइंग क्षमता इसे ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम का एक वैकल्पिक मार्ग बनाती है, जिसके लिए जीएसएच की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। हालांकि, Pfaff et al. ड्रोसोफिला कोशिकाओं में डीजे -1 नॉकडाउन और पूरे जीव में डीजे -1 नॉकआउट दोनों का उपयोग करते हुए एमजी प्रोटीन व्यसनों के संचय में कोई अंतर नहीं देखा गया [88]।

AKRs प्रोटीन का एक सुपरफ़ैमिली है जो एल्डिहाइड और कीटोन को प्राथमिक और माध्यमिक अल्कोहल में कम करने में सक्षम है। AKRs MG को हाइड्रॉक्सी एसीटोन या लैक्टैल्डिहाइड में मेटाबोलाइज़ करते हैं। कुछ अध्ययनों से पता चला है कि कृंतक फाइब्रोब्लास्ट कोशिकाओं में मानव और माउस एल्डो-कीटो रिडक्टेस दोनों की ट्रांसजेनिक अभिव्यक्ति एमजी-प्रेरित क्षति से बचाती है, यह सुझाव देते हुए कि एकेआर एमजी डिटॉक्सिफिकेशन और एजीई के स्तर में कमी [89-91] में भाग ले सकते हैं। Glo1 नॉकआउट माउस श्वान कोशिकाओं में उच्च AKR1B3 गतिविधि के साथ-साथ MG एक्सपोज़र के दौरान एक बढ़ी हुई अभिव्यक्ति का पता चला था, यह सुझाव देता है कि यह ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम की कमी या अत्यधिक ग्लाइकेशन तनाव [92] से प्रेरित एक प्रतिपूरक तंत्र हो सकता है। दिलचस्प बात यह है कि AKR1B3 की कमी से मधुमेह के चूहों [91] के दिलों में MG और AGE का स्तर अधिक हो गया।

एल ई डी -डाइकार्बोनिल मेटाबोलाइजिंग एंजाइम का एक और समूह है जो एमजी को पाइरूवेट में ऑक्सीकृत करता है। एमजी उपचार [92] पर माउस श्वान जंगली प्रकार की कोशिकाओं में एएलडीएच अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई थी। एक zebrafish मॉडल में, glo1 नॉकआउट मछली ने दिखाया कि प्रेरित ALDH गतिविधि GLO1 [93] की कमी की भरपाई करती है। हालांकि, कम से कम चूहों में, प्रतिपूरक तंत्र ऊतक-निर्भर होते हैं, क्योंकि AKRs और ALDHs की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति यकृत के ऊतकों में देखी गई थी, लेकिन Glo1 नॉकआउट चूहों [94] में गुर्दे में केवल AKRs की सूचना दी गई थी। मानव अध्ययनों में, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज 1A1 (ALDH1A1) गतिविधि द्वारा निर्मित 3-डीजी मेटाबोलाइट मधुमेह रोगियों के प्लाज्मा और एरिथ्रोसाइट्स में बढ़ गया था [92]। हाल ही में, यह भी दिखाया गया था कि मधुमेह और आहार किटोसिस [95,96] के दौरान कीटोन बॉडी एसीटोएसेटेट ने गैर-एंजाइमी प्रतिक्रिया द्वारा एमजी एकाग्रता को कम कर दिया था। उन्होंने पाया कि इस चयापचय मार्ग में एमजी और कीटोन बॉडी एसीटोएसेटेट के बीच एक गैर-एंजाइमी एल्डोल-प्रतिक्रिया शामिल है, जिससे 3-हाइड्रॉक्सी हेक्सेन-2,5-डायोन होता है, जो रक्त में मौजूद होता है। इंसुलिन के भूखे रोगियों की। वैकल्पिक रास्ते जो ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम की कमी की भरपाई कर सकते हैं, संभावित रूप से जहरीले अणु जैसे कि वाई-डिकेटोन उत्पन्न कर सकते हैं, जो परिधीय अक्षीय अध: पतन और वृषण चोट [97,98] से जुड़े हैं।

