APOL1 संरचना और कार्य के बीच संबंध: नैदानिक ​​प्रभाव

अमूर्त 

एपीओएल1 जीन के सामान्य संस्करण अफ्रीकी वंश के व्यक्तियों में गैर-मधुमेह गुर्दे की बीमारी के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं। तंत्र जिसके द्वारा APOL1 वैरिएंट किडनी रोग रोगजनन की मध्यस्थता करते हैं, अच्छी तरह से समझ में नहीं आते हैं। गुर्दे की बीमारी से जुड़े एपीओएल1 वैरिएंट के परिणामस्वरूप अमीनो एसिड परिवर्तन प्रोटीन के सी-टर्मिनल ए-हेलिकल डोमेन की त्रि-आयामी संरचना और गठनात्मक गतिशीलता को बदल देता है, जो कार्यात्मक परिणामों को तर्कसंगत बना सकता है। प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना को समझना, जोखिम वाले वेरिएंट के साथ और उसके बिना, APOL1 वेरिएंट द्वारा मध्यस्थता वाले गुर्दे की बीमारियों के रोगजनन में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है।

परिचय

जनसंख्या-आधारित अध्ययनों ने एपीओएल1 जीन में अफ्रीकी वंश के व्यक्तियों (1-5) में नॉनडायबिटिक सीकेडी के अतिरिक्त जोखिम के साथ दो प्रकारों का एक मजबूत जुड़ाव स्थापित किया है। एक वैरिएंट में दो अमीनो एसिड (S342G और I384M; जिसे G1 कहा जाता है) का प्रतिस्थापन शामिल है, और दूसरे में दो लगातार अमीनो एसिड (N388 और Y389; G2 कहा जाता है) का विलोपन शामिल है, जिसकी तुलना पैतृक गैर-जोखिम एलील जी 0 से की जाती है। . APOL1 G1 और G2 वैरिएंट अफ्रीकी वंश के व्यक्तियों में आम हैं, जिनमें कम से कम 50 प्रतिशत व्यक्ति जोखिम एलील की एक प्रति और 15 प्रतिशत जोखिम एलील की दो प्रतियाँ रखते हैं (1,3)। गुर्दे की बीमारी के साथ APOL1 वेरिएंट के मजबूत जुड़ाव के बावजूद, आणविक तंत्र जिसके द्वारा ये APOL1 वेरिएंट CKD रोगजनन में योगदान करते हैं और प्रगति अस्पष्ट रहती है। इस समीक्षा में, हम उन अध्ययनों पर चर्चा करते हैं जो APOL1 के संरचनात्मक गुणों और संरचना पर APOL1-G1 और -G2 वेरिएंट के प्रभाव की विशेषता बताते हैं।

प्रासंगिक अध्ययनों के अनुसार,धनियाएक पारंपरिक चीनी जड़ी बूटी है जिसका उपयोग सदियों से विभिन्न बीमारियों के इलाज के लिए किया जाता रहा है। यह वैज्ञानिक रूप से विरोधी भड़काऊ, एंटी-एजिंग और एंटीऑक्सीडेंट गुणों से युक्त साबित हुआ है। अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टंचे से पीड़ित रोगियों के लिए फायदेमंद हैगुर्दा रोग. सिस्टंच के सक्रिय तत्व सूजन को कम करने के लिए जाने जाते हैं,गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधारऔर खराब गुर्दे की कोशिकाओं को पुनर्स्थापित करें। इस प्रकार, एक के भीतर सिस्टंच को एकीकृत करनागुर्दा रोगउपचार योजना रोगियों को उनकी स्थिति के प्रबंधन में बहुत लाभ दे सकती है।सिस्टंचप्रोटीनूरिया को कम करने में मदद करता है, बुन और क्रिएटिनिन के स्तर को कम करता है, और गुर्दे की क्षति के जोखिम को कम करता है। इसके साथ ही,धनियाकोलेस्ट्रॉल और ट्राइग्लिसराइड के स्तर को कम करने में भी मदद करता है जो इससे पीड़ित रोगियों के लिए खतरनाक हो सकता हैगुर्दा रोग।Cistanche के एंटीऑक्सीडेंट और एंटी-एजिंग गुण मदद करते हैंकिडनी की रक्षा करेंऑक्सीकरण और मुक्त कणों के कारण होने वाली क्षति से। यह गुर्दे के स्वास्थ्य में सुधार करता है और जटिलताओं के विकास के जोखिम को कम करता है। Cistanche प्रतिरक्षा प्रणाली को बढ़ावा देने में भी मदद करता है, जो किडनी के संक्रमण से लड़ने और किडनी के स्वास्थ्य को बढ़ावा देने के लिए आवश्यक है। पारंपरिक चीनी हर्बल दवाओं और आधुनिक पश्चिमी दवाओं के संयोजन से, गुर्दे की बीमारी से पीड़ित लोग इस स्थिति का इलाज करने और अपने जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने के लिए अधिक व्यापक दृष्टिकोण प्राप्त कर सकते हैं। Cistanche का उपयोग एक उपचार योजना के भाग के रूप में किया जाना चाहिए, लेकिन पारंपरिक चिकित्सा उपचार के विकल्प के रूप में इसका उपयोग नहीं किया जाना चाहिए।

