ल्यूपस नेफ्रैटिस के लिए बायोलॉजिक्स के उपचार में क्या रुझान हैं? चीनी विद्वानों को नवीनतम विकास का सारांश देखें

सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) एक पुरानी ऑटोइम्यून बीमारी है जो प्रतिरक्षा सहनशीलता के नुकसान की विशेषता है, और ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) गंभीर अंग क्षति की सबसे आम अभिव्यक्तियों में से एक है और रोगियों में विकलांगता और मृत्यु का एक महत्वपूर्ण कारण है। वर्तमान पारंपरिक प्रतिरक्षादमनकारी एजेंट रोगियों की उपचार आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए पर्याप्त नहीं हैं। हाल के वर्षों में, लक्षित चिकित्सा के उद्भव के साथ, कई नए जैविक एजेंटों ने धीरे-धीरे लोगों की नज़रों में प्रवेश किया है और विशिष्ट उपचारात्मक प्रभाव प्राप्त किए हैं

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इस संदर्भ में, हेबेई मेडिकल यूनिवर्सिटी के दूसरे अस्पताल के फार्मेसी विभाग के उप निदेशक लियू शियुजू और उनके सहयोगियों ने क्लिन एक्सप मेड पत्रिका में एक समीक्षा प्रकाशित की। (प्रभाव कारक 4.6), एलएन क्षेत्र में नए जैविक एजेंटों की कार्रवाई, प्रभावकारिता और सुरक्षा के तंत्र का संक्षेप में सारांश देता है, जिसमें बी कोशिकाओं और टी कोशिकाओं को लक्षित करने वाले विभिन्न प्रकार के जैविक एजेंट शामिल हैं।

बी सेल BAFF/अप्रैल

Belimumab

बेलिमुमैब एक पुनः संयोजक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जिसे वयस्कों में एलएन के उपचार के लिए दिसंबर 2020 में अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित किया गया था। यह बी-लिम्फोसाइट उत्तेजक कारक (बीएएफएफ) को रोकता है और बी कोशिकाओं द्वारा ऑटोएंटीबॉडी के उत्पादन को प्रभावी ढंग से रोकता है, जिससे ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाएं दब जाती हैं।

BLISS-LN सक्रिय एलएन (NCT01639339) वाले रोगियों के लिए एक बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षण है, जो मानक उपचार के साथ संयुक्त बेलीमैटेब की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करता है। परिणामों से पता चला कि बेलीमैटेब समूह में सप्ताह 104 (पी{{5%).03) पर प्लेसीबो समूह की तुलना में प्रभावी गुर्दे की प्रतिक्रिया प्राप्त करने वाले रोगियों का अनुपात काफी अधिक था, और एंटी-डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए एंटीबॉडी के स्तर को काफी कम कर दिया। , जबकि C3 और C4 के स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि हुई है। सुरक्षा के संबंध में, बेलीमैटेब समूह के रोगियों में प्लेसीबो समूह (पी=0.001) की तुलना में गुर्दे से संबंधित घटनाओं या मृत्यु का जोखिम काफी कम था।

एटासिसेप्ट

एटासिसेप्ट BAFF और एक प्रसार-उत्प्रेरण लिगैंड (APRIL) को अवरुद्ध करता है, जिससे B कोशिकाएं नष्ट हो जाती हैं, ऑटोएंटीबॉडी स्तर कम हो जाता है और ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाएं दब जाती हैं। एपीआरआईएल-एलएन एक चरण II/III क्लिनिकल परीक्षण (एनसीटी00573157) है जिसे सक्रिय एलएन में देखभाल के मानक के साथ संयोजन में एटासिसेप्ट के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। हालाँकि, पहले कुछ उपचारित रोगियों में गंभीर संक्रामक जटिलताओं के कारण परीक्षण जल्दी समाप्त कर दिया गया था। पोस्ट-हॉक विश्लेषण से पता चला कि मरीज को बुनियादी उपचार के रूप में ग्लुकोकोर्तिकोइद की उच्च खुराक मिली, जिसके कारण उपचार के बाद पहले दिन आईजीजी स्तर में उल्लेखनीय कमी आई, जिसके बाद गंभीर संक्रमण जटिलताएं हुईं, जिससे पता चला कि नियंत्रण पर ध्यान दिया जाना चाहिए। जब परीक्षण में ग्लूकोकार्टिकोइड को मूल उपचार के रूप में उपयोग किया गया था। खुराक.

