भाग Ⅰ: हाइपरग्लेसेमिक व्यक्तियों में क्रोनिक किडनी रोग के कैंडिडेट फॉस्फोलिपिड बायोमार्कर की मान्यता और लेप्टिन रिसेप्टर-डिफिशिएंट डीबी/डीबी माउस में उनके अंग-विशिष्ट अन्वेषण

अमूर्त

मधुमेह के व्यक्तिगत प्रबंधन के लिए (पूर्व) मधुमेह वाले व्यक्तियों में क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) के शुरुआती बायोमार्कर की खोज करना महत्वपूर्ण है। यहां, हमने ऑग्सबर्ग रीजनल कोऑपरेटिव हेल्थ स्टडी (KORA) के हाइपरग्लाइसेमिक प्रतिभागियों में रीनल फंक्शन से जुड़े CKD इवेंट्स (स्फिंगोमेलिन (SM) C18: 1 और फॉस्फेटिडिलकोलाइन डायसिल (PC aa) C38: 0) के दो उम्मीदवार बायोमार्कर का मूल्यांकन किया। कॉहोर्ट, साथ ही लेप्टिन रिसेप्टर की कमी (डीबी / डीबी) चूहों और जंगली प्रकार के नियंत्रण में दो जैविक तरल पदार्थ और छह अंग। यह पाया गया कि हाइपरग्लेसेमिक रोगियों में SM C18:1 और PC aa C38:{{10}} की उच्च सीरम सांद्रता निम्न ग्लोमेर्युलर फिल्ट्रेशन रेट (eGFR) अनुमानों और CKD प्रसार की उच्च बाधाओं से जुड़ी थी। डीबी/डीबी चूहों में, दोनों चयापचयों की सांद्रता मूत्र और वसा ऊतक में काफी कम थी, लेकिन फेफड़ों में अधिक थी। इसके अलावा, SM C18:1 का स्तर प्लाज्मा और लिवर में काफी अधिक था, और PC aa C38:0 का स्तर db/db चूहों की अधिवृक्क ग्रंथियों में काफी अधिक था। यह क्रॉस-सेक्शनल मानव अध्ययन पुष्टि करता है कि SM C18:1 और PC aa C38:0 प्रीडायबेटिक व्यक्तियों में गुर्दे की शिथिलता से जुड़े हैं, और जानवरों के अध्ययन से पता चलता है कि यकृत, फेफड़े, अधिवृक्क और आंत का वसा उनके प्रणालीगत नियमन में शामिल हो सकता है। हमारे निष्कर्ष आगे (पूर्व) मधुमेह के रोगियों में गुर्दे की बीमारी के शुरुआती बायोमार्कर के रूप में इन दो फॉस्फोलिपिड्स को मान्य करते हैं।

कीवर्ड

दीर्घकालिक वृक्क रोग; प्रीडायबिटीज और टाइप 2 डायबिटीज; मधुमेह अपवृक्कता; कम गुर्दा समारोह; लेप्टिन रिसेप्टर-कमी माउस; बहुत वसा वाला खाना; जिगर; फेफड़े; चयापचय;धनिया लाभ.

जानने के लिए यहां क्लिक करेंCistanche का प्रभाव गुर्दे पर पड़ता है

परिचय

डायबिटिक नेफ्रोपैथी क्रोनिक किडनी डिजीज (CKD) और एंड-स्टेज रीनल डिजीज का एक प्रमुख कारण है। प्रीडायबिटीज या टाइप 2 डायबिटीज (टी2डी) के रोगियों में सीकेडी की संवेदनशीलता के लिए शुरुआती जांच अधिक व्यक्तिगत मधुमेह प्रबंधन ढांचे के भीतर डायबिटिक माइक्रोवास्कुलर जटिलताओं की प्रभावी रोकथाम और प्रबंधन की संभावना को बढ़ा सकती है। हालांकि, स्वास्थ्य देखभाल संसाधनों के प्रभावी आवंटन को सुनिश्चित करने के लिए लक्षित स्क्रीनिंग आवश्यक है।

