ट्रांस-एथनिक मेंडेलियन-रैंडमाइजेशन अध्ययन से कार्डियोमेटाबोलिक कारकों और क्रोनिक किडनी रोग के बीच कारण संबंधों का पता चलता है Ⅱ

परिणाम

सीकेडी पर जोखिम कारकों का कारणात्मक प्रभाव45 जोखिम कारकों में से अधिकांश में दोनों वंशों के लिए मजबूत आनुवंशिक उपकरण थे (यूरोपीय लोगों में 45 जोखिम कारकों में से 44 के लिए एफ-सांख्यिकी> 10 और पूर्वी एशियाई लोगों में 17 जोखिम कारकों में से 15; पूरक तालिका एस2 और एस3, पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध हैं। आईजेई ऑनलाइन)। हालाँकि, पूर्वी एशियाइयों की तुलना में यूरोपीय लोगों में उपकरण अधिक मजबूत थे (पूरक तालिका S6, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। के लिए प्रभाव अनुमानसीकेडी पर 45 जोखिम कारकयूरोपीय लोगों में और पूर्वी एशियाई लोगों में 17 जोखिम कारक चित्र 2 में प्रस्तुत किए गए हैं। अन्य संवेदनशीलता विश्लेषणों के लिए प्रभाव अनुमान पूरक तालिका S7-S12 (IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) में पाया जा सकता है। यूरोपीय और पूर्वी एशियाई लोगों में कारण साक्ष्य का विस्तृत मूल्यांकन पूरक तालिका S13A और S13B (IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) में प्रस्तुत किया गया है।

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विश्वसनीय एमआर सबूत दिखाने वाले जोखिम कारक यूरोपीय वंश में, आठ जोखिम कारक सीकेडी से जुड़े थे। सीकेडी के लिए OR [95% कॉन्फिडेंस इंटरवल (CIs)] प्रति 1-SD में निरंतर जोखिम कारकों में वृद्धि बीएमआई के लिए 1.78 (1.64 से 1.94), एसबीपी के लिए 1.24 (1.12 से 1.37), 1.13 (1.{{) थी। लिपोप्रोटीन(ए) स्तर के लिए 20}}7 से 1.19), एचडीएल के लिए 0.93 (0.90 से 0.97) एपोलिपोप्रोटीन एआई के लिए -सी और 0.96 (0.94 से 0.98)। द्विआधारी जोखिम कारकों के लिए आनुवंशिक दायित्व की संभावना में प्रति दोगुना होने पर ओआर (95% सीआई) उच्च रक्तचाप के लिए 2.05 (1.59 से 2.64), नेफ्रोलिथियासिस के लिए 1.20 (1.09 से 1.31) और टी2डी के लिए 1.08 (1.05 से 1.12) था। सीकेडी पर इन आठ जोखिम कारकों का प्रभाव यूके बायोबैंक, सीकेडीजेन और एचयूएनटी (पूरक चित्र एस2ए और पूरक तालिकाएं एस7ए, एस8ए और एस9ए, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) में सुसंगत था।

पूर्वी एशियाई प्रतिभागियों में, आनुवंशिक रूप से उच्च बीएमआई (या=1.42, 95% सीआई=1.20 से 1.69, पी=6.49 10-5), नेफ्रोलिथियासिस जोखिम में वृद्धि (या=1.12, 95% सीआई=1.04 से 1.19, पी=1.11 10) की भविष्यवाणी की गई -3) और बढ़ा हुआ टी2डी जोखिम (या=1.07, 95% सीआई=1.03 से 1.10, पी=1.66 10-4) सभी सीकेडी के बढ़ते जोखिम से जुड़े थे (पूरक चित्र एस2बी, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। सीकेडी पर टी2डी का प्रभाव तीन पूर्वी एशियाई अध्ययनों में सुसंगत था। हालाँकि, सीकेडी पर बीएमआई और नेफ्रोलिथियासिस का प्रभाव चीन कडूरी बायोबैंक में नहीं देखा गया था - यह संभवतः इस संसाधन में सीकेडी मामलों की सीमित संख्या के कारण है (पूरक तालिकाएँ S10A-S12, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)।

चित्र 3 वन भूखंड के लिएचार रक्तचाप फेनोटाइप के कारण प्रभावक्रोनिक किडनी रोग के खतरे पर. सबप्लॉट विभिन्न रक्तचाप फेनोटाइप के मेंडेलियन-यादृच्छिककरण परिणामों का प्रतिनिधित्व करते हैं। सीकेडी, क्रोनिक किडनी रोग।

