उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की प्रगति का मार्ग: कृंतक और हाईपीएससी-व्युत्पन्न मॉडल पर एक परिप्रेक्ष्य भाग 1

अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) उम्र से संबंधित दो सबसे प्रचलित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग हैं, और वर्तमान में, दशकों के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के बावजूद, दोनों के लिए कोई प्रभावी नैदानिक ​​​​उपचार मौजूद नहीं है।

पार्किंसंस रोग एक दीर्घकालिक, प्रगतिशील तंत्रिका संबंधी विकार है जो आम तौर पर मांसपेशियों की गति और नियंत्रण को प्रभावित करता है। हालाँकि, अध्ययनों से पता चला है कि पीडी रोगियों में आमतौर पर सामान्य संज्ञानात्मक हानि नहीं होती है, जिसका अर्थ है कि स्मृति आमतौर पर अप्रभावित रहती है।

कई पीडी रोगी अपने अतीत के विस्तृत रिकॉर्ड और वास्तविक अनुभव छोड़ जाते हैं, जिससे पता चलता है कि उनकी दीर्घकालिक स्मृति अच्छी है। इसके अतिरिक्त, कुछ अध्ययनों से यह भी पता चला है कि पीडी रोगी कुछ विशिष्ट स्मृति कार्यों, जैसे दीर्घकालिक स्मृति, मौखिक स्मृति और स्थानिक और अस्थायी अभिविन्यास में बेहतर प्रदर्शन कर सकते हैं। ऐसा इसलिए है क्योंकि पीडी रोगी आमतौर पर अधिक केंद्रित होते हैं और विवरणों में डूबे रहते हैं।

इसका मतलब यह नहीं है कि पीडी रोगियों को स्मृति समस्याओं का बिल्कुल भी अनुभव नहीं होता है। कुछ मामलों में, उनके सामने ध्यान और स्मृति को लेकर थोड़ी अलग चुनौतियाँ हो सकती हैं। उदाहरण के लिए, बड़ी मात्रा में जानकारी संसाधित करते समय वे अधिक विकर्षण दिखा सकते हैं, जिससे स्मृति और सीखना अधिक चुनौतीपूर्ण हो जाता है। इसके अलावा, कुछ पीडी रोगियों को भावनात्मक मुद्दों या जटिल कार्यों के कारण अल्पकालिक स्मृति समस्याओं का अनुभव हो सकता है।

फिर भी, इसका मतलब यह नहीं है कि पीडी अनिवार्य रूप से स्मृति हानि का कारण बनेगी। यदि पीडी रोगियों को समय पर और उचित उपचार और सहायता मिले तो वे अभी भी अपनी स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं को बनाए रख सकते हैं। इसमें दवा और न्यूरोलॉजिकल स्वास्थ्य देखभाल तकनीक प्राप्त करने के लिए परिवार और चिकित्सा पेशेवरों के साथ काम करना शामिल है, जैसे भावनात्मक समस्याओं से राहत पाने के लिए विश्राम और सांस लेने की तकनीक, जिससे ध्यान और याददाश्त बढ़ती है।

इसलिए, हमें पीडी रोगियों को अपने आस-पास के लोगों के साथ बातचीत करने, अनुभव साझा करने, स्मृति तकनीकों का अभ्यास करने और सक्रिय रूप से इलाज करने और अच्छे शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य को बनाए रखने में समर्थन करने के लिए प्रोत्साहित करना चाहिए। यद्यपि पीडी रोगियों के लिए एक चुनौती है, फिर भी हम मानते हैं कि वे मजबूत इच्छाशक्ति और मूल्यवान समर्थन के माध्यम से सकारात्मक और आत्मविश्वासपूर्ण रवैया बनाए रख सकते हैं, जीवन की चुनौतियों का सामना कर सकते हैं और जीवन की सुंदरता का आनंद लेना जारी रख सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी दवा है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। सिस्टैंच की प्रभावकारिता इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं, जो कई तरीकों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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प्रीक्लिनिकल निष्कर्षों को प्रभावी उपचारों में अनुवाद करने में विफलता संभावित चिकित्सा विज्ञान के लिए वर्तमान मूल्यांकन पाइपलाइन में एक समस्या का संकेत देती है। वर्तमान में, एडी और पीडी अनुसंधान के लिए कोई उपयोगी पशु मॉडल नहीं हैं जो बीमारियों के संपूर्ण जीव विज्ञान को दर्शाते हैं, विशेष रूप से, अधिक सामान्य गैर-मेंडेलियन रूपों को।

जबकि यह क्षेत्र इन बीमारियों के संभावित उपचारों की जांच के लिए उपयुक्त कृंतक मॉडल की तलाश जारी रखता है, कृंतक मॉडल का उपयोग अभी भी मुख्य रूप से प्रीक्लिनिकल अध्ययन के लिए किया जाता है।