CKD के पारंपरिक मार्कर T2D के रोगियों में CKD के विकास की सटीक भविष्यवाणी नहीं करते हैं। 5.5 वर्षों के फॉलो-अप के साथ एक बड़े यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षण में, यूरिनरी एल्ब्यूमिन टू क्रिएटिनिन रेशियो (UACR) और अनुमानित ग्लोमेर्युलर फिल्ट्रेशन रेट (eGFR) रोगियों में प्रारंभिक CKD की शुरुआत और प्रगति की भविष्यवाणी करने के लिए सबसे महत्वपूर्ण चर पाए गए। टी2डी। हालांकि, उम्र और लिंग के साथ संयुक्त होने पर भी (यानी, चार नैदानिक ​​चर का एक सेट: आयु, लिंग, ईजीएफआर, और यूएसीआर), उनकी भविष्य कहनेवाला शक्ति मामूली पाई गई, {{6} के बाहरी रूप से मान्य सी-सांख्यिकी के साथ .68।

रोग की शुरुआत और प्रगति से जुड़े चयापचय परिवर्तनों के अध्ययन के साथ-साथ शुरुआती हस्तक्षेप के लिए भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर खोजने के लिए मेटाबॉलिकम एक अपेक्षाकृत नया दृष्टिकोण बना हुआ है। जनसंख्या-आधारित ऑगस्टाइन रीजनल कोऑपरेटिव हेल्थ स्टडी (KORA) कॉहोर्ट से बेसलाइन मेटाबोलाइट प्रोफाइल का उपयोग करते हुए, हमने हाल ही में दो उम्मीदवार मेटाबोलाइट बायोमार्कर (स्फिंगोमीलिन (SM) C18: 1 और फॉस्फेटिडिलकोलाइन डायसिल (PC aa) C38: 0) की पहचान की है। प्रीडायबिटीज या T2D bb 0 हाइपरग्लेसेमिया वाले व्यक्तियों में CKD घटनाओं के लिए विशिष्ट हैं। SM C18:1 और PC aa C38:{{10}} की पहचान 125 लक्ष्य मेटाबोलाइट्स से तीन-चरणीय सुविधा चयन द्वारा बहुभिन्नरूपी रसद प्रतिगमन समायोजन, प्राथमिकता स्क्रीनिंग, और एकाइक सूचना मानदंड के चरणबद्ध चयन के साथ की गई। इन दो मेटाबोलाइट्स को पांच नैदानिक ​​चर (उम्र, कुल कोलेस्ट्रॉल, फास्टिंग ग्लूकोज, ईजीएफआर, और यूएसीआर) कारकों के साथ सीकेडी घटना के सर्वश्रेष्ठ भविष्यवक्ताओं के रूप में पहचाना गया था। उनके भविष्य कहनेवाला प्रभाव का विषय कार्य विशेषता वक्र के तहत 0.857 का औसत क्षेत्र मूल्य था, जो कि 14 ज्ञात सीकेडी जोखिम कारकों से बेहतर था। हालांकि, मधुमेह से संबंधित सीकेडी के रोगजनन में इन नए उम्मीदवार बायोमार्कर के चक्रीय संचय के लिए अग्रणी शारीरिक तंत्र अभी तक स्पष्ट नहीं हैं।