हमने कई संवेदनशीलता विश्लेषण भी किए। द्विदिशात्मक एमआर विश्लेषण में यूरोपीय वंश में बढ़े हुए उच्च रक्तचाप के जोखिम पर सीकेडी जोखिम में वृद्धि का लगातार प्रभाव पाया गया (पूरक तालिका एस14, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। टी2डी, बीएमआई और सीकेडी पर उच्च रक्तचाप के लिए बहुपरिवर्तनीय एमआर परिणाम पूरक तालिका एस15ए-सी में शामिल हैं, जो आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध हैं। परिणाम के रूप में ईजीएफआर का उपयोग करते हुए एमआर विश्लेषण ने सीकेडी (अनुपूरक तालिकाएं एस7बी-एस10बी, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) के समान परिणाम दिखाए।

कमजोर एमआर साक्ष्य दर्शाने वाले जोखिम कारक

यूरोपीय वंश विश्लेषण में विचार किए गए शेष 37 जोखिम कारकों (पूरक तालिका एस7-एस9, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) और पूर्वी एशियाई वंश विश्लेषण में विचार किए गए 14 जोखिम कारकों के सीकेडी पर कारणात्मक प्रभाव का समर्थन करने के लिए कमजोर सबूत थे। अनुपूरक तालिकाएँ S10-S12, IJE ऑनलाइन पर अनुपूरक डेटा के रूप में उपलब्ध हैं)। कुछ स्थापित जोखिम कारक, जैसे धूम्रपान और सी रम यूरिक एसिड, कमजोर सबूत वाले लोगों में से थे। इसके अलावा, कम नींद की अवधि ने जापान-किडनी-बायोबैंक/टीओएमएमओ (पूरक तालिका एस11, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) और यूके बायोबैंक (पूरक तालिका एस7ए, आईजेई पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) में सीकेडी के साथ संबंध का समर्थन करने के सबूत दिखाए। ऑनलाइन), जिसे अन्य अध्ययनों में दोहराया नहीं गया था।

प्रमुख निष्कर्षों का अनुवर्ती एमआर विश्लेषण

जनसंख्या भर में सीकेडी पर रक्तचाप फेनोटाइप्स का प्रभाव चित्र 3 दर्शाता है कि उच्च रक्तचाप और आनुवंशिक रूप से अनुमानित एसबीपी और पीपी की आनुवंशिक देयता सहित रक्तचाप फेनोटाइप्स ने यूरोपीय अध्ययनों में सीकेडी पर मजबूत कारण प्रभाव दिखाया, लेकिन एक शून्य कारण प्रभाव दिखाया। संबंधित पूर्वी एशियाई अध्ययनों में (यूरोपीय लोगों में सीकेडी पर उच्च रक्तचाप के दायित्व के लिए ओआरएस 1.46 से 1.77 तक है, लेकिन पूर्वी एशियाई लोगों में केवल 0.99 से 1.07 तक)। इन एमआर परिणामों को मान्य करने के लिए, हमने पहले चार रक्तचाप फेनोटाइप के लिए आनुवंशिक उपकरणों की ताकत की जांच की और देखा कि यूरोपीय और पूर्वी एशियाई (पूरक तालिका एस 6) में सभी चार फेनोटाइप के लिए उपकरण की ताकत 10 की एफ-सांख्यिकी सीमा से काफी ऊपर थी। , IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। शक्ति को और अधिक बढ़ावा देने के लिए, हमने चीन कडूरी बायोबैंक प्रतिभागियों से उच्च रक्तचाप, एसबीपी, डीबीपी और पीपी के लिए आनुवंशिक उपकरणों का उपयोग किया [जिन्होंने यूरोपीय उच्च रक्तचाप डेटा (यूरोपीय लोगों में एफ-सांख्यिकी ¼ 61.11 बनाम 330.85 इंच) की तुलना में बेहतर उपकरण शक्ति प्राप्त की पूर्वी एशियाई); अनुपूरक तालिकाएँ S2 और S3, IJE ऑनलाइन पर अनुपूरक डेटा के रूप में उपलब्ध हैं] और पूर्वी एशियाइयों में अभी भी शून्य परिणाम देखे गए हैं (अनुपूरक तालिका S16A, IJE ऑनलाइन पर अनुपूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। तीसरा, हमने पूर्वी एशियाई अध्ययनों से निकाले गए यूरोपीय एसबीपी और डीबीपी उपकरणों का उपयोग करके एक एमआर विश्लेषण किया (अनुपूरक तालिका एस5, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है), जिसमें समान शून्य परिणाम दिखाए गए (पूरक तालिका एस16बी, आईजेई पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है) ऑनलाइन)। अंत में, हमने यूरोपीय और पूर्वी एशियाई लोगों में उच्च रक्तचाप के आनुवंशिक प्रभावों की विविधता का अनुमान लगाया और देखा कि 20.9% उपकरणों ने दोनों वंशों में विशिष्ट प्रभाव दिखाया (पूरक तालिका S17, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। विभिन्न वंशों में बीपी के विभिन्न आनुवंशिक आर्किटेक्चर को नियंत्रित करने वाले विषम उपकरणों को छोड़कर संवेदनशीलता एमआर विश्लेषण ने समान एमआर परिणाम दिखाए (पूरक तालिका एस18, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। ये विश्लेषण अतिरिक्त सबूत प्रदान करते हैं कि सीकेडी एटियोलॉजी में रक्तचाप की जनसंख्या-विशिष्ट भूमिका होती है।