यहां, हम पीडी और एडी मॉडलिंग के लिए मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (एचआईपीएससी)-व्युत्पन्न सिस्टम के अनुप्रयोग और दवा की खोज और चिकित्सीय लक्ष्यों के प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन के लिए एक डिश में बेहतर मानव-आधारित मॉडल के विकास की दिशा में एक आदर्श बदलाव की वकालत करते हैं।

अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) का बोझ

एडी और पीडी उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग (एनडीडी) हैं, जो क्रोनिक न्यूरोडीजेनरेशन और प्रोटीनयुक्त एकत्रीकरण के रोग संबंधी लक्षणों की विशेषता रखते हैं।

एडी और पीडी दुनिया भर में उम्र से संबंधित दो सबसे प्रचलित एनडीडी हैं, जो दुनिया भर में क्रमशः अनुमानित 29.8 मिलियन लोगों 1 और 6.2 मिलियन लोगों को प्रभावित करते हैं। 2 उम्र एडी और पीडी के लिए सबसे महत्वपूर्ण जोखिम कारकों में से एक है, वैश्विक अनुमानों से पता चलता है कि एडी घटना दर हर बार दोगुनी हो जाती है। 65 वर्ष की आयु तक 5 वर्ष और फिर 85.3 वर्ष की आयु तक तेजी से वृद्धि होती है और बढ़ती उम्र और बढ़ती घटना दर के बीच यह प्रवृत्ति पीडी.4 में समान रूप से देखी जाती है।

इसके अलावा, तेजी से बढ़ती वृद्ध आबादी के साथ, इन बीमारियों की वैश्विक घटना दर अगले तीन दशकों में नाटकीय रूप से बढ़ने का अनुमान है, अकेले संयुक्त राज्य अमेरिका में 2050 तक लगभग 14 मिलियन एडी मामले होने का अनुमान है।5

इन बीमारियों की पुरानी प्रकृति और प्रभावी उपचार विकल्पों की वर्तमान कमी के कारण, मरीज़ों में अक्सर दुर्बल लक्षण रह जाते हैं जिनके लिए निरंतर देखभाल की आवश्यकता होती है।

ये बीमारियाँ न केवल एक महत्वपूर्ण आर्थिक बोझ पैदा करती हैं बल्कि स्वास्थ्य देखभाल के बुनियादी ढांचे पर भी काफी दबाव डालती हैं। 2019 में, मनोभ्रंश से पीड़ित एक रोगी की देखभाल की कुल जीवनकाल लागत $357, 000 होने का अनुमान लगाया गया था, और दीर्घकालिक देखभाल के लिए कुल वार्षिक भुगतान $ 244 बिलियन होने का अनुमान लगाया गया था, एक लागत जो बढ़ने का अनुमान है 2050 तक $1.1 ट्रिलियन। वैश्विक अनुमानों से पता चलता है कि घटनाओं की दर बढ़ती रहेगी और मौजूदा स्वास्थ्य देखभाल बुनियादी ढांचे को प्रभावित करने का खतरा हो सकता है।7

यह समस्या चिकित्सकीय रूप से प्रभावी रोग-संशोधित चिकित्सीय (डीएमटी) की वर्तमान कमी के कारण और भी गंभीर हो गई है। डीएमटी के विकास के लिए अंतर्निहित रोगजन्य तंत्र और एडी और पीडी के कारण कारकों की हमारी समझ में प्रगति की आवश्यकता है।

बुनियादी विज्ञान एडी और पीडी अनुसंधान से आने वाला ज्ञान संभावित रूप से डीएमटी की खोज में अनुवादित हो सकता है और नैदानिक ​​​​परीक्षणों की सुविधा प्रदान करेगा।

एडी और पीडी उपचार की वर्तमान स्थिति

वर्तमान "स्वर्ण-मानक" उपचारों का उद्देश्य अंतर्निहित बीमारी के उपचारात्मक उपचार के बजाय लक्षण प्रबंधन में सुधार करना है। आज तक, AD के लिए केवल 5 अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA)-अनुमोदित दवाएं उपलब्ध हैं, जिनमें से चार एरेकोलिनेस्टरेज़ अवरोधक (रिवास्टिग्माइन, टैक्रिन, गैलेंटामाइन और डोनेपेज़िल) हैं, और पांचवां एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट है। (एनएमडीए) रिसेप्टर प्रतिपक्षी (मेमेंटाइन)।8

इसके अलावा, पीडी के लिए उपलब्ध उपचारों का उद्देश्य कृत्रिम रूप से डोपामाइन (डीए) ऑर्कैटेकोलामाइन न्यूरोट्रांसमीटर को शारीरिक स्तर तक पूरक करना है, वास्तव में इस प्रकार के न्यूरॉन्स के अध: पतन का इलाज या रोकथाम किए बिना।

एफडीए-अनुमोदित पीडी उपचारों में डीए अग्रदूत (लेवोडोपा [एल-डीओपीए]), डीए एगोनिस्ट (रोटीगोटीन और रोपिनिरोले), कैटेचोल-ओमिथाइलट्रांसफेरेज़ (सीओएमटी) अवरोधक (एंटाकैपोन), और मोनोमाइन ऑक्सीडेज बी (एमएओबी) अवरोधक (सेलेजिलिन और रासगिलीन) शामिल हैं।9