हालांकि जीएलओ1-स्वतंत्र वैकल्पिक मार्गों में शामिल प्रोटीनों का कोई व्यवस्थित उम्र बढ़ने का विश्लेषण नहीं है, उन आणविक खिलाड़ियों में उम्र से संबंधित परिवर्तनों की सूचना दी गई है। उदाहरण के लिए, डी] -1 अभिव्यक्ति के स्तर और ऑक्सीडेटिव तनाव के बीच एक संबंध है, और विभिन्न रिपोर्टों ने उम्र के साथ डीजे -1 में वृद्धि दिखाई है। चूहों में डीजे -1 mRNA और प्रोटीन का स्तर 8 से 20 सप्ताह की उम्र में बढ़ गया [99] और डीजे -1 का स्तर मानव मस्तिष्कमेरु द्रव [100] में उम्र के एक समारोह के रूप में काफी बढ़ गया। ओकुलर ऊतकों में, यह दिखाया गया है कि डीजे -1 रेटिना पिगमेंट एपिथेलियम और फोटोरिसेप्टर में व्यक्त किया जाता है और पुरानी आंखों में अभिव्यक्ति बढ़ जाती है [101]। यह ग्लाइऑक्सालेज़ सिस्टम गतिविधि में गिरावट के कारण एक प्रतिपूरक तंत्र को प्रतिबिंबित कर सकता है।

2.3. Glyoxalase सिस्टम की ऊतक-निर्भर गतिविधि

हालांकि GLO1 एक सर्वव्यापी प्रोटीन है, इस एंजाइम के स्तर को ऊतक-निर्भर तरीके से नियंत्रित किया जाता है। विभिन्न ऊतकों में ग्लाइऑक्सालेज़ प्रणाली की भूमिका का मूल्यांकन करने के लिए, हमने गैर-ओकुलर (यकृत, मस्तिष्क, हृदय और गुर्दे) और ओकुलर ऊतकों (रेटिना, आरपीई / कोरॉइड, और लेंस) में GLO1 की अभिव्यक्ति और गतिविधि की जांच की। जंगली प्रकार C57BL/6] चूहे। एंटीबॉडी का उपयोग करना जो विशेष रूप से GLO1 को पहचानते हैं, प्रोटीन के स्तर को निर्धारित करने के लिए पश्चिमी सोख्ता और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का प्रदर्शन किया गया। साइटोसोलिक अर्क में GLO1 गतिविधि को स्पेक्ट्रोफोटोमेट्रिक रूप से SD-lactoylglutathione के गठन की प्रारंभिक दर के रूप में निर्धारित किया गया था, जैसा कि पहले बताया गया था [30,102]। इन परिणामों को चित्र 3 में संक्षेपित किया गया है।

चित्रा 3. ओकुलर और गैर-ओकुलर ऊतकों में जीएलओ 1 प्रोटीन और गतिविधि का तुलनात्मक विश्लेषण। (ए) GLO1 गतिविधि को गैर-ओकुलर ऊतकों और WT चूहों से रेटिना के ऊतकों में पहले वर्णित [29] के रूप में स्वीकार किया गया था और गतिविधि को यकृत की तुलना में प्रतिशत (प्रतिशत) के रूप में व्यक्त किया गया था। (बी) लीवर और (सी) रेटिना प्रतिनिधि डब्ल्यूटी और ग्लो ओवरएक्प्रेशन ट्रांसजेनिक चूहों (ग्लो1 टीजी प्लस / प्लस) का पश्चिमी धब्बा विश्लेषण एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (गैर-वाणिज्यिक) और ग्लोल (वाणिज्यिक, जीनटेक्स) के लिए पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करते हुए [36,103,104]। (डी) Glo1 (गैर-वाणिज्यिक) के लिए एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करके WT चूहों के गैर-ओकुलर ऊतक अर्क (50ug) के प्रतिनिधि पश्चिमी धब्बा विश्लेषण और लोडिंग (पोंको धुंधला) को नियंत्रित करने के लिए सामान्यीकृत GLO1 के प्रोटीन मात्रा का ठहराव। (एफ) जीएलओ1 गतिविधि को पहले वर्णित [29] के रूप में डब्ल्यूटी चूहों से ओकुलर ऊतकों (रेटिना, आरपीई / कोरॉइड, और लेंस) में किया गया था और गतिविधि को प्रति मिलीग्राम प्रोटीन के रूप में व्यक्त किया गया था। मान माध्य ± SEM हैं। GLO1 प्रोटीन और गतिविधि परख से नमूना आकार n =4 है।