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APOL1 का जीव विज्ञान

APOL1 मानव गुणसूत्र 22 (6–8) में स्थित छह सदस्यीय APOL जीन क्लस्टर का सदस्य है। APOL1 में अन्य APOL पारिवारिक प्रोटीनों की तुलना में अनूठी विशेषताएँ हैं। APOL1 को शुरू में मानव अग्न्याशय में पहचाना गया था, लेकिन इसे व्यापक रूप से व्यक्त किया गया है, जिसमें नाल, फेफड़े, प्रोस्टेट और प्लीहा (9) में सबसे प्रचुर मात्रा में अभिव्यक्ति है। APOL परिवार के अन्य सदस्यों के विपरीत, APOL1 जीन मनुष्यों और कुछ अमानवीय प्राइमेट्स (7,8) तक सीमित है। इसके अलावा, हालांकि एपीओएल1 मुख्य रूप से यकृत में संश्लेषित होता है, यह स्रावित होता है और एचडीएल कणों (9,10) के साथ जटिल रक्त में प्रसारित होता है। परिसंचारी एपीओएल 1-जी 0 को ट्रिपैनोसोमा ब्रूसी ब्रूसी से सुरक्षा प्रदान करके एक सहज प्रतिरक्षा कारक के रूप में कार्य करने के लिए जाना जाता है, एक परजीवी जो स्थानिक अफ्रीकी नींद की बीमारी (11,12) का कारण बनता है। हालांकि, ट्रिपैनोसोम्स की अतिरिक्त प्रजातियाँ सीरम रेजिस्टेंस-एसोसिएटेड (SRA) प्रोटीन कहे जाने वाले एक छोटे संस्करण सतह ग्लाइकोप्रोटीन के साथ विकसित हुईं, जो APOL 1-G0 (12,13) ​​के ट्रिपैनोलिटिक प्रभाव को बेअसर कर देता है। स्वस्थ मानव गुर्दे में, APOL1 को पोडोसाइट्स और ग्लोमेरुलर और एक्स्ट्राग्लोमेरुलर वैस्कुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं (14-17) में संश्लेषित और व्यक्त किया जाता है। सुसंस्कृत मानव पोडोसाइट और एंडोथेलियल सेल लाइनों में APOL1 अभिव्यक्ति कम है, लेकिन अभिव्यक्ति प्रतिरक्षा उत्तेजनाओं, जैसे साइटोकिन्स (15,18) द्वारा अपग्रेड की जाती है। APOL1 का इंट्रासेल्युलर फ़ंक्शन पूरी तरह से समझा जाना बाकी है, लेकिन ऑटोफैगी, इंट्रासेल्युलर वेसिकल ट्रैफिकिंग, आयन-चैनल गतिविधि के नियमन में भूमिका और एचआईवी संक्रमण से सुरक्षात्मक प्रभाव प्रदान करने सहित कई कार्यों को प्रस्तावित किया गया है (14,19- 23).