हालाँकि ये एजेंट रोगियों को कुछ हद तक अस्थायी राहत प्रदान कर सकते हैं, वे केवल रोगियों के एक उपसमूह में प्रभावी होते हैं, समय के साथ कम प्रभावी हो जाते हैं, और शायद सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि वे रोग की प्रगति को धीमा करने के लिए कुछ नहीं करते हैं।10

इसके विपरीत, एडी या पीडी की ओर ले जाने वाली रोग प्रक्रियाओं को संशोधित करने और रोगों के अंतर्निहित रोगजन्य तंत्र (यानी, डीएमटी) पर कार्य करने के उद्देश्य से विकसित की जा रही दवाएं अनुसंधान पर ध्यान केंद्रित कर रही हैं और एक अत्यधिक आकर्षक चिकित्सीय मार्ग का प्रतिनिधित्व करती हैं।

एडी और पीडी के लिए डीएमटी विकसित करने के उद्देश्य से वर्षों के व्यापक शोध के बावजूद, वर्तमान में कोई चिकित्सीय रूप से प्रभावी उपचार नहीं है जो इन बीमारियों की शुरुआत को रोकता है या विलंबित करता है या उनकी प्रगति को रोकता है।11,12

आज तक, नैदानिक ​​​​परीक्षणों में 1,{1}} से अधिक अनुमानित उपचारों का मूल्यांकन किया गया है, जिसमें 99% से अधिक एजेंटों का मूल्यांकन 2002 और 2012 के बीच 413 नैदानिक ​​​​परीक्षणों में किया गया है, जिसके परिणामस्वरूप असंतोषजनक परिणाम मिले हैं। यह उच्च विफलता दर एटियोलॉजी को समझने में अंतराल को दर्शाती है ये बीमारियाँ और प्रीक्लिनिकल प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट चरण में अनुपयुक्त रोग मॉडल के उपयोग का भी संकेत है।

उत्तरार्द्ध प्रीक्लिनिकल अध्ययन के डिजाइन को संशोधित करने और एक मॉडल प्रणाली की ओर उपन्यास चिकित्सा विज्ञान की जांच में उपयोग किए जाने वाले रोग मॉडल में सुधार करने की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है जो पूरी तरह से, या कम से कम बेहतर, पीडी और एडी की अंतर्निहित आणविक प्रक्रियाओं के महत्वपूर्ण पहलुओं को दोहराता है।

एडी और पीडी क्लिनिकल परीक्षणों में असफलताएँ: एडुकानुमाब से सबक

एनडीडी के लिए विकसित डीएमटी की अत्यधिक उच्च विफलता दर, विशेष रूप से एडी और पीडी के लिए, अन्य बीमारियों (उदाहरण के लिए, कैंसर) के साथ स्पष्ट रूप से विपरीत है, कैंसर के लिए विकसित किए गए परीक्षण किए गए उपचारों में से लगभग आधे रोगियों में लाभ प्रदर्शित करते हैं (https:/ /clinicaltrials.gov/).

हालाँकि इस विफलता को इन बीमारियों के लिए दवा-खोज पाइपलाइन के कई पहलुओं के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है, यह मुख्य रूप से इन बीमारियों को जन्म देने वाली जैविक प्रक्रियाओं की समझ की कमी से उत्पन्न होता है, जो मूल रूप से लक्ष्य की पहचान को गलत बता सकता है।

उदाहरण के लिए, अधिकांश एडी क्लिनिकल परीक्षणों का उद्देश्य ऐसी दवाओं का उपयोग करके बीटा-एमिलॉयड (एबी) समुच्चय और प्लाक के स्तर को कम करना है जो एबी के उत्पादन और एकत्रीकरण को कम करते हैं और/या इसकी निकासी में सुधार करते हैं। दुर्भाग्य से, इस तरह के परीक्षण बीमारी के फेनोटाइप्स को बचाने में बार-बार विफल रहे हैं, और कई जांचकर्ता और फंडिंग निकाय अब स्वीकार करते हैं कि ध्यान अन्य संभावित दोषियों पर केंद्रित करने की जरूरत है। प्रीक्लिनिकल रोग मॉडल में अपर्याप्तता, विशेष रूप से वर्तमान में प्रचलित पशु मॉडल, ने इन दवाओं की प्रीक्लिनिकल जांच में भ्रामक अनुमानित प्रभावकारिता और सुरक्षा परिणामों को प्रचारित करने में प्रमुख भूमिका निभाई है।

इसका शायद सबसे अच्छा उदाहरण न्यूरिमम्यून के मालिकाना रिवर्स ट्रांसलेशनल मेडिसिन प्लेटफॉर्म का उपयोग करके बायोजेन द्वारा विकसित एंटीबॉडी-आधारित दवा-टारगेटिंगएबी, एडुकानुमाब में है, जो हाल तक एडी के लिए सबसे आशाजनक उम्मीदवार दवा थी (तालिका एस1)।