बी सेल CD20

रिटक्सिमैब

रिटक्सिमैब (आरटीएक्स) एक प्रकार I एंटी-सीडी20 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो विशेष रूप से बी सेल सतह एंटीजन सीडी20 से जुड़ता है और बी कोशिकाओं को नष्ट कर देता है, जिससे रोगजनक बी कोशिकाओं के भेदभाव और सक्रियण को रोकता है, ऑटोएंटीबॉडी और एंटीजन प्रस्तुति के उत्पादन को कम करता है। साथ ही, आरटीएक्स-मध्यस्थ साइटोटोक्सिक प्रक्रिया पूरक और एंटीबॉडी-निर्भर है, बी कोशिकाओं के लिए अत्यधिक चयनात्मक है, और इस प्रकार सामान्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुंचाती है।

LUNAR एक चरण III क्लिनिकल परीक्षण (NCT00282347) है जो LN के 144 रोगियों में मानक चिकित्सा के साथ संयुक्त RTX की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करता है। परिणामों से पता चला कि आरटीएक्स समूह और प्लेसीबो समूह के बीच गुर्दे की प्रतिक्रिया दर में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, और शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया कि मानक उपचार के तहत उच्च खुराक वाले कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स के उपयोग ने बीमारी पर आरटीएक्स के चिकित्सीय प्रभाव को छिपा दिया हो सकता है। अध्ययन से संबंधित प्रतिकूल घटनाएं दोनों समूहों के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं थीं, जबकि प्लेसीबो समूह की तुलना में आरटीएक्स समूह में गंभीर प्रतिकूल घटनाओं की घटनाएं काफी कम थीं।

आरटीएक्स का उपयोग एलएन सहित विभिन्न दुर्दम्य ग्लोमेरुलर रोगों में ग्लूकोकार्टोइकोड्स और अन्य इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स के पूरक उपचार के रूप में किया जा सकता है। कभी-कभी, चिकित्सक गुर्दे की प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए अंतिम उपाय के रूप में भी आरटीएक्स का उपयोग करते हैं।

ओबोटुज़ुमैब

ओबोटुज़ुमैब एक मानवकृत प्रकार II एंटी-सीडी20 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जिसमें टाइप I एंटी-सीडी20 एंटीबॉडी की तुलना में सीडी20 एंटीजन के लिए एक अलग बाइंडिंग मोड है। नोबिलिटी एक बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित चरण II क्लिनिकल परीक्षण (एनसीटी02550652) है, जो प्रोलिफेरेटिव एलएन वाले 125 रोगियों में मानक चिकित्सा के साथ संयुक्त ओबोटुज़ुमैब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करता है। परिणामों से पता चला कि ओबोटुज़ुमैब समूह ने गंभीर प्रतिकूल घटनाओं की घटनाओं को बढ़ाए बिना एलएन की नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया में सुधार करने में मदद की। बाद के चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षण (एनसीटी04221477) के परिणामों से एलएन के उपचार में ओबिनुटुज़ुमैब के लिए अधिक महत्वपूर्ण सबूत मिलने की उम्मीद है।

ऑक्रेलिज़ुमैब

ओक्रेलिज़ुमैब एक पुनः संयोजक मानवकृत एंटी-सीडी20 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो परिधीय परिसंचरण में सीडी20 प्लस बी कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से लक्षित और समाप्त करता है। इन विट्रो परीक्षणों से पता चला कि ओक्रेलिज़ुमैब ने आरटीएक्स की तुलना में एंटीबॉडी-निर्भर सेल-मध्यस्थ साइटोटॉक्सिसिटी को बढ़ाया और पूरक-निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी को कम किया। चरण III क्लिनिकल परीक्षण BELONG (NCT00626197) ने सक्रिय एलएन के उपचार में ओक्रेलिज़ुमैब की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया, लेकिन रोगियों में संक्रमण के उच्च जोखिम के कारण परीक्षण जल्दी समाप्त कर दिया गया था।

टी सेल CTLA‑4/CD40

Abatacept

एबेटासेप्ट मानव साइटोटॉक्सिक टी सेल से जुड़े एंटीजन 4 बाह्यकोशिकीय क्षेत्र (सीटीएलए-4) और आईजीजी1 एंटीबॉडी एफसी फ्रैगमेंट फ्यूजन प्रोटीन से बना है। CTLA-4 B कोशिकाओं की सतह पर डेंड्राइटिक कोशिकाओं या CD80/CD86 अणुओं को लक्षित कर सकता है, T कोशिकाओं पर CD80/CD86 और CD28 की सह-उत्तेजक अंतःक्रिया को अवरुद्ध कर सकता है, T को रोक सकता है सेल सक्रियण, और बी सेल भेदभाव और ऑटोएंटीबॉडी पीढ़ी को सीमित करें। वर्तमान में, चरण II/III और चरण III के नैदानिक ​​परीक्षणों से पता चला है कि एलएन के उपचार में एबेटासेप्ट की प्रभावकारिता और सुरक्षा प्लेसीबो से काफी भिन्न नहीं है।