APOL1 प्रकार और गुर्दे की बीमारी का खतरा

APOL1 वैरिएंट से जुड़े गुर्दे की बीमारी का जोखिम CKD फेनोटाइप के आधार पर भिन्न होता है, और एक अप्रभावी मॉडल (1-3) के लिए सबसे उपयुक्त होता है। APOL1 G1 या G2 का एक एकल एलील ट्रिपैनोसोम्स की अतिरिक्त उप-प्रजातियों के खिलाफ ट्रिपैनोलिटिक गतिविधि प्रदर्शित करता है, जैसे टी। ब्रूसी रोडोडिएन्स, एक उत्तरजीविता लाभ प्रदान करता है (1)। प्रोटीन स्तर पर, APOL1-G1 और -G2 वैरिएंट ट्रिपैनोसोमल SRA प्रोटीन को बाँधने में विफल रहे, आंशिक रूप से विस्तारित ट्रिपैनोलिटिक गतिविधि की व्याख्या करते हुए और वेरिएंट को सकारात्मक रूप से उन क्षेत्रों में क्यों चुना जाता है जहाँ ट्रिपैनोसोमियासिस एंडेमिक है (1,24)। हालांकि, जब इन वेरिएंट्स की दो प्रतियां मौजूद होती हैं (होमोजीजस एलील), विस्तारित ट्रिपैनोलिटिक गतिविधि के अलावा किडनी रोग के जोखिम के लिए अधिक संभावना होती है। यह परिदृश्य हीमोग्लोबिन एस (एचबीएस) और सिकल सेल रोग की याद दिलाता है, जहां एचबीएस के एक एलील के परिणामस्वरूप सिकल सेल विशेषता होती है जो मलेरिया के खिलाफ आंशिक रूप से सुरक्षात्मक होती है, जबकि एचबीएस के दो एलील नैदानिक ​​रूप से स्पष्ट सिकल सेल रोग (25,26) ). एपीओएल1 का परिसंचारी स्तर सीकेडी जोखिम (27,28) से संबद्ध नहीं था। इसलिए, यह परिकल्पना की गई है कि अपचयनित कोशिकीय होमियोस्टेसिस वैरिएंट APOL1 के कारण होता है, जिसे पोडोसाइट में ही संश्लेषित और व्यक्त किया जाता है। जोखिम प्रभाव गुर्दे की बीमारी फेनोटाइप पर निर्भर करता है जिसमें एचआईवी से जुड़े नेफ्रोपैथी (विषम अनुपात: 29, 95 प्रतिशत सीआई: 13 से 68) विकसित होने का उच्चतम जोखिम होता है, इसके बाद एफएसजीएस (विषम अनुपात: 17, 95 प्रतिशत सीआई: 11 से 26) होता है। ), और उच्च रक्तचाप से जुड़े गुर्दे की बीमारी (विषम अनुपात: 7, 95 प्रतिशत सीआई: 5.6 से 9.5) (1-3)। अन्य सीकेडी फेनोटाइप्स, जिनमें एसएलई-संबंधित कोलैप्सिंग ग्लोमेरुलोपैथी और सिकल सेल रोग-संबंधी नेफ्रोपैथी शामिल हैं, को भी उच्च जोखिम वाले एपीओएल1 जीनोटाइप्स (29,30) की उपस्थिति से जोड़ा गया है। अफ्रीकी मूल के लगभग 15 प्रतिशत अमेरिकियों के पास उच्च जोखिम वाले एपीओएल1 वेरिएंट की दो प्रतियां हैं, लगभग 5 मिलियन व्यक्तियों को सीकेडी विकसित होने का खतरा है। हालांकि, नैदानिक ​​रूप से स्पष्ट सीकेडी कम अनुपात में विकसित होता है, यह सुझाव देता है कि - होमोजीगस एपीओएल1 उच्च-जोखिम वेरिएंट की पृष्ठभूमि के अलावा - सीकेडी को प्रकट करने के लिए "दूसरी हिट" की आवश्यकता होती है।

APOL1-मध्यस्थ किडनी रोग की क्रियाविधि

पिछले एक दशक में, कई अध्ययनों ने APOL1 वैरिएंट-मध्यस्थ किडनी रोग के बारे में हमारी समझ को उन्नत किया है। इन अध्ययनों ने APOL1 प्रोटीनों के एक चर उपकोशिकीय स्थानीयकरण की स्थापना की है और सेलुलर होमोस्टैसिस को बाधित करने वाले स्थानिक रूप से विविध सेल सिग्नलिंग कैस्केड के सक्रियण का प्रदर्शन किया है। साइटोटॉक्सिसिटी- जो एक बढ़ी हुई कटियन चैनल गतिविधि, बिगड़ा हुआ इंट्रासेल्युलर वेसिकुलर ट्रैफ़िकिंग, तनाव-सक्रिय प्रोटीन किनेज पाथवे, एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम स्ट्रेस, और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन दर में कमी के परिणामस्वरूप होता है- APOL 1- G1– के लिए एक तंत्र के रूप में प्रस्तावित किया गया है। और -G2-प्रेरित सीकेडी रोगजनन (14,20,21,31-36)। एक एकीकृत तंत्र जो एपीओएल 1- जी1 और -जी2 के विकृत प्रभाव की व्याख्या करता है, जो सीकेडी रोगजनन और प्रगति की ओर जाता है, अभी भी कमी है।

एपीओएल1 वेरिएंट का स्ट्रक्चर-फंक्शन सहसंबंध: यह महत्वपूर्ण क्यों है?

प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना को समझना, और उनकी संरचना पर अनुवांशिक विविधताओं के प्रभाव, रोग रोगजनन को जानने और संभावित चिकित्सीय रणनीतियों की पहचान करने के लिए मूल्यवान सुराग प्रदान कर सकते हैं। यहां तक ​​कि जीन विविधताओं के कारण होने वाला एक एकल अमीनो-एसिड परिवर्तन एक प्रोटीन की संरचना को बदल सकता है, जिसके परिणामस्वरूप विनाशकारी कार्यात्मक परिणाम होते हैं। यह हीमोग्लोबिन के जीव विज्ञान और हीमोग्लोबिन की संरचना पर एचबीएस भिन्नता के कार्यात्मक प्रभाव को समझने के उद्देश्य से किए गए संरचनात्मक अध्ययनों में अच्छी तरह से चित्रित किया गया है। हीमोग्लोबिन की संरचना से ऑक्सीजन बंधन से संबंधित प्रोटीन के एलोस्टेरिक गुणों का पता चलता है, जिसके परिणामस्वरूप ऑक्सीहीमोग्लोबिन (37,38) का निर्माण होता है। एचबीएस पर संरचनात्मक अध्ययनों से पता चला है कि हीमोग्लोबिन की बी-श्रृंखला में ग्लूटामेट से वेलिन तक एकल अमीनो-एसिड भिन्नता के परिणामस्वरूप डीऑक्सीएचबीएस का पोलीमराइजेशन होता है, जो बदले में लाल रक्त कोशिकाओं (39) के सिकलिंग का कारण होता है। इन संरचना-आधारित अध्ययनों ने सिकल सेल रोग (40-42) के इलाज के लिए असामान्य हीमोग्लोबिन पोलीमराइज़ेशन को उलटने के उद्देश्य से चिकित्सीय रणनीतियों के विकास को सफलतापूर्वक निर्देशित किया है। एक अन्य उदाहरण के रूप में, एक्वापोरिन की संरचना के व्यापक लक्षण वर्णन ने अणुओं के कार्य और विकास की समझ को उन्नत किया है जो गुर्दे के नलिकाओं (43) में इसके कार्य को संशोधित कर सकते हैं।