एडुकानुमाब ने ट्रांसजेनिक (टीजी) एडी चूहों के मस्तिष्क में मौजूद अमाइलॉइड प्लाक की संख्या में काफी कमी देखी और नैदानिक ​​​​परिणामों में सुधार किया (1 वर्ष में अमाइलॉइड के लिए पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी स्कैन, न्यूरोसाइकिएट्रिक मूल्यांकन, त्रैमासिक एमआरआई निगरानी और द्रव बायोमार्कर)।13

एडुकानुमाब का प्रदर्शन इतना आशाजनक था, विशेष रूप से अमाइलॉइड को कम करने की इसकी क्षमता में, कि जबकि प्रीक्लिनिकल- और प्रारंभिक क्लिनिकल-स्टेज अध्ययन चल रहे थे, बायोजेन एक साथ दो चरण 3 क्लिनिकल परीक्षण (इमर्ज और एंगेज) चला रहा था। इस प्रकार, कई रोगियों, जांचकर्ताओं और फार्मास्युटिकल अधिकारियों को बहुत निराशा हुई जब यह 2019 में EMERGE और ENGAGE परीक्षणों में अपनी चिकित्सीय प्रभावकारिता को बनाए रखने में विफल रहा। इसके अलावा, यह पता चला कि एबी संभवतः AD के लिए एक प्रभावी DMT बनाने के लिए नैदानिक ​​​​रूप से प्रासंगिक चिकित्सीय लक्ष्य नहीं है।

फिर भी, बायोजेन का कहना है कि EMERGE परीक्षण में कुछ सकारात्मक लाभ थे, जिसने कंपनी को जुलाई 2020 में संयुक्त राज्य अमेरिका में एडुकानुमाब के लिए नियामक अनुमोदन के लिए आवेदन करने के लिए प्रेरित किया।

एब को कम करने के उद्देश्य से विभिन्न अतिरिक्त उपचारों को सकारात्मक नैदानिक ​​​​परिणामों में अनुवाद करने में लगातार विफलता का सामना करना पड़ा है। 2016 में, एली लिली की एंटी-एबी एंटीबॉडी दवा, सोलानेज़ुमैब, 2,100 रोगियों (तालिका एस 1) के चरण 3 परीक्षण में प्लेसबो लाभों को पार करने में विफल रही।

दवा की दिग्गज कंपनी मर्क ने देर से शुरू होने वाले एडी (लोड) वाले लोगों में एब से निपटने के लिए अवरोधक वेरुबेसेस्टैट (एमके8931) के साथ थेब-सेक्रेटेज 1 एंजाइम (बीएसीई) को लक्षित करके एक अलग दृष्टिकोण का इस्तेमाल किया।

सफल प्रीक्लिनिकल और चरण 1 नैदानिक ​​जांच के बाद, मर्क ने 2019 के अंत में परीक्षण पूरा करने के लिए 2012 में एमके का चरण 2/3 परीक्षण शुरू किया। फिर भी, एक स्वतंत्र अध्ययन में पाया गया कि मर्क ने अंततः 2017 की शुरुआत में इस परीक्षण को रद्द कर दिया। वास्तव में काम करने का कोई मौका नहीं है, और एडी के शुरुआती चरणों का इलाज करने का दूसरा प्रयास भी 2018 की शुरुआत में रद्द कर दिया गया था। 2014 में, एस्ट्राजेनेका और एली लिली ने एक मौखिक बीएसीई अवरोधक लैनबेसेस्टैट (एजेडडी3293) को कोड विकसित करने के लिए एक समझौते की घोषणा की।

बहुत आशाजनक प्रीक्लिनिकल और चरण 1 क्लिनिकल परीक्षणों के बाद, लैनबेसेस्टैट का चरण 2/3 क्लिनिकल परीक्षण 2014 के अंत में शुरू हुआ, लेकिन समान अप्रभावी नैदानिक ​​​​परिणामों के कारण इसके नियोजित समापन से पहले 2018 के अंत में रोक दिया गया था।

जॉनसन एंड जॉनसन के बीएसीई अवरोधक एटाबेसेस्टेट, जिसे एडी के जोखिम वाले लोगों में संज्ञानात्मक गिरावट को धीमा करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, को भी 2018 में बंद कर दिया गया था जब अध्ययन प्रतिभागियों में लिवर एंजाइम बढ़ गए थे, जो एक गैर-इरादतन दुष्प्रभाव था। इस परीक्षण में 557 प्रतिभागियों को अभी भी सुरक्षा अनुवर्ती कार्रवाई के हिस्से के रूप में ट्रैक किया जा रहा है।

इसके अलावा, बीएसीई अवरोधकों का बिगड़ा हुआ मोटर समन्वय से संबंधित महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव हो सकता है क्योंकि बीएसीई एंजाइम, विशेष रूप से बीएसीई1, मांसपेशी स्पिंडल के उचित कार्य के लिए आवश्यक हैं।