मानकीकृत सिस्टंच

सीकेडी के विकास के उच्च जोखिम वाले हाइपरग्लाइसेमिक व्यक्तियों में सीरम फॉस्फोलिपिड स्तरों में परिवर्तन यह संकेत दे सकता है कि प्रारंभिक परिवर्तन न केवल गुर्दे में बल्कि अन्य अंग प्रणालियों में भी होते हैं। क्रोनिक किडनी डिजीज के दौरान संवहनी बिस्तर से बड़ी मात्रा में संभावित जहरीले कार्बनिक मेटाबोलाइट्स की अपर्याप्त निकासी शरीर के कई सिस्टम और अंगों को प्रभावित कर सकती है। क्रोनिक किडनी डिजीज में सर्कुलेटरी, मस्कुलोस्केलेटल और रेस्पिरेटरी सिस्टम के बीच जटिल मेटाबोलिक इंटरैक्शन और डायग्नोसिस में उनके संभावित क्लिनिकल एप्लिकेशन को बेहतर ढंग से समझने के लिए उभरते हुए बायोमार्कर की जैविक खोज आवश्यक है। इसके अलावा, मधुमेह से संबंधित सीकेडी रोगजनन के विकास को दर्शाने वाले पशु मॉडल रोग के विस्तार के दौरान अंग-विशिष्ट मेटाबोलाइट पैटर्न के प्रत्यक्ष विश्लेषण की अनुमति देते हैं। लेप्टिन रिसेप्टर की कमी वाला माउस मॉडल (डीबी/डीबी) प्रोटीनूरिया और थायलाकोइड स्ट्रोमल विस्तार में बहुत सुसंगत और मजबूत वृद्धि दर्शाता है। इस प्रकार, यह मानव मधुमेह अपवृक्कता का एक सुस्थापित मॉडल है।

इस अध्ययन में, हमने SM C18:1 और PC aa C38:0 का eGFR मूल्यों और CKD जोखिम के बारे में मूल्यांकन किया, साथ ही KORA FF4 अध्ययन में हाल ही में उत्पन्न हाइपरग्लाइसेमिक प्रतिभागियों के लक्ष्य मेटाबोलाइट प्रोफाइल का मूल्यांकन किया। इसके अलावा, हमने क्रिएटिनिन, SM C18: 1, और PC aa C38: 0 के दो जैविक तरल पदार्थ (प्लाज्मा, मूत्र) और छह ऊतकों (यकृत, फेफड़े, अधिवृक्क ग्रंथि, वसा ऊतक, सेरिबैलम, और वृषण) की जांच की। ) db/db और जंगली-प्रकार (WT) चूहों से उच्च वसा वाले आहार (HFD) पर अंग-विशिष्ट परिवर्तनों का पता लगाने और विभिन्न नैदानिक ​​​​संकेतों के साथ उनके संभावित जुड़ाव पर चर्चा करने के लिए। हमारे निष्कर्ष पहली बार प्रकट करते हैं कि सीकेडी के रोगजनन के दौरान इन मेटाबोलाइट बायोमार्कर के व्यवस्थित संचय में कई अंग शामिल हो सकते हैं।

Cistanche की खुराक

परिणाम

हाइपरग्लेसेमिक व्यक्तियों में ईजीएफआर और सीकेडी के साथ दो मेटाबोलाइट्स के संघ

1. कोरा एफएफ4 अध्ययन प्रतिभागियों की विशेषताएं

1907 पात्र कोरा एफएफ4 प्रतिभागियों में से 168 को सीकेडी (8.8 प्रतिशत) था। जैसा कि अपेक्षित था, सामान्य ग्लूकोज सहिष्णुता (एनजीटी) (6.1 प्रतिशत) (तालिका 1) वाले व्यक्तियों की तुलना में हाइपरग्लाइसेमिक प्रतिभागियों को सीकेडी का अधिक बार (16.3 प्रतिशत) निदान किया गया था। सीकेडी के मामले काफी पुराने थे और गैर-सीकेडी व्यक्तियों की तुलना में हाइपरग्लाइसेमिक और एनजीटी समूहों में काफी अधिक क्रिएटिनिन और यूएसीआर मूल्य थे। सीकेडी के मामलों में एंटीहाइपरटेंसिव और लिपिड कम करने वाली दवाओं का स्व-रिपोर्ट किया गया सेवन भी काफी अधिक था। गैर-सीकेडी की तुलना में एनजीटी समूह में सीकेडी रोगियों में बीएमआई, ट्राइग्लिसराइड्स, ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन (एचबीए1सी), फास्टिंग ग्लूकोज, और 2-घंटे के बाद लोड ग्लूकोज (2-घंटे ग्लूकोज) मूल्य भी काफी अधिक थे। व्यक्ति (तालिका 1)।