APOL1 की संरचना को अभी तक प्रयोगात्मक रूप से हल नहीं किया गया है। परमाणु चुंबकीय अनुनाद (एनएमआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी, एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी, और क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रायो-ईएम) प्रयोगात्मक रूप से प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना को निर्धारित करने के लिए प्रमुख, स्थापित तरीके हैं। इन तरीकों में से प्रत्येक के फायदे अध्ययन किए जा रहे प्रोटीन के आंतरिक गुणों के साथ भिन्न होते हैं। उदाहरण के लिए, हालांकि एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग करके समाधान में प्रोटीन की संरचना और गतिशीलता का अध्ययन किया जा सकता है, यह एक ऐसी विधि नहीं है जो बड़े आकार की प्रोटीन संरचनाओं का अध्ययन करने के लिए उपयुक्त है। दूसरी ओर एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी और क्रायो-ईएम, बड़े जैव-आणविक परिसरों का अध्ययन करने के लिए उपयुक्त हैं, लेकिन कमजोर बाध्यकारी बातचीत या प्रोटीन गतिशीलता के बारे में कोई जानकारी नहीं देते हैं। एपीओएल 1- जी 0 की संरचना और प्रोटीन संरचना और गतिशीलता पर जी 1 और जी 2 वेरिएंट के प्रभाव की हमारी वर्तमान समझ कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग, आणविक-गतिकी (एमडी) सिमुलेशन, और से प्राप्त की गई है। पुनः संयोजक APOL1 पर बायोफिजिकल अध्ययन। कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग प्रोटीन की संरचना की भविष्यवाणी करने के लिए तीन मुख्य विधियों का उपयोग करती है। पहला और सबसे प्रभावी तुलनात्मक या होमोलॉजी मॉडलिंग है, जहां एक क्रमिक रूप से संबंधित प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना का उपयोग ब्याज के प्रोटीन (44,45) के लिए एक संरचनात्मक मॉडल उत्पन्न करने के लिए एक टेम्पलेट के रूप में किया जाता है। दूसरी मॉडलिंग विधि अवलोकन पर निर्भर करती है कि विभिन्न विकासवादी पृष्ठभूमि के प्रोटीन में समान संरचनाएं हो सकती हैं। इसलिए, निकट से संबंधित टेम्पलेट प्रोटीन की अनुपस्थिति में, संरचना भविष्यवाणी को कई संभावित ज्ञात प्रोटीन संरचनाओं में लक्ष्य प्रोटीन अनुक्रम मॉडलिंग ("थ्रेडिंग") द्वारा प्राप्त किया जा सकता है - जो संरचनाएं थ्रेडेड प्रोटीन अनुक्रमों के साथ सबसे अधिक संगत हैं, उन्हें आगे माना जाता है ( 46). तीसरी, और कम से कम सटीक, विधि प्रारंभिक मॉडलिंग है, जहां प्रोटीन संरचना की भविष्यवाणी भौतिक गुणों के आधार पर की जाती है (प्रोटीन अनुक्रम से प्राप्त ऊर्जा अनुमान माध्यमिक संरचनाओं, घुमावों आदि की भविष्यवाणी करने के लिए उपयोग किया जाता है) एक टेम्पलेट का उपयोग किए बिना और, इसलिए, यह बाद की विधि कम्प्यूटेशनल रूप से संपूर्ण है (47,48)। इन विधियों से अनुमानित संरचनात्मक मॉडल प्रोटीन की शारीरिक संरचना को सटीक रूप से प्रतिबिंबित नहीं कर सकता है, जो विशिष्ट सेलुलर स्थान और कार्य के आधार पर भिन्न हो सकता है। प्रोटीन संरचना की समझ को आगे बढ़ाने के लिए, एमडी सिमुलेशन को इन विधियों से प्राप्त प्रोटीन-संरचना मॉडल को और परिष्कृत करने के लिए लागू किया जा सकता है। एमडी सिमुलेशन एक निश्चित तापमान (14,49-51) पर परमाणु आंदोलनों के भौतिकी का उपयोग करके जैव-अणुओं के समय-निर्भर अनुरूप व्यवहार का अध्ययन करने के लिए एक कम्प्यूटेशनल विधि है। APOL1 प्रोटीन को चार डोमेन में विभाजित किया गया है, और नामकरण को इसके ज्ञात कार्य के संदर्भ में ट्रिपैनोसोमल किलिंग फैक्टर (11–13,52,53) के रूप में स्थापित किया गया था। डोमेन में एक सिग्नल पेप्टाइड क्षेत्र (M1-R26), एक पोर-फॉर्मिंग डोमेन (M60-W235), एक मेम्ब्रेन एड्रेसिंग डोमेन (A238-P304), और एक C टर्मिनल शामिल है ट्रिपैनोसोमल एसआरए प्रोटीन-इंटरेक्टिंग डोमेन (ए 339- एल 398)। एपीओएल1 जी1 और जी2 वेरिएंट सी-टर्मिनल एसआरए-इंटरेक्टिंग डोमेन में स्थित हैं, और अधिकांश अध्ययनों ने इस क्षेत्र की संरचना स्थापित करने पर ध्यान केंद्रित किया है (चित्र 1)। क्योंकि APOL1 के समान किसी भी प्रोटीन की संरचना को अब तक प्रयोगात्मक रूप से हल नहीं किया गया है, प्रस्तावित संरचनात्मक मॉडल में एमडी सिमुलेशन (12,14,54) के संयोजन में थ्रेडिंग और अब इनिटियो मॉडलिंग विधियों का उपयोग किया गया है।