इसके बावजूद, BACE1knockout चूहों में कोई रोगात्मक परिणाम नहीं दिखता है और वे पूरी तरह से स्वस्थ हैं। हालाँकि, ध्यान देने योग्य बात यह है कि सभी एंटी-एबी उपचारों का छिटपुट एडी (एसएडी) और एलओएडी से पीड़ित रोगी आबादी में बड़े पैमाने पर परीक्षण किया गया है, कम आम, प्रारंभिक-शुरुआत, पारिवारिक रूपों वाले रोगियों में अभी तक कोई चिकित्सीय अध्ययन नहीं किया गया है।

इसके अतिरिक्त, खराब अध्ययन डिज़ाइन, किसी विशेष दवा से मेल खाने वाले LOAD का गलत चरण, समापन बिंदु उपायों की सीमित सांख्यिकीय शक्ति, और अयोग्य प्रतिभागियों को शामिल करने सहित मुद्दे संभावित रूप से LOAD नैदानिक ​​​​परीक्षणों से जुड़ी विफलताओं में योगदान कर सकते हैं। 14 इनमें से कई चेतावनियों को अन्यथा सुधार के माध्यम से दूर किया जा सकता है अनुमानित डीएमटी का अपर्याप्त और/या अपूर्ण प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन।

यद्यपि एडी-पीडी स्पेक्ट्रम रोगों के लिए सफल दवा विकास निस्संदेह कारणों और रोग की शुरुआत की प्रारंभिक प्रक्रियाओं की वर्तमान समझ की कमी के कारण बाधित है, यह समीक्षा रोग मॉडल प्रणालियों के संदर्भ में प्रीक्लिनिकल अनुसंधान अध्ययनों की कमियों पर केंद्रित है। \

हम प्रीक्लिनिकल स्टडीज में एडी और पीडी मॉडलिंग के लिए वर्तमान इन विट्रो और इन विवो सिस्टम का अवलोकन प्रदान करते हैं, उनके लाभों और सीमाओं पर प्रकाश डालते हैं, और सफल डीएमटी विकसित करने के लिए बेहतर मॉडल की आवश्यकता पर चर्चा करते हैं।

इस परिप्रेक्ष्य के अनुरूप, यह समीक्षा संभावित डीएमटी के लिए बेहतर भविष्य कहनेवाला वैधता के साथ प्रीक्लिनिकल अध्ययन की सुविधा के लिए आयु-संबंधित एनडीडी के पशु मॉडल से दूर और मानव-प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (एचआईपीएससी)-आधारित मॉडल की ओर सावधानीपूर्वक और विचारशील संक्रमण की वकालत करती है। अंत में, हम वर्तमान एचआईपीएससी प्रौद्योगिकियों का एक अद्यतन मूल्यांकन प्रदान करते हैं और एचआईपीएससी मॉडल की भविष्य की दिशाओं का पता लगाते हैं।

विवो मॉडल में: पीडी और एडी पशु मॉडल की वर्तमान स्थिति विवो मॉडलिंग दृष्टिकोण का एक अवलोकन

एडी और पीडी के अध्ययन में विभिन्न प्रकार के मॉडल जीवों का उपयोग किया गया है, जिनमें सी. एलिगेंस जैसे सरल अकशेरुकी जीवों से लेकर उच्च क्रम के स्तनधारियों, जैसे गैर-मानव प्राइमेट तक शामिल हैं।9,15

सरल अकशेरुकी मॉडल नवीन फार्माकोलॉजिक और आनुवांशिक हस्तक्षेप रणनीतियों का आकलन करने के लिए एक शक्तिशाली रूपरेखा प्रस्तुत करते हैं, जो कम लागत के फायदे और समानांतर में सैकड़ों संभावित चिकित्सीय यौगिकों की स्क्रीनिंग करने की क्षमता प्रदान करते हैं; हालाँकि, एडी और पीडी में देखे गए क्षेत्र-विशिष्ट न्यूरोडीजेनेरेशन को मॉडल करने के लिए अकशेरुकी तंत्रिका तंत्र पर्याप्त रूप से जटिल नहीं है, और अकशेरुकी रोग-संबंधी व्यवहार संबंधी हानि प्रदर्शित करने में सक्षम नहीं हैं।

इस प्रकार, रोग-संबंधित मार्गों पर कार्य करने के लिए नए यौगिकों की प्रारंभिक व्यवहार्यता का परीक्षण करने के लिए अकशेरुकी जीवों को आम तौर पर नियोजित किया जाता है, और जो सुरक्षा प्रोफाइलिंग और चिकित्सीय प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए स्तनपायी-आधारित मॉडल में प्रभावी पाए जाते हैं।