BI655064 एक मानव विरोधी CD40 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो चुनिंदा रूप से CD{3}}CD40L इंटरैक्शन को अवरुद्ध करता है। द्वितीय चरण के क्लिनिकल परीक्षण (एनसीटी02770170) ने एलएन के लिए मानक उपचार के साथ संयुक्त बीआई655064 की तीन अलग-अलग खुराक की प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया, लेकिन अध्ययन के प्राथमिक समापन बिंदु को पूरा नहीं किया।

साइटोकाइन प्रकार I IFN-

एनीफ्रोलुमैब

एनीफ्रोलुमैब एक पूरी तरह से मानव आईजीजी1κ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो आईएफएन-रिसेप्टर से जुड़ता है और सभी प्रकार के I आईएफएन सिग्नलिंग को अवरुद्ध करता है। ट्यूलिप-एलएन1 द्वितीय चरण का क्लिनिकल परीक्षण (एनसीटी02547922) है जो सक्रिय ग्रेड III/IV एलएन वाले रोगियों में निवोलुमैब की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करता है लेकिन प्राथमिक समापन बिंदु को पूरा नहीं करता है।

हाल ही में चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षण (एनसीटी05138133) शुरू किया गया है, और 360 विषयों को भर्ती किए जाने की उम्मीद है, जो यादृच्छिक रूप से मानक उपचार के साथ एनीफ्रोलुमैब या प्लेसिबो प्राप्त कर रहे हैं।

साइटोकाइन IL‑6/IL-17 अवरोधक, जैसे सेकुकिनुमाब और सिरुकुमैब को एलएन के उपचार में संभावित माना जाता है। एलएन के उपचार में सेकुकिनुमाब की दीर्घकालिक प्रभावकारिता, सुरक्षा और सहनशीलता का मूल्यांकन करने के लिए दो चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षण (एनसीटी04181762 और एनसीटी05232864) वर्तमान में चल रहे हैं। इसके अलावा, एलएन के उपचार के लिए पूरक अवरोधक एक्युलिज़ुमैब और पेगसेटाकोप्लान, प्रोटीसोम अवरोधक बोर्टेज़ोमिब और जानूस किनेसे अवरोधक बारिसिटिनिब जैसी विभिन्न दवाओं का भी परीक्षण किया गया है।

एलएन उपचार का उद्देश्य अंगों की बेहतर सुरक्षा करना, प्रतिकूल घटनाओं की पुनरावृत्ति दर और घटनाओं को कम करना और रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करना है। नवीन बायोलॉजिक्स ने नए चिकित्सीय रास्ते खोले हैं और एलएन रोगियों के लिए अधिक विकल्प प्रदान किए हैं, खासकर उन लोगों के लिए जो पारंपरिक इम्यूनोस्प्रेसिव थेरेपी पर अच्छी प्रतिक्रिया नहीं देते हैं। यद्यपि वर्तमान नैदानिक ​​​​परीक्षणों के नतीजे बताते हैं कि कुछ जैविक एजेंटों का एलएन पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है, उनमें से अधिकतर अच्छी जैविक गतिविधि दिखाते हैं।

पिछले अनुभव के अनुसार, नगण्य प्रभावकारिता विभिन्न कारकों से संबंधित हो सकती है जैसे अध्ययन डिजाइन और नमूना आकार, शामिल जनसंख्या, अध्ययन समापन बिंदु की परिभाषा, संयोजन में उपयोग की जाने वाली पृष्ठभूमि दवाएं और अनुवर्ती समय। इसलिए, नैदानिक ​​​​शोधकर्ताओं के लिए एलएन के रोगजनन को पूरी तरह से समझना, उचित मूल्यांकन विधियों का चयन करना और एक उचित परीक्षण योजना तैयार करना अभी भी आवश्यक है। निष्कर्ष में, एलएन के उपचार में बायोलॉजिक्स की प्रभावकारिता और प्रतिकूल घटनाओं को अभी भी बड़े पैमाने पर नैदानिक ​​​​परीक्षणों और दीर्घकालिक अनुवर्ती के माध्यम से और पता लगाने की आवश्यकता है।

संदर्भ

कुई डब्ल्यू, तियान वाई, हुआंग जी, एट अल। ल्यूपस नेफ्रैटिस [जे] के उपचार के लिए नवीन बायोलॉजिक्स की नैदानिक ​​​​अनुसंधान प्रगति। क्लिन एक्सप मेड. 2023 जुलाई 22. doi 10.1007/s10238-023-01143-9। मुद्रण से पहले ई - प्रकाशन। पीएमआईडी: 37481481.