एपीओएल1 सी-टर्मिनस का प्रारंभिक मॉडल गुर्दे की बीमारी के साथ इसके जुड़ाव की खोज से पहले ही प्रकाशित हो गया था। एपीओएल 1- जी 0 (पी 340- एल 398) के सी-टर्मिनल एसआरए-इंटरैक्टिंग डोमेन को एक एम्फीपैथिक ए-हेलिक्स बनाने के लिए दिखाया गया था जो एंडोसोमल डिब्बे में एसआरए प्रोटीन के साथ बातचीत करता था। ट्रिपैनोसोम्स (12)। इस बातचीत के लिए संरचनात्मक मॉडल ने मानव रोग का कारण बनने वाले ट्रिपैनोसोमा की उप-प्रजातियों द्वारा एपीओएल1 गतिविधि के निष्प्रभावीकरण में अंतर्दृष्टि प्रदान की। संरचनात्मक मॉडल ने म्यूटेशन का सुझाव दिया जो तब SRA प्रोटीन में पुटेटिव बाइंडिंग इंटरफ़ेस को मान्य करने के लिए इंजीनियर थे। इसी तरह, स्वाभाविक रूप से गुर्दे की बीमारी से जुड़े APOL 1-G1 और -G2 वेरिएंट के परिणामस्वरूप एक अस्थिर जटिल गठन होता है और इसलिए, वेरिएंट APOL1 (1,12,24) की विस्तारित ट्रिपैनोलिटिक गतिविधि होती है। शर्मा एट अल। (54) एपीओएल 1-जी0, -जी1, और -जी2 के सी-टर्मिनस के विस्तारित हिस्से (पी{{20}}}एल398) तक संरचनात्मक अध्ययन को आगे बढ़ाया। कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग का उपयोग करना। उनके अध्ययन से पता चला है कि एपीओएल1 सी-टर्मिनस ने एक पेचदार हेयरपिन संरचना बनाई है। इस मॉडल में, G1 और G2 वेरिएंट के अनुरूप अमीनो-एसिड प्रतिस्थापन और विलोपन, जिसके परिणामस्वरूप इंटरहेलिकल हाइड्रोजन बॉन्ड का नुकसान हुआ, जो तब एक-हेलिकल हेयरपिन (चित्र 2) की उच्च संचलन गतिशीलता के रूप में प्रकट हुआ। इन अवलोकनों के अनुरूप, G1 का द्वि-आयामी NMR स्पेक्ट्रा G0 से काफी भिन्न होता है। हमारे अध्ययनों ने एपीओएल1 सी-टर्मिनस (आर 305- एल398) के एक बड़े टुकड़े को थ्रेडिंग एल्गोरिदम का उपयोग करते हुए ऑल-एटम एमडी सिमुलेशन (14) के बाद तैयार किया। अन्य मॉडलों के समान, APOL1 के सी-टर्मिनस ने G1 और G2 वेरिएंट से प्रेरित अमीनो एसिड परिवर्तनों के साथ एक ए-हेलिकल बंडल का गठन किया, जिसके परिणामस्वरूप वेरिएंट प्रोटीन की कम गठनात्मक फ़्लेक्सिबिलिटी कम हो गई। यद्यपि बाद के दो अध्ययनों द्वारा प्रस्तावित संदर्भ और संस्करण APOL1 C-टर्मिनी के प्रारंभिक मॉडल समान हैं, एमडी सिमुलेशन ने एक अलग समय-निर्भर अनुरूप व्यवहार दिखाया। इन स्पष्ट अंतरों के लिए कई स्पष्टीकरण हैं, जिनमें लंबे समय तक प्रोटीन का टुकड़ा (अवशेष 305-398) शामिल हैं - जिसमें एक-हेलिक्स जोड़ा गया है - और एक अधिक वर्तमान बल Fifield (परमाणुओं के बीच ऊर्जा का अनुमान लगाने के लिए कम्प्यूटेशनल विधि) हमारे अध्ययन (14) में उपयोग किया जाता है। हाल ही में, झा एट अल। (55) एपीओएल1 प्रोटीन की पूरी लंबाई की संरचना का मॉडल तैयार किया जिसमें एमडी सिमुलेशन के बाद एबी इनिटियो विधियों का उपयोग किया गया। एपीओएल1 द्वारा अपनाए गए सी-टर्मिनल हेलिकल कॉन्फॉर्मेशन की पुष्टि करने के अलावा, मॉडल ने एपीओएल1 के चैनल फंक्शन को स्थापित करने में भिन्न अवशेषों (जी1 में एस342 और आई384 और जी2 में वाई389) की भूमिका दिखाई। कुल मिलाकर, G1 और G2 वैरिएंट से प्रेरित प्रोटीन कन्फॉर्मल परिवर्तन प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को बाधित कर सकते हैं जो CKD रोगजनन के लिए APOL1 के सेलुलर होमोस्टैटिक फ़ंक्शन के लिए आवश्यक है।