प्रीक्लिनिकल परीक्षण के इस चरण में उपयोग किए जाने वाले प्राथमिक पशु मॉडल चूहे और चूहे हैं, और इन कृंतक-आधारित अध्ययनों के प्रयोगात्मक परिणाम अक्सर यह निर्धारित करने के आधार के रूप में कार्य करते हैं कि क्या संभावित चिकित्सीय मानव नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रगति करेगा या नहीं। कृंतकों में दशकों के संभावित आशाजनक प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के बावजूद, वर्तमान में एडी और पीडी के लिए कोई प्रभावी डीएमटी नहीं हैं।

कृंतक एनडीडी को मॉडल करने के लिए कई अवसर प्रस्तुत करते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि कृंतक बूढ़े मस्तिष्क वाले पूर्ण जीव हैं, और उनका तंत्रिका तंत्र मनुष्यों के समान एक सामान्य पदानुक्रमित संगठन प्रदर्शित करता है।

विशेष रूप से, शारीरिक रूप से विशिष्ट मूल नाइग्रा (एसएन) की उपस्थिति जो स्ट्राइटल-आधारित मोटर प्रणाली के कार्य का समर्थन करने के लिए डीए प्रदान करती है, पीडी व्यवहार मॉडलिंग के लिए आवश्यक है,10 जबकि एक बेसल फोरब्रेन-आधारित कोलीनर्जिक प्रणाली जो हिप्पोकैम्पस (एचपी) को एसिटाइलकोलाइन प्रदान करती है और सीखने और स्मृति का समर्थन करने के लिए कॉर्टेक्स AD.16 मॉडलिंग के लिए आवश्यक है

कृंतक तंत्रिका तंत्र की एक अन्य प्रमुख विशेषता एडी और पीडी में देखी गई सेलुलर विकृति को प्रकट करने की क्षमता है, अर्थात् मिसफोल्डेड प्रोटीन समुच्चय जो इंट्रा- और बाह्य कोशिकीय समावेशन बनाते हैं जिन्हें सामूहिक रूप से प्रोटियोपैथी के रूप में जाना जाता है।17

साथ में, अनुरूप तंत्रिका वास्तुकला और सेलुलर मार्गों की उपस्थिति कार्यात्मक तंत्रिका सर्किट और जटिल व्यवहार के संदर्भ में रोग-संबंधित प्रक्रियाओं का अध्ययन करने के लिए कृंतक को एक आकर्षक मॉडल बनाती है। इसके अलावा, कृंतक उच्च-क्रम के स्तनधारियों, जैसे कि गैर-मानव प्राइमेट, के सापेक्ष कई आर्थिक और प्रायोगिक लाभ प्रदान करते हैं। विशेष रूप से, कृंतक अध्ययन अपेक्षाकृत कम खर्चीले, कम समयावधि वाले और कम अनुमोदन की आवश्यकता वाले होते हैं।

हालाँकि, इन शारीरिक और रोग संबंधी विशेषताओं को एक हद तक प्रदर्शित करने की क्षमता रखने के बावजूद, एडी और पीडी कृंतक मॉडल जो एक साथ सभी नैदानिक ​​और रोग संबंधी विशेषताओं को दोहराते हैं, अभी तक विकसित नहीं हुए हैं।

दशकों के शोध से पता चला है कि कृंतक मॉडल में रोग की विशेषताओं को चलाने वाले तंत्र मनुष्यों में स्वाभाविक रूप से होने वाली बीमारियों के लिए आवश्यक नहीं हैं।18,19

यह सीमा संभवतः इस तथ्य से जुड़ी हुई है कि कृंतक स्वाभाविक रूप से आयु-संबंधित एनडीडी विकसित करने के लिए पर्याप्त समय तक जीवित नहीं रहते हैं, और परिणामस्वरूप, इन विशेषताओं को प्रयोगात्मक रूप से महत्वपूर्ण रूप से संपीड़ित समय के पैमाने पर प्रेरित किया जाना चाहिए, जो कि वे मानव आबादी में कैसे प्रकट होते हैं, इसके विपरीत है।

इसी तरह, प्रयोगशाला के जानवरों को मनुष्यों की तरह जीवनकाल के दशकों में पर्यावरणीय कारकों के संपर्क में नहीं रखा जाता है। एडी और पीडी के कृंतक-आधारित मॉडल को बीमारी से संबंधित फेनोटाइप को प्रेरित करने के लिए नियोजित विधि के आधार पर मोटे तौर पर दो वर्गों में विभाजित किया जा सकता है: ट्रांसजेनिक और रासायनिक विष-आधारित मॉडल।

AD के ट्रांसजेनिक मॉडल

एडी का कारण कम समझा गया है; हालाँकि, एडी रोगियों में कई रोग संबंधी विशेषताएं लगातार देखी जाती हैं। आणविक स्तर पर पैथोलॉजिकल हॉलमार्क में अघुलनशील एब पेप्टाइड्स और इंट्रान्यूरोनल न्यूरोफाइब्रिलरीटेंगल्स (एनएफटी) से बने बाह्यकोशिकीय सेनील प्लेक शामिल हैं, जो मुख्य रूप से सूक्ष्मनलिका-संबंधी प्रोटीन ताऊ से बने होते हैं, जो हाइपरफॉस्फोराइलेटेड हो गए हैं।20,21