ग्लाइसेमिक फेनोटाइप्स और सीकेडी के प्रभाव

हालाँकि CKD पर T2D के प्रभाव के प्रमाण विश्वसनीय थे, हमें आठ ग्लाइसेमिक फेनोटाइप्स [उपवास इंसुलिन (FI), उपवास ग्लूकोज (FG), 2- घंटा ग्लूकोज (2hGlu), उपवास के प्रभावों का समर्थन करने के लिए बहुत कम सबूत मिले। सीकेडी पर प्रोइंसुलिन (एफपी), हीमोग्लोबिन ए1सी (एचबीए1सी), एचओएमए-बी, इंसुलिन जैसा विकास कारक बाइंडिंग प्रोटीन 3 और इंसुलिन जैसा विकास कारक I] (पूरक चित्र एस3, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) और ईजीएफआर (पूरक) चित्र S4, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। अनुवर्ती विश्लेषणों से पता चला कि: (i) उपकरणों और संभावित आउटलेर्स के संभावित विपरीत कारण को नियंत्रित करने के बाद समान परिणाम देखे गए (पूरक तालिका S19A, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है); (ii) इस बात के बहुत कम सबूत देखे गए कि यूरोपीय वंश के तीन परिणाम अध्ययनों में से किसी में भी T1D के प्रति आनुवंशिक दायित्व CKD जोखिम से जुड़ा था (अनुपूरक तालिका S19B, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है), जिसने आगे चलकर ग्लूकोज के कमजोर प्रभाव का समर्थन किया। सीकेडी; (iii) यूरोपीय लोगों में स्तरीकृत ईजीएफआर का उपयोग करके एमआर विश्लेषण के लिए, मधुमेह और गैर मधुमेह दोनों नमूनों में ईजीएफआर पर ग्लाइसेमिक फेनोटाइप का बहुत कम प्रभाव देखा गया (अनुपूरक तालिका एस19सी, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है), जिसने सुझाव दिया कि इसका कमजोर प्रभाव सीकेडी पर ग्लूकोज डायबेट्स से स्वतंत्र हो सकता है; (iv) फास्टिंग ग्लूकोज और T2D के प्रति आनुवंशिक दायित्व डायबिटिक रेटिनोपैथी (अनुपूरक तालिका S19D, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) से जुड़े थे, जिससे यह संकेत मिलता है कि मुख्य एमआर विश्लेषण के लिए उपयोग किए जाने वाले ग्लाइसेमिक फेनोटाइप के आनुवंशिक भविष्यवक्ता विश्वसनीय थे।