2. हाइपरग्लाइसेमिक व्यक्तियों में ईजीएफआर के साथ दो मेटाबोलाइट्स का उलटा जुड़ाव

व्युत्क्रम संभाव्यता भार (आईपीडब्ल्यू) लागू करने के बाद, हाइपरग्लेसेमिक व्यक्तियों में ईजीएफआर महत्वपूर्ण और नकारात्मक रूप से एसएम सी18:1 और पीसी आ सी38:0 तीनों भारित प्रतिगमन मॉडलों में सांद्रता (असंतुलन, बुनियादी और पूर्ण मॉडल के लिए समायोजित) के साथ जुड़ा हुआ था। कोवरिएट्स)। उदाहरण के लिए, पूर्ण मॉडल में, ln-रूपांतरित SM C18:1 सांद्रता में SD वृद्धि 1.76 mL/min/1.73 m के साथ संबद्ध थी²eGFR में कमी (p=2.499 × 10^-3; तालिका 2)।

3. सीकेडी के साथ दो मेटाबोलाइट्स के जुड़ाव हाइपरग्लेसेमिया के लिए विशिष्ट हैं

गैर-सीकेडी व्यक्तियों (चित्र 1) की तुलना में सहवर्ती हाइपरग्लेसेमिया वाले सीकेडी रोगियों में दोनों मेटाबोलाइट्स (एसएम सी 18: 1, पीसी आ सी 38: 0) की सापेक्षिक सांद्रता अधिक थी। IPW के बाद के तीन मॉडलों में, SM C18:1 और PC aa C38:0 की सांद्रता महत्वपूर्ण और सकारात्मक रूप से हाइपरग्लाइसेमिक व्यक्तियों (तालिका 3) में CKD के साथ सहसंबद्ध थी। ln- रूपांतरित SM C18:1 या PC aa C38:0 प्रति 1 SD वृद्धि सांद्रता क्रमशः 99 प्रतिशत या 71 प्रतिशत के साथ जुड़ी हुई थी। हाइपरग्लेसेमिक प्रतिभागियों (पूर्ण मॉडल पी=4 .482 × 10-4 और 1.578 × 10-3, क्रमशः; तालिका 3) में सीकेडी की संभावना बढ़ गई।

एक संवेदनशीलता विश्लेषण के रूप में, हमने इन दो मेटाबोलाइट्स और सीकेडी के बीच नॉर्मोग्लाइसेमिक कोरा प्रतिभागियों के बीच संबंधों का परीक्षण किया। IPW के बाद सभी तीन मॉडलों में, smc18:1 और PC aa C38:0 NGT वाले व्यक्तियों में CKD से महत्वपूर्ण रूप से संबद्ध नहीं थे (तालिका 3)। जैसा कि चित्र 1 में दिखाया गया है, स्वस्थ एनजीटी की तुलना में सीकेडी के निदान वाले नॉर्मोग्लाइसेमिक व्यक्तियों में सापेक्ष मेटाबोलाइट सांद्रता में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। ये परिणाम आगे पुष्टि करते हैं कि इन दो लिपिडों का जोखिम संबंध हाइपरग्लेसेमिया के लिए विशिष्ट है।