ये सेलुलर फेनोटाइप एचपी, सेरेब्रल कॉर्टेक्स, सिंगुलेट गाइरस, थैलेमस, एमिग्डाला, बेसल गैन्ग्लिया और ब्रेनस्टेम के कुछ हिस्सों सहित फैले हुए मस्तिष्क क्षेत्रों में व्यापक न्यूरोनल हानि का कारण बनते हैं।22

न्यूरोनाल्डेथ संज्ञानात्मक और व्यवहार संबंधी हानि का कारण बनता है, विशेष रूप से स्मृति की कमी। इस प्रकार, AD का एक आदर्श पशु मॉडल इन आणविक और सेलुलर रोग संबंधी विशेषताओं को प्रदर्शित करेगा और स्मृति और अन्य व्यवहारों में संज्ञानात्मक हानि को जन्म देगा।

पारिवारिक, या ऑटोसोमल-प्रमुख, एडी का रूप अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी), प्रीसेनिलिन 1 (पीएसईएन1), या प्रीसेनिलिन 2 (पीएसईएन2) जीन में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप होता है, जो सभी एब के चयापचय में भूमिका निभाते हैं। बाह्यकोशिकीय सजीले टुकड़े का मुख्य घटक.19

अब तक लगभग 200 AD माउस मॉडल विकसित किए जा चुके हैं (ALZFORUMRResearch मॉडल डेटाबेस; https://www.alzforum.org/researchmodels), जिनमें सबसे आम जोड़-तोड़ एपीपी या PSEN1 जीन को लक्षित करते हैं। 23 AD ट्रांसजेनिक मॉडल ऐसे उत्परिवर्तन ले जाते हैं जो शोधकर्ताओं को प्रेरित करने की क्षमता प्रदान करते हैं रोग के पारिवारिक-जुड़े रूप से जुड़े जीन में हेरफेर करके नैदानिक ​​​​विशेषताएं (तालिका 1); हालाँकि, AD का यह रूप सभी नैदानिक ​​मामलों में 1% से भी कम है, और अधिक सामान्य, छिटपुट रूप में इन जीनों की भागीदारी की सीमा अस्पष्ट बनी हुई है।24

इनमें से अधिकांश मॉडल अमाइलॉइड परिकल्पना के पहलुओं पर आधारित हैं, जिनका प्राथमिक लक्ष्य AD की बाह्यकोशिकीय सजीले टुकड़े को पुन: उत्पन्न करने के लिए एब पेप्टाइड्स का असामान्य संचय उत्पन्न करना है।

एपीपी या पीएसईएन के बिंदु उत्परिवर्तन और अतिअभिव्यक्ति पर आधारित मॉडल सीखने और स्मृति में कुछ कमियों को प्रदर्शित करते हैं, और मॉडल की कई पीढ़ियों ने सेनेइल प्लाक गठन (तालिका 1) को मॉडल करने की क्षमता में सुधार दिखाया है।

हालाँकि, वस्तुतः इनमें से कोई भी मॉडल एनएफटी के संचय को पुन: उत्पन्न नहीं कर सकता है, और न्यूरोडीजेनेरेशन फेनोटाइप आम तौर पर न्यूरोनल हानि के एक पैटर्न के साथ मामूली होता है जो AD.25-27 में देखे गए पैटर्न से अलग होता है। एडीट्रांसजेनिक माउस मॉडल उत्पन्न करने के अन्य प्रयासों ने मानव एमएपीटी अभिव्यक्ति पर ध्यान केंद्रित किया है। ,ताउ के लिए जीन एन्कोडिंग, जो एनएफटी का प्राथमिक घटक है।28

सामूहिक रूप से, इन मॉडलों ने दिखाया कि एमएपीटी जीन के हेरफेर से ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन और एकत्रीकरण में तेजी आ सकती है, जिसके परिणामस्वरूप एनएफटी का गठन होता है, जो न्यूरोनल हानि के नैदानिक ​​​​रूप से प्रासंगिक पैटर्न का कारण बनता है; हालाँकि, ये मॉडल एब के संचय और प्लाक29 (तालिका 1) के गठन को पुन: उत्पन्न करने में विफल रहते हैं।

इस प्रकार, एडी-संबंधित जीन के हेरफेर पर आधारित ट्रांसजेनिक मॉडल अब तक एडी की प्रमुख विशिष्ट विशेषताओं को एक साथ पुन: पेश करने में विफल रहे हैं, और बीमारी के छिटपुट रूपों के लिए उनकी प्रासंगिकता अस्पष्ट बनी हुई है। इसके अलावा, इन मॉडलों की प्रासंगिकता उत्परिवर्तित ट्रांसजेन की अत्यधिक अभिव्यक्ति के कारण भी सीमित है, जो शारीरिक स्तर को प्रतिबिंबित नहीं करता है।

जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन (जीडब्ल्यूएएस) ने रोग के प्राथमिक छिटपुट रूप, LOAD के विकास के जोखिम से जुड़े 25 से अधिक विभिन्न आनुवंशिक लोकी का खुलासा किया है; हालाँकि, ऊपर सूचीबद्ध एब चयापचय से संबंधित किसी भी पारिवारिक-जुड़े जीन की पहचान LOAD के विकास के लिए जोखिम प्रदान करने वाले के रूप में नहीं की गई है। एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) LOAD.53 के लिए सबसे मजबूत और सबसे अधिक प्रजनन योग्य आनुवंशिक जोखिम कारक है

APOE जीन तीन APOE एलीलिक वेरिएंट को जन्म देता है: e2, e3, और e4, जो दो SNPs द्वारा परिभाषित हैं: rs429358 और rs7412.54 अपनी प्रारंभिक खोज के बाद से, APOE का कई समूहों द्वारा बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है; हालाँकि, स्वास्थ्य में इसकी वास्तविक भूमिका और AD के संदर्भ में इसके असामान्य कार्य के लिए यंत्रवत स्पष्टीकरण अभी तक निर्धारित नहीं किया गया है।

एपीओई और ऑटोसोमल प्रमुख लिंक्ड जीन, जैसे एपीपी (तालिका 1) के बीच बातचीत का पता लगाने के लिए कई एपीओई ट्रांसजेनिक मॉडल विकसित किए गए हैं। मानव एपीओई का परिचय पहले पारिवारिक एडी (एफएडी) उत्परिवर्तन (एफएडी-टीजी चूहों) को व्यक्त करने वाले ट्रांसजेनिक चूहों में एबी के जमाव को स्थगित करने के लिए दिखाया गया है, जिसमें 5xएफएडी-टीजी चूहे भी शामिल हैं, जो उत्परिवर्ती मानव एबी (ए 4) अग्रदूत प्रोटीन 695 (एपीपी) को ओवरएक्सप्रेस करते हैं। स्वीडिश (K670N,M671L), फ्लोरिडा (I716V), और लंदन (V717I) FAD उत्परिवर्तन, मानव PSEN1 के अलावा जिसमें दो FAD उत्परिवर्तन, M146L और L286V.55 शामिल हैं

महत्वपूर्ण बात यह है कि ये मॉडल एपीओई और पारिवारिक-लिंक्ड एडी जीन के बीच एक प्रयोगात्मक लिंक स्थापित करते हैं, यह प्रदर्शित करके कि एपीओई एबक्युम्यूलेशन के कई पहलुओं को अलग-अलग नियंत्रित करता है।

एपीओई और एमएपीटी के बीच की बातचीत भी जांच का विषय रही है, जिससे एपीओईε4एलेलिक वेरिएंट की उपस्थिति को पी301एस ताऊ ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में ताऊ-मध्यस्थता वाले न्यूरोडीजेनेरेशन को काफी हद तक बढ़ा दिया गया है, यह दर्शाता है कि एपीओई स्वतंत्र रूप से ताऊ रोगजनन और न्यूरोडीजेनेरेशन को भी प्रभावित कर सकता है। एब पैथोलॉजी.37

कुल मिलाकर, बीमारी के ऑटोसोमल-प्रमुख रूपों पर ट्रांसजेनिक एडी मॉडलिंग का ऐतिहासिक फोकस, जो पारिवारिक-जुड़े जीनों के हेरफेर के माध्यम से एडी मामलों के 1% से कम का प्रतिनिधित्व करता है, नैदानिक ​​​​रोगियों के विशाल बहुमत के लिए उनकी प्रासंगिकता को अस्पष्ट बनाता है।

कुल मिलाकर, एडी के वर्तमान ट्रांसजेनिक मॉडल के साथ प्राथमिक चिंताएं शामिल जीनों की संख्या और जटिलता और रोग एटियलजि में उनकी भूमिकाओं की स्पष्ट समझ की कमी है, जिससे यह जानना मुश्किल हो जाता है कि एडी पैथोलॉजी को ईमानदारी से पुन: पेश करने के लिए इन लक्ष्यों में कैसे या कब हेरफेर किया जाए, जो परिलक्षित होता है। वर्तमान में एक ऐसा मौजूदा मॉडल तैयार करने में विफलता है जो एक साथ रोग की सभी प्रमुख नैदानिक ​​​​विशेषताओं को पुन: पेश करता है जैसा कि वे मानव रोगियों में प्रकट होते हैं।

कई ट्रांसजेनिक एडी मॉडल स्वतंत्र रूप से एब पेप्टाइड्स या ताऊ प्रोटीन को ओवरएक्सप्रेस करने और क्रमशः सेनील प्लाक या एनएफटी के गठन में सफल होते हैं, लेकिन आज तक वस्तुतः कोई भी मॉडल इन दोनों विशेषताओं को समानांतर में पुन: पेश नहीं कर सकता है, 56 न्यूरोनलॉस के देखे गए पैटर्न को बहुत कम ईमानदारी से पुन: पेश करता है। और परिणामस्वरूप बाद में व्यवहार संबंधी हानियाँ।

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