APOL1 एक झिल्ली से जुड़ा प्रोटीन है जिसमें कई पुटेटिव ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन (21,56–58) होते हैं, जो एंडोलिसोसोम, गोल्गी-एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम, माइटोकॉन्ड्रिया और प्लाज़्मा मेम्ब्रेन (14,2 0) सहित कई सेलुलर झिल्ली वातावरणों के लिए स्थानीय होते हैं। 23,31,32,34–36,55,58–61)। इस झिल्ली के वातावरण में, पूर्ण लंबाई वाले APOL1 प्रोटीन, विशेष रूप से G1 और G2 वेरिएंट, बड़े मोल wt ओलिगोमर्स का गठन करते हैं, जैसा कि देशी, गैर-कम करने वाले पृष्ठ द्वारा निर्धारित किया गया है। इस तरह के ओलिगोमर्स सेलुलर कैस्केड को मध्यस्थ कर सकते हैं, जिससे साइटोटोक्सिसिटी (36) हो सकती है। एपीओएल1 के चैनल प्रकार्य की विशेषता बताने वाले हाल के अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि एपीओएल1 (डी337- ई355) का सी-टर्मिनल ए-हेलिक्स पीएच गेटिंग और झिल्ली सम्मिलन (57,58) की मध्यस्थता करता है। इस समूह ने एक मॉडल प्रस्तावित किया है जहां एपीओएल1 का झिल्ली सम्मिलन प्रोटीन के सी-टर्मिनस को ऑर्गेनेल लुमेन में उजागर करता है जब एपीओएल1 को एंडो-/लाइसोसोम (स्रावी मार्ग में) के लिए स्थानीयकृत किया जाता है, और जब प्रोटीन स्थानीयकृत होता है तो बाह्य पक्ष में होता है। प्लाज्मा झिल्ली। हालांकि प्रशंसनीय है, इस तरह की एक झिल्ली टोपोलॉजी APOL1 सी-टर्मिनस के प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को प्रभावकारी प्रोटीन और प्रोटीन डोमेन के साथ सक्षम नहीं करेगी जो कि साइटोप्लाज्म (14) के लिए स्थानीय हैं। वर्तमान साक्ष्य बताते हैं कि गुर्दा-व्यक्त एपीओएल 1- जी1 और -जी2 गुर्दे की बीमारी रोगजनन (27,28) के प्रमुख मध्यस्थ हैं। इसके अतिरिक्त, APOL1 एंडोलिसोसोम और प्लाज्मा झिल्ली (34,36,6 {{90}}}, 62) के अलावा अन्य उप-सेलुलर डिब्बों का स्थानीयकरण करता है। झिल्लियों पर प्रोटीन का अभिविन्यास गतिशील है और ऑर्गेनेल झिल्ली (63,64) की लिपिड संरचना में परिवर्तन के कारण विभिन्न जीवों में भिन्न हो सकता है। इसलिए, यह परिकल्पना करने के लिए आकर्षक है कि एपीओएल1 झिल्लियों में प्रवेश करता है और एपीओएल1 सी-टर्मिनस साइटोप्लाज्म के संपर्क में आता है, जहां यह फैसिलिटेटर प्रोटीन के साथ कॉइल्ड-कॉइल इंटरैक्शन में भाग ले सकता है। झिल्ली सम्मिलन के बाद APOL1 डोमेन की टोपोलॉजी को समझने के लिए APOL1 संरचना की विशेषता पर केंद्रित आगे के अध्ययन महत्वपूर्ण होंगे। APOL1 के इंटरेक्टिंग प्रोटीन पार्टनर्स की खोज करने के लिए, हमने ट्रिपैनोसोमल SRA प्रोटीन की संरचनात्मक समानता वाले प्रोटीन की खोज की, जो APOL1 C-टर्मिनस का ज्ञात प्रोटीन इंटरेक्टर है। इसने प्रोटीन के SNARE परिवार की पहचान APOL1 के संभावित संपर्क भागीदारों के रूप में की। SNARE- परिवार के प्रोटीन अभिन्न झिल्ली प्रोटीन होते हैं जो आणविक मशीनरी का गठन करते हैं जो सेलुलर डिब्बों के बीच झिल्ली संलयन की मध्यस्थता करते हैं और मुख्य रूप से एंडोलिसोसोमल डिब्बे में स्थानीय होते हैं। SNARE-मध्यस्थता झिल्ली संलयन और इंट्रासेल्युलर तस्करी जैविक कार्यों में योगदान करती है, जैसे कि ऑटोफैगी, न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज और वायरल एंडोसाइटोसिस (65,66)। हमारे और अन्य अध्ययनों से पता चला है कि एपीओएल 1- जी 0 ने एसएनएआरई प्रोटीन, वेसिकल-जुड़े झिल्ली प्रोटीन 8 (वीएएमपी8) के साथ बातचीत की, जबकि जी1 और जी2 वेरिएंट की उपस्थिति ने इस बातचीत को कम कर दिया (14,2{ {110}})। VAMP8 को मुख्य रूप से एंडोसोम-लाइसोसोम-स्थानीयकृत SNARE प्रोटीन के रूप में जाना जाता है, जो सेलुलर कार्यों में शामिल होता है, जिसमें एंडोसोम और ऑटोपागोसोम की परिपक्वता की मध्यस्थता द्वारा पुटिका तस्करी का विनियमन शामिल है। VAMP8 और अन्य SNARE प्रोटीनों की मेम्ब्रेन फ्यूजन घटनाओं को SNARE डोमेन के माध्यम से कॉग्नेट प्रोटीन पार्टनर्स के साथ कॉइल्ड-कॉइल इंटरेक्शन के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है। इस डोमेन की ए-हेलीकल संरचना है, जो एपीओएल1 के सी-टर्मिनस के डोमेन की तरह है। एक साथ लिया गया, इन अध्ययनों से पता चलता है कि गुर्दे की बीमारी से जुड़े, वैरिएंट-मध्यस्थता, प्रोटीन गठनात्मक परिवर्तन पॉडोसाइट तनाव-प्रतिक्रिया प्रोटीन नेटवर्क को सक्रिय करने के लिए वैरिएंट APOL1 की क्षमता को बाधित कर सकते हैं, जिससे सीकेडी विकास और प्रगति हो सकती है। एपीओएल 1- जी1 और -जी2 के कारण किडनी रोग रोगजनन एक दूसरे हिट की उपस्थिति में कार्य के नुकसान के लिए द्वितीयक है, पोडोसाइट्स पर तनाव, या कार्य का लाभ अभी भी बहस का विषय है। APOL1-G0 किडनी के विकास और होमियोस्टेसिस के लिए अपरिहार्य प्रतीत होता है, और एक फिजियोलॉजिकल फ़ंक्शन—इसकी ट्रिपैनोलिटिक गतिविधि को छोड़कर—स्पष्ट नहीं रहा है (67,68)। APOL1-सेल कल्चर मॉडल में G0 एचआईवी (22) जैसे वायरल संक्रमणों के खिलाफ जन्मजात प्रतिरक्षा प्रदान करने के लिए दिखाया गया है, एक ऐसा कार्य जो एचआईवी से जुड़े नेफ्रोपैथी (69) के एक murine मॉडल में गुर्दे की बीमारी से जुड़े वेरिएंट द्वारा खो दिया गया है ). इसलिए, APOL1-G0–संबंधित, सुरक्षात्मक सेलुलर प्रक्रियाएं एक बाहरी दूसरे तनाव के जवाब में "सक्रिय" हो सकती हैं, जो बताती है कि APOL1-G1 और/या - की दो प्रतियों वाले सभी व्यक्ति क्यों नहीं G2 वैरिएंट से किडनी की बीमारी विकसित होती है। हालांकि, APOL1-G1 और -G2 संबंधित साइटोटोक्सिसिटी के साथ सेलुलर स्थानीयकरण और ओलिगोमेराइजेशन पैटर्न (36) को बदलते हुए प्रतीत होते हैं, जिसे APOL1-G0 (70) द्वारा इन विट्रो अध्ययनों में बचाया नहीं गया था, जो एक सुझाव देता है कार्य का प्रमुख लाभ भी मध्यस्थता कर सकता हैसीकेडीरोगजनन।

हाल के साक्ष्य ने इन अध्ययनों का संचालन करते समय सभी APOL1 जीनोटाइप की स्वाभाविक रूप से होने वाली हैप्लोटाइप पृष्ठभूमि के महत्वपूर्ण महत्व को दिखाया, और यह भी सुझाव दिया कि G1 और G2 साइटों से दूर स्थित आनुवंशिक बहुरूपता प्रोटीन के कार्य को प्रभावित करते हैं (71)। इनमें से कोई भी APOL1 फोल्डिंग के तंत्र को प्रभावित कर सकता है, यदि स्वयं फोल्ड नहीं होता है। यह अलग-अलग डोमेन संरचना के अलावा एपीओएल1 की पूरी लंबाई की संरचना को समझने के महत्व को रेखांकित करता है।

भविष्य की दिशाएं

एपीओएल{{0}}जी0 के कोशिकीय प्रकार्य और जी1 और जी2 वैरिएंट्स द्वारा ट्रिगर किए गए बाधित होमोस्टैटिक पथ, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे की बीमारी होती है, को चिह्नित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता होगी। प्रमुख लक्ष्यों में से एक इस जानकारी को चिकित्सीय रणनीतियों के विकास में अनुवाद करना होगा जो एपीओएल 1-संबंधित सीकेडी के पाठ्यक्रम को संशोधित करेगा। APOL1 की त्रि-आयामी प्रोटीन संरचना को समझना महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान करेगा जो इस पहेली को सुलझाने में हमारी मदद करेगा। हालाँकि, APOL1 के सेलुलर गुण इन संरचनात्मक अध्ययनों के संचालन में कई चुनौतियाँ पेश करते हैं। एपीओएल1 का उच्च मोल डब्ल्यूटी रूपों में ऑलिगोमेराइजेशन एनएमआर-आधारित संरचनात्मक अध्ययनों का उपयोग करने के लिए पूर्ण-लंबाई वाली प्रोटीन संरचना को हल करने के लिए एक बड़ी बाधा है क्योंकि इसका बड़ा आकार वर्णक्रमीय ओवरलैप और लाइन-चौड़ाई माप को बढ़ाता है जिसके परिणामस्वरूप बड़ी संख्या में सिग्नल और धीमे होते हैं। क्रमशः प्रोटीन का गिरना। हालांकि, एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी व्यक्तिगत प्रोटीन डोमेन के संरचनात्मक गुणों का अध्ययन करने और संदर्भ के समय-निर्भर व्यवहार (आंतरिक प्रोटीन-गतिकी व्यवहार) और वेरिएंट एपीओएल1 की जांच के लिए एक मूल्यवान उपकरण बना हुआ है। मेम्ब्रेन-इंटरैक्टिंग प्रॉपर्टीज, पोस्ट-ट्रांसलेशनल मॉडिफिकेशन, और साइटोटॉक्सिसिटी ने मूल रूप से मुड़े हुए एपीओएल1 प्रोटीन की अभिव्यक्ति और शुद्धिकरण के लिए सीमाएं बनाई हैं, जो एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी और क्रायो-ईएम सहित संरचनात्मक अध्ययनों के लिए आवश्यक है। हालांकि ये चुनौतियाँ मौजूद हैं, कई पद्धतियों का उपयोग करके एपीओएल1 प्रोटीन की संरचना को परिभाषित करने के प्रयास एपीओएल1 वेरिएंट-मध्यस्थ किडनी रोग की हमारी समझ को आगे बढ़ाएंगे और ड्रगेबल लक्ष्यों के विकास में सहायता करेंगे।

खुलासे

सभी लेखकों के पास खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है।

अनुदान

कोई नहीं।

लेखक योगदान

एम. बक ने पर्यवेक्षण प्रदान किया; एम. बक और एस.एम. माधवन ने पांडुलिपि की समीक्षा और संपादन किया; और एसएम माधवन ने अध्ययन की परिकल्पना की और मूल मसौदा लिखा।

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58. गियोविनाज़ो जेए, थॉमसन आरपी, खलीज़ोवा एन, ज़गर पीजे, मालानी एन, रोड्रिग्ज-बुलान ई, रैपर जे, श्राइनर आर: एपोलिपोप्रोटीन एल -1 रीनल रिस्क वैरिएंट फ्रॉम एक्टिव चैनल्स एट प्लाज़्मा मेम्ब्रेन ड्राइविंग साइटोटोक्सिसिटी। ईलाइफ 9: ई51185, 2020 10.7554/ईलाइफ.51185

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61। ओ'टूल जेएफ, शिलिंग डब्ल्यू, कुन्ज डी, माधवन एसएम, कोनीज़कोव्स्की एम, गु वाई, लुओ एल, वू जेड, ब्रुगमैन एलए, सेडोर जेआर: एपीओएल1 ओवरएक्प्रेशन ड्राइव वैरिएंट-इंडिपेंडेंट साइटोटोक्सिसिटी। जे एम सोक नेफ्रोल 29: 869–879, 2018 10.1681/एएसएन। 2016121322

62. ओकामोटो के, रौश जेडब्ल्यू, वाकाशिन एच, फू वाई, चुंग जेवाई, डमर पीडी, शिन एमके, चंद्रा पी, सुजुकी के, श्रीवास्तव एस, रोसेनबर्ग एजेड, हेविट एसएम, रे पीई, नोइरी ई, ले ग्राइस एसएफजे, होक एम , हान जेड, विंकलर सीए, कोप्प जेबी: एपीओएल1 रिस्क एलील आरएनए प्रोटीन किनेज आर को सक्रिय करके गुर्दे की विषाक्तता में योगदान देता है। कम्युन बायोल 1: 188, 2018 10.1038/एस42003-018-0188-2

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प्राप्त: 27 अप्रैल, 2020, स्वीकृत: 4 नवंबर, 2020

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