डायबिटिक चूहों में कैंडिडेट बायोमार्कर के अंग-विशिष्ट रुझान

1. माउस मॉडल की विशेषताएं

मनुष्यों में शुरुआती सीकेडी के विकास की नकल करते हुए डीबी/डीबी माउस मॉडल में दोनों फॉस्फोलिपिड्स में अंग प्रवृत्तियों का पता लगाया गया। एचएफडी के 5 सप्ताह बाद, 8-सप्ताह पुराने डीबी/डीबी चूहे मोटे थे और समान आयु और आहार के डब्ल्यूटी नियंत्रणों की तुलना में उनके हृदय, गुर्दे और यकृत के वजन में काफी वृद्धि हुई थी (तालिका 4)। इसके अलावा, उनके रक्त में ग्लूकोज, इंसुलिन, कोलेस्ट्रॉल और सी-रिएक्टिव प्रोटीन का स्तर काफी बढ़ा हुआ था, जो हाइपरग्लेसेमिया, डिस्लिपिडेमिया और डीबी/डीबी चूहों में सूजन की पुष्टि करता है।

उनके गुर्दे का महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा हुआ वजन गुर्दे की अतिवृद्धि का संकेत देता है, जो मधुमेह अपवृक्कता के विकास में जल्दी होता है और गुर्दे के ऊतक विज्ञान में रूपात्मक परिवर्तनों के शुरुआती लक्षणों में से एक है। यह दिखाया गया था कि 8-सप्ताह पुराने डायबिटिक चूहों में ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी और गैर-डायबिटिक चूहों की तुलना में काफी बड़ा ग्लोमेरुलर क्लस्टर सतह क्षेत्र था। ग्लोमेर्युलर हाइपरफिल्ट्रेशन और हाइपरट्रॉफी डायबिटिक नेफ्रोपैथी की शुरुआती विशेषताएं हैं।

हर्बा सिस्टैंच

2. आठ murine ऊतकों में क्रिएटिनिन का विश्लेषण

जैविक तरल पदार्थ (प्लाज्मा, मूत्र) और अंगों (यकृत, फेफड़े, अधिवृक्क ग्रंथियां, आंत के वसा ऊतक, वृषण, सेरिबैलम) में क्रिएटिनिन सांद्रता को लक्षित चयापचयों द्वारा मापा गया था। प्लाज्मा क्रिएटिनिन भी क्लिनिकल केमिस्ट्री द्वारा निर्धारित किया गया था। दोनों विधियों द्वारा निर्धारित प्लाज्मा क्रिएटिनिन सांद्रता के लिए पियर्सन सहसंबंध गुणांक 0.923 (p-मान=6.938 × 10 था^-9), क्लिनिकल केमिस्ट्री और मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एमएस)-आधारित विधियों के बीच बहुत उच्च सहसंबंध का संकेत देता है।

प्लाज्मा के अलावा, डीबी / डीबी चूहों (तालिका 5) के मूत्र, यकृत और फेफड़ों में काफी कम क्रिएटिनिन मूल्यों का भी पता चला था। हमने db/db चूहों (तालिका 4) में प्लाज्मा क्रिएटिनिन में लगभग 40 प्रतिशत की कमी और उनके मूत्र में एक नकारात्मक प्रवृत्ति देखी, जो बिगड़ा हुआ क्रिएटिनिन जैवसंश्लेषण, प्रोटियोलिटिक चयापचय और ग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन का संकेत देता है।

संक्षेप में, हमारे 8-सप्ताह पुराने db/db चूहों ने HFD को 5 सप्ताह तक खिलाया, प्रारंभिक मधुमेह अपवृक्कता के विशिष्ट परिवर्तनों को प्रदर्शित किया, जैसे ग्लोमेरुलर निस्पंदन और अतिवृद्धि, काफी कम प्लाज्मा और मूत्र क्रिएटिनिन स्तर, और गुर्दे का बढ़ा हुआ वजन। इसके अलावा, उनके फेनोटाइपिक और मेटाबोलिक डेटा ने मोटापे, हाइपरग्लेसेमिया, डिस्लिपिडेमिया और सूजन को दिखाया, जो समान उम्र के डीबी / डीबी चूहों में इंसुलिन प्रतिरोध और फैटी लीवर (स्टीटोसिस) की पिछली रिपोर्टों की पुष्टि करता है।

3. दो मेटाबोलाइट्स के अंग-विशिष्ट रुझान

WT चूहों की तुलना में, SM C18:1 और PC aa C38:0 की उच्च सांद्रता db/db चूहों के फेफड़ों में पाई गई, जबकि मूत्र और वसा ऊतक में बहुत कम सांद्रता पाई गई (चित्र 2, तालिका 5) ). इसके अलावा, SM C18:1 प्लाज्मा में महत्वपूर्ण रूप से जमा हुआ (p=3.160 × 10^-4) और लीवर (p=1.288 × 10^-5), जबकि PC आ C38:0 अधिवृक्क ग्रंथि में काफी अधिक था (p=9.695 × 10^-4, तालिका 5) db/db चूहों की। सेरिबैलम और टेस्टिस में दो मेटाबोलाइट्स की सांद्रता तुलनीय थी (तालिका 5)।

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आणविक महामारी विज्ञान की पहली अनुसंधान इकाई, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; jialing.huang@helmholtz-muenchen.de (JH); marcela.covic@helmholtz-muenchen.de (एमसी); martina.troll@helmholtz-muenchen.de (एमआर); jonathan.adam@helmholtz-muenchen.de (JA); wlrst@126.com (LW); christian.gieger@helmholtz-muenchen.de (सीजी)

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आणविक एंडोक्रिनोलॉजी और मेटाबॉलिज्म की 4 रिसर्च यूनिट, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; zukunft@vrc.uni-frankfurt.de (SZ); adamski@helmholtz-muenchen.de (जावेद)

5 सेंटर फॉर मॉलिक्यूलर मेडिसिन, इंस्टीट्यूट फॉर वैस्कुलर सिग्नलिंग, गोएथे यूनिवर्सिटी, 60323 फ्रैंकफर्ट एम मेन, जर्मनी

6 Metabolomics and Proteomics Core Facility, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germany; prehn@helmholtz-muenchen.de

7 लियाओचेंग पीपुल्स हॉस्पिटल- वैज्ञानिक अनुसंधान विभाग, शेडोंग यूनिवर्सिटी पोस्टडॉक्टोरल वर्क स्टेशन, लियाओचेंग 252000, चीन

8 इंस्टीट्यूट ऑफ एक्सपेरिमेंटल जेनेटिक्स, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; Markus@scheerer-home.de (एमएफएस); susanne.neschen@mail.com (एसएन)

9 बायर एजी, मेडिकल अफेयर्स एंड फार्माकोविजिलेंस, 13353 बर्लिन, जर्मनी

10 Sanofifi Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Hoechst, 65929 फ्रैंकफर्ट एम मेन, जर्मनी

11 इंस्टीट्यूट ऑफ कम्प्यूटेशनल बायोलॉजी, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; g.kastenmueller@helmholtz-muenchen.de

12 इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ इकोनॉमिक्स एंड हेल्थ केयर मैनेजमेंट, हेल्महोल्ट्ज़ ज़ेंट्रम म्यूनचेन, 85764 न्यूहरबर्ग, जर्मनी; michael.laxy@helmholtz-muenchen.de

13 प्रोफिल, 41460 न्यूस, जर्मनी; Freimut.Schliess@profifil.com

14 बायोकैमिस्ट्री विभाग, योंग लू लिन स्कूल ऑफ मेडिसिन, नेशनल यूनिवर्सिटी ऑफ सिंगापुर, सिंगापुर 117597, सिंगापुर

एक्सपेरिमेंटल जेनेटिक्स के 15 चेयर, सेंटर ऑफ लाइफ एंड फूड साइंसेज वीहेनस्टेफन, टेक्नीश यूनिवर्सिटीएट मुन्चेन, 85353 फ्रीजिंग, जर्मनी

16 फिजियोलॉजी और बायोफिजिक्स विभाग, कतर में वेइल कॉर्नेल मेडिकल कॉलेज (डब्ल्यूसीएमसी-क्यू), एजुकेशन सिटी, कतर फाउंडेशन, दोहा पीओ बॉक्स 24144, कतर; karsten@suhre.fr