रक्त लिपिड और सीकेडी के प्रभाव

लिपिड के एमआर निष्कर्षों के लिए, हमारे अनुवर्ती विश्लेषणों ने कुछ नवीन अवलोकन दिखाए। सबसे पहले, हमने यूरोपीय और पूर्वी एशियाई लोगों में सीकेडी पर आनुवंशिक रूप से अनुमानित एचडीएल-सी के लिए अलग-अलग एमआर साक्ष्य देखे। यूरोपीय लोगों में, सीकेडी पर एचडीएल-सी और एपोलिपोप्रोटीन एआई के प्रभावों का समर्थन करने के लिए अच्छे एमआर सबूत देखे गए (अनुपूरक तालिकाएं एस7-एस9, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध हैं), जबकि एचडीएल-सी के प्रभाव के लिए कमजोर एमआर सबूत थे। पूर्वी एशियाइयों में सीकेडी पर (अनुपूरक तालिकाएँ S1{{10}}-S12, IJE ऑनलाइन पर अनुपूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। पूर्वी एशियाई लोगों में सीकेडी पर एचडीएल-सी प्रभाव की शक्ति के संभावित प्रभाव का परीक्षण करने के लिए (OR¼ {{20}}.94, 95% CI ¼ 0.87 से 1.{{ 42}}2), हमने पूर्वी एशियाई अध्ययनों से निकाले गए बेहतर शक्ति वाले यूरोपीय एचडीएल-सी उपकरणों का उपयोग करके एमआर का संचालन किया (पूरक तालिका एस5, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध है)। इस दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए, हमें विश्वसनीय एमआर साक्ष्य (OR=0.89, 95% CI=0.83 से 0.96; अनुपूरक तालिका S16C, IJE ऑनलाइन पर अनुपूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) मिला। इससे पता चलता है कि एचडीएल-सी का दोनों आबादी में सीकेडी पर प्रभाव पड़ सकता है। दूसरा, यूरोपीय डेटा का उपयोग करते हुए, एक ही मॉडल में एचडीएल-सी और एपोलिपोप्रोटीन एआई दोनों पर विचार करते हुए एक बहुपरिवर्तनीय एमआर आयोजित किया गया था। इससे पता चला कि सीकेडी पर एचडीएल-सी का प्रभाव एपोलिपोप्रोटीन एआई (पूरक तालिका एस15डी, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) से स्वतंत्र था। तीसरा, एचडीएल-सी खोज के बाद, हमने CKDGen (OR=1.06, 95% CI=1.01 से 1.11, P=0.01; पूरक तालिका S20, पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) में CKD पर परिसंचारी कोलेस्टेरिल एस्टर स्थानांतरण प्रोटीन स्तर का प्रभाव पाया। आईजेई ऑनलाइन)। अंत में, हमने सीकेडी पर एपोलिपोप्रोटीन (ए) आकार के संभावित प्रभाव की जांच की लेकिन कारणात्मक प्रभाव के लिए बहुत कम सबूत मिले। इससे पता चलता है कि सीकेडी पर लिपोप्रोटीन (ए) स्तर का प्रभाव एपोलिपोप्रोटीन (ए) आकार (पूरक तालिका एस21, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) से स्वतंत्र हो सकता है।

सीकेडी पर बीएमआई और फास्टिंग ग्लूकोज के गैर-रैखिक प्रभाव हमने आनुवंशिक रूप से अनुमानित बीएमआई और सीकेडी (पूरक तालिका एस22, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) के बीच एक सीमाबद्ध संबंध देखा। इस संबंध का घुमावदार आकार अधिक वजन वाले या मोटे प्रतिभागियों में सीकेडी के उच्च जोखिम का सुझाव देता है, यूके बायोबैंक और हंट दोनों में इष्टतम बीएमआई सीमा 25 किग्रा/एम2 है (चित्र 4)। लिंग के आधार पर विभाजित स्तरीकृत विश्लेषण (पूरक चित्र S5, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) और उम्र (पूरक चित्र S6, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) ने CKD पर आनुवंशिक रूप से अनुमानित बीएमआई के लिए समान प्रभाव का सुझाव दिया। आनुवंशिक रूप से अनुमानित उपवास ग्लूकोज ने सीकेडी (पूरक चित्रा एस 7 और पूरक तालिका एस 22, आईजेई ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) के साथ एक गैर-रेखीय संबंध के लिए कमजोर साक्ष्य दिखाया। यह खोज पुरुषों और महिलाओं (पूरक चित्र S8, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) और विभिन्न आयु समूहों (पूरक चित्र S9, IJE ऑनलाइन पर पूरक डेटा के रूप में उपलब्ध) दोनों के बीच सुसंगत थी।

सारांश के रूप में, हमने केडीआईजीओ दिशानिर्देशों में मौजूदा नैदानिक ​​​​साक्ष्य के साथ एमआर निष्कर्षों की व्यवस्थित रूप से तुलना की और तालिका 1 में संभावित नैदानिक ​​​​निहितार्थों को सूचीबद्ध किया।

चित्र 4 क्रोनिक किडनी रोग के जोखिम पर बॉडी मास इंडेक्स का गैर-रैखिक मेंडेलियन यादृच्छिकीकरण। बॉडी मास इंडेक्स और के बीच खुराक-प्रतिक्रिया वक्रक्रोनिक किडनी रोग का खतरा(ए) यूके बायोबैंक और (बी) हंट अध्ययन के लिए। वक्र के प्रत्येक बिंदु पर ढाल स्थानीयकृत औसत कारण प्रभाव है। छायांकित क्षेत्र 95% विश्वास अंतराल का प्रतिनिधित्व करते हैं।सीकेडी,दीर्घकालिक वृक्क रोग.

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