पहले प्रकाशित आंकड़ों से संकेत मिलता है कि रेटिना और लीवर GLO1 ([30]; चित्र 3ए) की उच्चतम गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। ध्यान दें कि रेटिनल गतिविधि उच्चतम मूल्य थी, जबकि यकृत, गुर्दे, मस्तिष्क और हृदय ने क्रमशः 46 प्रतिशत, 27 प्रतिशत, 22 प्रतिशत और 11 प्रतिशत डिटॉक्सिफाइंग रेटिना क्षमता का प्रतिनिधित्व किया था। हमने मूल्यांकन किया कि क्या GLO1 की गतिविधि पश्चिमी सोख्ता द्वारा GLO1 प्रोटीन के स्तर का आकलन करके एंजाइम के स्तर से संबंधित है। GLO1 के खिलाफ एंटीबॉडी को पहले पिछली रिपोर्टों में मान्य किया गया था और रेटिना के नमूनों [36,103,104] में GLO1 के विश्लेषण के लिए उपयोग किया गया था। एक सकारात्मक नियंत्रण के रूप में, C57BL / 6J (B6) पृष्ठभूमि [105] पर GLO1 को ओवरएक्सप्रेस करने वाले ट्रांसजेनिक चूहों से रेटिना और यकृत के ऊतकों में एक तुलनात्मक विश्लेषण भी किया गया था। GLO1 के स्तरों की जांच करने के लिए, हमने दो अलग-अलग एंटीबॉडी का उपयोग किया: एक पॉलीक्लोनल खरगोश एंटीबॉडी (जीनटेक्स से वाणिज्यिक एंटीबॉडी) और एक मोनोक्लोनल माउस एंटीबॉडी (गैर-वाणिज्यिक एंटीबॉडी) GLO1 जीव विज्ञान [103,106] के अध्ययन के लिए विभिन्न पशु मॉडल में रिपोर्ट किया गया। हम पश्चिमी सोख्ता द्वारा जिगर और रेटिना जंगली प्रकार के ऊतकों में GLO1 प्रोटीन का पता लगाने में सक्षम थे, और हमने दोनों ऊतकों (चित्रा 3 बी, सी और पूरक चित्रा एस 1) में ट्रांसजेनिक चूहों में उच्चतम अभिव्यक्ति पाई। दोनों एंटीबॉडी के लिए दो बैंड पहचाने गए। इन जीएलओ के विभेदक इलेक्ट्रोफोरेटिक प्रोफाइल 1-सकारात्मक सुझाव देते हैं कि प्रोटीन की भूमिका में पोस्टट्रांसक्रिप्शनल परिवर्तन महत्वपूर्ण हो सकते हैं। तदनुसार, एक हालिया अध्ययन ने संकेत दिया कि फॉस्फोराइलेटेड GLO1 अधिक कुशल और अधिक स्थिर है, इन पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल परिवर्तनों को GLO1 गतिविधि को विनियमित करने वाले एक सटीक तंत्र के रूप में समर्थन करता है [79]। हालाँकि, इस बारे में बहुत कम जानकारी है कि पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल संशोधनों ग्लाइऑक्सालेज़ 1 गतिविधि को कैसे नियंत्रित करते हैं।

As expected, we found GLO1 protein in all non-ocular tissues analyzed, with the liver showing the highest expression. The relative order of GLO1 expression was liver>kidney>brain>दिल(चित्रा 3डी,ई)। यह पिछले अध्ययन [30] के परिणामों की पुष्टि करता है। ओकुलर टिश्यू में GLO1 की भूमिका के बारे में सीमित जानकारी है। जैसा कि हमने पहले रिपोर्ट किया था, एंजाइमी परख से पता चला है कि GLO1 गतिविधि लेंस या RPE/कोरॉइड (चित्र 3F, [30]) की तुलना में रेटिना में ~ 10 गुना अधिक है। हाइपरग्लाइसेमिक स्थितियों [107] के तहत ग्लाइऑक्सालेज़ I की अधिकता मानव रेटिनल पेरिसाइट अस्तित्व में सुधार करती है और एक एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर जो मधुमेह के चूहों में GLO1 को पुनर्स्थापित करता है, रेटिना अकोशिकीय केशिकाओं को कम करने के लिए दिखाया गया था [18]। इसके अतिरिक्त, Zebrafish में GLO1 की कमी वयस्क रेटिना पोत वास्तुकला को प्रभावित करती है, हालांकि बढ़ा हुआ एंजियोजेनिक स्प्राउट गठन केवल ग्लो 1-/-ओवरफेड ज़ेब्राफिश में देखा जाता है, लेकिन सामान्य फीडिंग में नहीं [93]।

रेटिना एक अत्यधिक जटिल, बहुत गतिशील ऊतक है जिसमें विविध प्रकार की कोशिकाएँ होती हैं (चित्र 4क)। रक्त प्रवाह, और परिणामस्वरूप ज़ेनोबायोटिक्स और अन्य तनावों के संपर्क में, शरीर में सबसे अधिक हैं। प्रत्येक सुबह, रेटिना फोटोरिसेप्टर की बाहरी युक्तियों का 10 प्रतिशत बहाया जाता है और आसन्न रेटिना पिगमेंटेड एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा हटाया जाना चाहिए। हमने पहली बार रेटिना में GLO1 के स्थानिक अंतर को चिह्नित करने के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण किया। GLO1 प्रोटीन रेटिना के भीतर सभी प्रकार की कोशिकाओं में मौजूद था, आंतरिक परमाणु परत और नाड़ीग्रन्थि सेल लेवर के सेल निकायों के भीतर उच्च स्तर के साथ। बाहरी परमाणु परत में फोटोरिसेप्टर सेल निकायों का स्तर निम्न था। फोटोरिसेप्टर में, अधिकांश GLO1 प्रोटीन आंतरिक और बाहरी खंडों में पाए गए थे। RPE में GLO1 प्रोटीन का उच्च स्तर भी था, जबकि रंजित और श्वेतपटल में GLO1 प्रोटीन की मात्रा कम थी (चित्र 4B, C)।

चित्रा 4. माउस रेटिना ऊतकों में GLO1 की इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री। (ए) रेटिना के क्रॉस-अनुभागीय, सेलुलर योजनाबद्ध, इसकी तीन प्राथमिक परतों को दर्शाता है जिसमें गैंग्लियन सेल परत (जीसीएल) शामिल है, जिसमें रेटिना गैंग्लियन कोशिकाएं (आरजीसी), आंतरिक परमाणु परत (आईएनएल), अमैक्रिन, द्विध्रुवी और क्षैतिज के इंटिरियरनों की मेजबानी होती है। कोशिकाओं के साथ-साथ मुलर ग्लियल सेल, और बाहरी परमाणु परत (ONL), हाउसिंग रॉड और कोन फोटोरिसेप्टर। संवेदी ऊतक, या न्यूरोरेटिना, रेटिनल पिगमेंटेड एपिथेलियम (RPE) से जुड़ा होता है। लाल तीरों ने RPE परत का संकेत दिया। (बी) WT चूहों से रेटिना के नमूनों में GLO1 इम्यूनोस्टेनिंग की प्रतिनिधि तस्वीर। (सी) RPE में मान के लिए सामान्यीकृत GLO1 की औसत तीव्रता प्रतिदीप्ति। दिखाया गया डेटा माध्य ± माध्य (SEM) की मानक त्रुटियां हैं। रेटिना में हमारे परिणाम प्रासंगिक हैं क्योंकि रेटिना एक अत्यधिक विभेदित पोस्ट-माइटोटिक ऊतक है, जहां सेलुलर डिवीजन [5,9] द्वारा ग्लाइकेशन-व्युत्पन्न क्षति को कम नहीं किया जा सकता है। इसके अलावा, GLO1 में परिवर्तन रेटिना की क्षति [108] से जुड़े हैं। इसी तरह का परिदृश्य कम पुनर्जनन क्षमता वाली कोशिकाओं से बने अन्य ऊतकों में भी हो सकता है, जैसे केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, जहां अधिकांश न्यूरॉन्स पोस्ट-माइटोटिक होते हैं। सेल-विशिष्ट मार्करों के साथ GLO1 स्तरों का मूल्यांकन हमें किसी दिए गए ऊतक के भीतर सेल-टू-सेल भिन्नता का मूल्यांकन करने की अनुमति दे सकता है। हमारे परिणाम बताते हैं कि रेटिना जीएलओ 1 प्रोटीन और गतिविधि का उच्च स्तर उम्र के साथ एजीई-व्युत्पन्न क्षति के खिलाफ एक महत्वपूर्ण सुरक्षात्मक भूमिका निभा सकता है।

यह लेख सेल 2021, 10, 1852 से निकाला गया है। https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells