ब्रेन रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम उपन्यास के रूप में और अल्जाइमर रोग के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य

संपर्क: ऑड्रे हू Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ईमेल:audrey.hu@wecistanche.com

राउल लोएरा-वेलेंसिया 1,*, फ्रांसेस्का एरोली 1, सारा गार्सिया-पटासेक 2,3 और सिल्विया माओली 1,*

1 सेंटर फॉर अल्जाइमर रिसर्च, डिपार्टमेंट ऑफ न्यूरोबायोलॉजी केयर साइंसेज एंड सोसाइटी, डिविजन ऑफ न्यूरोजेरिएट्रिक्स, करोलिंस्का इंस्टिट्यूट, 171 64 स्टॉकहोम, स्वीडन;

2 सेंटर फॉर अल्जाइमर रिसर्च, डिपार्टमेंट ऑफ न्यूरोबायोलॉजी केयर साइंसेज एंड सोसाइटी, डिवीजन ऑफ क्लिनिकल जेरियाट्रिक्स, करोलिंस्का इंस्टिट्यूट, 171 64 स्टॉकहोम, स्वीडन;

3 एजिंग और इन्फ्लैमेशन थीम, एजिंग ब्रेन थीम, करोलिंस्का यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल, 141 57 स्टॉकहोम, स्वीडन

सार

मस्तिष्क रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस) की सक्रियता अनुभूति के पैथोफिज़ियोलॉजी में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। जबकि उच्च रक्तचाप के संदर्भ में मस्तिष्क आरएएस का अध्ययन किया गया है, न्यूरोनल फ़ंक्शन और इसके मॉड्यूलेशन के संबंध में इसकी भूमिका और विनियमन के बारे में बहुत कम जानकारी है। मस्तिष्क में पर्याप्त रक्त प्रवाह के साथ-साथ चयापचय उपोत्पादों की उचित सफाई अल्जाइमर रोग (एडी) जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की उपस्थिति में महत्वपूर्ण हो जाती है। आरएएस निषेध (आरएएसआई) दवाएं जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश कर सकती हैं, उन्होंने एडी रोगियों में संज्ञान में सुधार के अस्पष्ट परिणाम प्राप्त किए हैं। नतीजतन, एडी को संशोधित करने के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों में केवल एक रासी चिकित्सा पर विचार किया जा रहा है। इसके अलावा, एडी के पैथोफिज़ियोलॉजी में हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया जैसे गैर-आनुवंशिक कारकों की भूमिका काफी हद तक अप्रभावित रहती है, तब भी जब सबूत मौजूद होते हैं कि यह आरएएस में परिवर्तन और पशु मॉडल में अनुभूति का कारण बन सकता है। यहां हम संज्ञान और एडी रोगजनन में मस्तिष्क आरएएस के कार्य के साक्ष्य को संशोधित करते हैं और उन साक्ष्यों को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं जो इसे हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और अन्य जोखिम कारकों से जोड़ते हैं। हम रासी थेरेपी के लिए मौजूदा दवाओं की समीक्षा करते हैं और छोटे अणुओं और नैनो डिलीवरी रणनीतियों सहित उपन्यास दवाओं पर शोध दिखाते हैं जो संभावित उच्च विशिष्टता के साथ मस्तिष्क आरएएस को लक्षित कर सकते हैं। हमें उम्मीद है कि मस्तिष्क के आरएएस फ़ंक्शन और मॉड्यूलेशन में आगे के शोध से नवीन उपचारों को बढ़ावा मिलेगा जो अंततः एडी न्यूरोडीजेनेरेशन में सुधार कर सकते हैं।

कीवर्ड: अल्जाइमर रोग; रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली; माउस मॉडल; अनुभूति; उच्च रक्तचाप

सिस्टैंच डेजर्टिकोला अर्क के प्रभाव

1 मस्तिष्क में रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस)

चूंकि यह 120 साल पहले पहली बार वर्णित किया गया था, विभिन्न ऊतकों और शारीरिक अवस्थाओं में रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम (आरएएस) के नए घटक लगातार खोजे जाते हैं, जो हमें इसकी अंतर्निहित जटिलता के बारे में सिखाते हैं [1], जो मस्तिष्क में बढ़ जाता है, जहां जटिल न्यूरोग्लिअल नेटवर्क और वास्कुलचर के बीच वितरण, द्रव होमियोस्टेसिस और मेटाबोलिक सर्कैडियन नियंत्रण ने इसे अलग करना और अध्ययन करना मुश्किल बना दिया है। जबकि हृदय समारोह और रक्तचाप (बीपी) विनियमन [2,3] के नियंत्रण के संबंध में मस्तिष्क में आरएएस की प्रासंगिकता के बारे में एक गरमागरम बहस चल रही है, मस्तिष्क आरएएस प्रणाली की सबसे महत्वपूर्ण विशेषता की अनदेखी की जाती है, और वह है इसकी भूमिका अनुभूति और न्यूरोडीजेनेरेशन में। मस्तिष्क आरएएस प्रणाली के लिए इस महत्वपूर्ण भूमिका को विकसित करने के लिए, हम मस्तिष्क आरएएस प्रणाली के अस्तित्व का समर्थन करने वाले कुछ सबूतों की समीक्षा करेंगे और फिर संज्ञान में इसकी प्रासंगिकता और अल्जाइमर रोग (एडी) जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से संबंधित चर्चा करेंगे। इसके अलावा, पिछले एक साल में, परिधीय आरएएस को COVID-19 के रोगजनन में शामिल पाया गया था, क्योंकि SARS-CoV2 एंजियोटेंसिन एंजाइम 2 (ACE2) की अभिव्यक्ति का उपयोग करता है और इसके प्रवेश में मध्यस्थता करता है। म्यूकोसा [4]। न्यूरोलॉजिकल लक्षणों की रिपोर्टें थीं, और यूके बायोबैंक (पूर्व-सहकर्मी की समीक्षा की गई) के एक हालिया इमेजिंग अध्ययन ने हल्के सीओवीआईडी ​​​​-19 संक्रमण के बाद भी बाएं पैराहिपोकैम्पल, ऑर्बिटोफ्रंटल और इंसुलर क्षेत्रों में मात्रा में कमी का प्रदर्शन किया, यह दर्शाता है कि केंद्रीय तंत्रिका तंत्र भी COVID-19 से प्रभावित होता है। इन न्यूरोलॉजिकल प्रभावों में आरएएस [5] शामिल हो सकता है, खासकर जब से एसीई 2 न्यूरॉन्स और माइक्रोग्लिया (आंकड़े 1 और 2) में व्यक्त किया जाता है।

चित्रा 1. माउस मस्तिष्क कोशिकाओं में आरएएस प्रणाली के जीन। यह आंकड़ा एकल-कोशिका अनुक्रमण द्वारा प्राप्त माउस मस्तिष्क के मुख्य सेल प्रकारों में व्यक्त जीन को दर्शाता है। ब्लैक शो में जीन ने उस सेल प्रकार में अभिव्यक्ति (प्रतिलिपि संख्या और एकल कोशिकाओं को व्यक्त करने की संख्या दोनों) में वृद्धि की। एजीटी-एंजियोटेंसिनोजेन। ऐस-एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम। Ace2 एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2. Agtr2-प्रकार-2 एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर। Agtr1a-Type-1एक एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर। Agtr1b-Type-1B एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर। एग्ट्रैप-टाइप -1 एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर-जुड़े प्रोटीन। Atp6ap2-रेनिन रिसेप्टर। रेन1-रेनिन-1. मासआर-मास-संबंधित जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर। एपी-ए-एमिनोपेप्टिडेज़ ए (जिसे एनपेप भी कहा जाता है)। एपी-एन-एमिनोपेप्टिडेज़ एन (जिसे एंपेप के नाम से भी जाना जाता है)। आरएनपीईपी एमिनोपेप्टिडेज़ बी (एपी-बी के रूप में भी जाना जाता है) के लिए जीन है। Lnpep एंजियोटेंसिन IV रिसेप्टर के लिए जीन कोडिंग है। ध्यान दें कि अभिव्यक्ति डेटा एक WT जानवर से प्राप्त किया गया था और कुछ सेल प्रकारों में जीन की अभिव्यक्ति की कमी का मतलब यह हो सकता है कि ऐसे जीन एक विशेष स्थिति में व्यक्त किए जाते हैं, जैसे कि सूजन या AD।

चित्रा 2. मस्तिष्क रास के अवयव। मस्तिष्क में कोशिका प्रकारों से, न्यूरॉन्स वे हैं जो जीन को व्यक्त करते हैं जिसमें एंजियोटेंसिनोजेन (एजीटी) की पीढ़ी से शास्त्रीय एंजियोटेंसिन मार्ग शामिल होता है, जिसे रेनिन द्वारा एंजियोटेंसिन I (एंजी) में परिवर्तित किया जाता है, जिसे बाद में एंजियोटेंसिन में बदल दिया जाता है। II (AngII) एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (ACE) द्वारा। रेनिन रेनिन रिसेप्टर्स (आरईएनआर) को संकेत दे सकता है, जिसके लिए न्यूरॉन्स का उच्च अभिव्यक्ति स्तर (काले रंग में चिह्नित) होता है। AngII न्यूरॉन्स में मौजूद रिसेप्टर्स AT1R और AT2R को सिग्नल कर सकता है। AngII को AT1Rs से बांधना आमतौर पर हानिकारक (लाल तीर) माना जाता है, जबकि AT2R से जुड़ने से न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव (नीला तीर) होता है। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 (ACE2) द्वारा AngII को Ang1-7 में परिवर्तित किया जा सकता है, और मास रिसेप्टर (MASR) के लिए इसका बंधन अक्सर वासोडिलेशन, विरोधी भड़काऊ प्रभाव और ऑक्सीकरण में कमी (नीला भी) से संबंधित होता है। तीर)। उपन्यास के लिए, आरएएस मार्ग, एमिनोपेप्टिडेस ए और बी (एपी-ए/एपी-बी) AngII को एंजियोटेंसिन III (AngIII) में परिवर्तित कर सकते हैं, जिसे बाद में एमिनोपेप्टिडेज़ बी द्वारा एंजियोटेंसिन IV (AngIV) में बदल दिया जाता है। यह उल्लेखनीय है कि अगले मार्ग में एमिनोपेप्टिडेज़, एमिनोपेप्टिडेज़-एन (एपी-एन) केवल ओलिगोडेंड्रोसाइट्स के एक छोटे उपसमुच्चय में व्यक्त किया जाता है, जो यह सवाल पैदा करता है कि क्या AngIII, AngIV में रूपांतरण के लिए ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स तक पहुंच सकता है, जो तब सभी सेल प्रकारों में स्थित AT4Rs को बांध देगा। उसी तरह, ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया क्रमशः केवल ACE और ACE2 को व्यक्त करते हैं, इस प्रकार इसके विहित सब्सट्रेट की उत्पत्ति का सवाल उठाते हैं। इसके अलावा, एस्ट्रोसाइट्स में एजीटी अभिव्यक्ति का उच्च स्तर होता है, जो बताता है कि वे इसे चयापचय के लिए न्यूरॉन्स तक पहुंचा सकते हैं। अंत में, AngII परिधि से भी आ सकता है क्योंकि एंडोथेलियल कोशिकाएं ACE व्यक्त करती हैं। संभवतः, AD (तारा आकार) में BBB व्यवधान मस्तिष्क में AngII की घुसपैठ और एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया के लिए इसके बंधन की सुविधा प्रदान करता है, जिसमें केवल AT1R होते हैं और एक ही समय में वाहिकासंकीर्णन उत्पन्न करते हुए भड़काऊ कैस्केड को सक्रिय कर सकते हैं। AD नीले वाले को कम करते हुए लाल तीरों को बढ़ा सकता है। यह आंकड़ा चित्र 1 में दिखाए गए सिंगल-सेल एक्सप्रेशन डेटा पर आधारित है। सेल प्रकार स्केल नहीं हैं, और इस आरेख में कोई ऑर्गेनेल स्थानीयकरण का इरादा नहीं है।

2. मस्तिष्क में मौजूद हैं RAS के सभी प्रमुख खिलाड़ी

न्यूरोनल कोशिकाओं और सामान्य रूप से मस्तिष्क में रेनिन और रेनिन जैसी गतिविधि की उपस्थिति का दशकों पुराना प्रमाण है। रेनिन की पहचान चूहों से प्राथमिक न्यूरोनल और ग्लियाल कोशिकाओं में की गई थी [7] और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल तरीके चूहे और चूहे के दिमाग में रेनिन जैसी गतिविधि दिखाते हैं [8]। आणविक विधियों के उदय से पता चलता है कि कई आरएएस जीन के प्रमोटर क्षेत्र मस्तिष्क में सक्रिय हैं [9], लेकिन आजकल, चूहों और मानव मस्तिष्क से एकल-कोशिका अनुक्रमण पुस्तकालयों में आरएएस जीन की अभिव्यक्ति से परामर्श किया जा सकता है, जहां यह स्पष्ट है कि रेनिन, एंजियोटेंसिनोजेन, एमिनोपेप्टिडेस और आरएएस-विशिष्ट दूसरे संदेशवाहक जैसे कई आरएएस सिस्टम घटक एक या कई मस्तिष्क कोशिका प्रकारों में व्यक्त किए जाते हैं, जैसा कि आंकड़े 1 और 2 [6,10-12] में दिखाया गया है। यह मौलिक निष्कर्षों की पुष्टि करता है जहां एंजियोटेंसिनोजेन एमआरएनए अभिव्यक्ति को पहले एस्ट्रोसाइट्स [13] में वर्णित किया गया था और बाद में न्यूरॉन्स में भी [14] वर्णित किया गया था। अंत में, मस्तिष्क आरएएस प्रणाली के कार्य और इसके प्रभावों के लिए व्यापक शारीरिक प्रमाण हैं, उदाहरण के लिए, जब रेनिन या एंजियोटेंसिन II (आंग II) चूहों के मस्तिष्क में केंद्रीय रूप से प्रशासित होता है, जिससे प्रणालीगत रक्तचाप (बीपी) में वृद्धि होती है। [15], या ट्रांसजेनिक चूहों के उपयोग से जिनमें मस्तिष्क एंजियोटेंसिनोजेन की कमी होती है, जो प्रणालीगत बीपी में कमी [16] के साथ मधुमेह इन्सिपिडस विकसित करते हैं।

सिस्टैंच डेजर्टिकोला का लाभ

3. आरएएस सिग्नलिंग का अवलोकन

परिधि में रक्तचाप के आरएएस मॉड्यूलेशन के लिए शास्त्रीय मार्ग वृक्क धमनी द्वारा रक्तप्रवाह में रेनिन की रिहाई के साथ शुरू होता है। रेनिन तब एंजियोटेंसिनोजेन (एजीटी) को एंजियोटेंसिन I (आंग I) में परिवर्तित करता है, जिसे बाद में एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) द्वारा एंजियोटेंसिन II (आंग II) में बदल दिया जाता है। एंजियोटेंसिन 1 रिसेप्टर्स (AT1Rs) के लिए Ang II बाइंडिंग के परिणामस्वरूप वाहिकासंकीर्णन होता है, जबकि एंजियोटेंसिन 2 रिसेप्टर्स (AT2Rs) के लिए बाध्य होने से वासोडिलेशन [17] होता है। मस्तिष्क के संदर्भ में, रेनिन और एंजियोटेंसिनोजेन दोनों एस्ट्रोसाइट्स और हिप्पोकैम्पस [9] के एमिग्डाला, जालीदार गठन, CA1 और CA3 क्षेत्रों जैसे क्षेत्रों में अन्य कोशिकाओं द्वारा उत्पादित किए जाएंगे। फिर, बीपी मॉड्यूलेशन गतिविधि एंडोथेलियल कोशिकाओं और चिकनी पेशी कोशिकाओं पर निर्भर करती है जो एटीआर और जी-प्रोटीन युग्मित एमएएस रिसेप्टर्स (एमएएसआर) को व्यक्त करती है, जो वाहिकासंकीर्णन या वासोडिलेशन को प्रेरित कर सकती है। हमने चित्रा 2 में दिखाए गए एकल-कोशिका अभिव्यक्ति डेटा के आधार पर विभिन्न सेल प्रकारों में मस्तिष्क आरएएस सिग्नलिंग का एक सिंहावलोकन बनाया। इस ढांचे में, एंग II और एंगIII की पीढ़ी को आमतौर पर न्यूरोनल फ़ंक्शन के लिए हानिकारक माना जाता है, यह देखते हुए कि एटी 1 आर के लिए बाध्यकारी होता है। वाहिकासंकीर्णन के लिए, जो प्रोटीन एकत्रीकरण को प्रधान कर सकता है और न्यूरॉन्स के लिए ग्लूकोज की उपलब्धता को कम कर सकता है, जैसा कि इस काम में बाद में चर्चा की जाएगी। उसी ढांचे में, ग्लियाल कोशिकाओं में Ang 1–7 को MasRs से बांधने से अक्सर वासोडिलेशन और विरोधी भड़काऊ प्रभाव होता है [18]। चित्रा 2 में, हम मानते हैं कि न्यूरोनल फ़ंक्शन (लाल रंग में चिह्नित) के लिए हानिकारक मार्ग एडी में बढ़ाए जाएंगे, जबकि न्यूरोप्रोटेक्टिव रास्ते (नीले रंग में तीर) कम हो जाएंगे। हम इस बात पर जोर देना चाहते हैं कि हमारा प्रस्तावित ढांचा मस्तिष्क में एकल कोशिकाओं की अभिव्यक्ति प्रोफाइल पर आधारित है। इस प्रकार, मस्तिष्क आरएएस जीन की न्यूरॉन-ग्लिया इंटरैक्शन, मॉड्यूलेशन और गतिविधि को पूरी तरह से स्पष्ट किया जाना बाकी है। उसी तरह, कुछ जीनों की अनुपस्थिति यह सुझाव दे सकती है कि ये विभिन्न शारीरिक या रोग स्थितियों, जैसे कि सूजन या न्यूरोडीजेनेरेशन के तहत व्यक्त किए जाएंगे।

4. संज्ञानात्मक और अल्जाइमर रोग में मस्तिष्क आरएएस की प्रासंगिकता

हाई बीपी AD [19,20] के लिए एक ज्ञात जोखिम कारक है। हाई बीपी मस्तिष्क के छिड़काव, रक्त-मस्तिष्क बाधा पारगम्यता, और एमाइलॉयड-बीटा संवहनी निकासी को नकारात्मक रूप से प्रभावित करके एडी और अन्य प्रकार के डिमेंशिया के विकास में योगदान दे सकता है। मस्तिष्क के रक्त प्रवाह की गतिशीलता में आरएएस के प्रभावों को नजरअंदाज नहीं किया जा सकता है। न्यूरोडीजेनेरेशन समर्थन के लिए मेटाबोलिक सिद्धांत जो न्यूरॉन्स को ग्लूकोज वितरण में कमी के साथ मस्तिष्क में रक्त के प्रवाह को कम करते हैं, कोशिका मृत्यु का कारण हैं और न्यूरोइन्फ्लेमेशन [21–23] को खराब कर सकते हैं। इसके अलावा, हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया के रूप में एक कार्डियोवैस्कुलर जोखिम कारक (सीवीडी) एमिनोपेप्टिडेस ए और एन (एपी-ए और एपी-एन) के परिवर्तन के माध्यम से इस प्रभाव में योगदान दे सकता है, जैसा कि पहले एक ट्रांसजेनिक माउस मॉडल (सीवाईपी 27 टीजी) पर रिपोर्ट किया गया था, अधिक उत्पादन {{9 }}हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल (27-OH), एक कोलेस्ट्रॉल मेटाबोलाइट जो रक्त-मस्तिष्क की बाधा (बीबीबी) को पार कर सकता है। इस मॉडल में, 27-OH के बढ़े हुए स्तर के कारण मस्तिष्क के सभी प्रमुख क्षेत्रों में ग्लूकोज की मात्रा कम हो जाती है। एपी-ए और एपी-एन में परिवर्तन के साथ, इन जानवरों ने 9 महीने की उम्र [24] में मॉरिस वॉटर भूलभुलैया में स्थानिक स्मृति को कम दिखाया। महत्वपूर्ण रूप से, हाल के जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययनों ने ACE को AD [25] के लिए संवेदनशीलता से जुड़े जीन के रूप में पहचाना है। इनमें से एक ACE कोडिंग वेरिएंट (ACE1 R1279Q) की हाल ही में उपन्यास माउस मॉडल में जांच की गई और हिप्पोकैम्पस न्यूरोडीजेनेरेशन और सूजन का कारण पाया गया। यह न्यूरोडीजेनेरेशन मादा चूहों में अधिक स्पष्ट था, जो महिलाओं में AD के लिए उच्च संवेदनशीलता के लिए एक संभावित तंत्र का सुझाव देता है [26]।

AD मस्तिष्क के ऊतकों में ACE अभिव्यक्ति अमाइलॉइड-बीटा (A) भार और AD गंभीरता से जुड़ी थी। एसीई के मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) स्तर ए स्तर [27] और देर से शुरू होने वाले एडी [28] के जोखिम से जुड़े थे। CSF ACE का स्तर हल्के संज्ञानात्मक हानि (MCI) और AD मामलों [29] में बढ़ा हुआ था और कोलेस्ट्रॉल का सकारात्मक सहसंबंध और 27- AD रोगियों में RAS सिस्टम अभिनेताओं के साथ OH पाया गया, जो कोलेस्ट्रॉल चयापचय को मस्तिष्क RAS विनियमन से जोड़ता है। एक अन्य अध्ययन में, एडी मस्तिष्क में एसीई गतिविधि को बढ़ाया गया और ब्रैक चरणों के साथ सहसंबद्ध किया गया, जबकि एसीई का स्तर एडी रोगियों से सीएसएफ में कमी पाया गया [30]। इसके अलावा, ब्रेन ऑटोप्सी के विश्लेषण से AD रोगियों में Agt और Angi/II के बढ़े हुए स्तर का पता चला। Agt की वृद्धि मुख्य रूप से glial कोशिकाओं [29] में पाई गई, जो AD के अंतिम चरणों में Agt संश्लेषण या दरार के संभावित व्यवधान का सुझाव देती है। एंग II AD [31] में कई न्यूरोपैथोलॉजिकल प्रक्रियाओं की मध्यस्थता करता है और इसे हाल ही में AD [32] के चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में हस्तक्षेप के लिए लक्षित किया गया था। हाल के साक्ष्य ने सुझाव दिया है कि एंजियोटेंसिन IV (AngIV) और इसके रिसेप्टर (AT4R) संभावित चिकित्सीय लक्ष्य हो सकते हैं [33,34] क्योंकि इसके संकेतन पर हस्तक्षेप से अल्जाइमर रोग माउस मॉडल [35,36] के मस्तिष्क में अनुभूति और संवहनी प्रवाह में सुधार होता है। इस प्रकार, हमने AngIV की पीढ़ी और AT4Rs के लिए इसके बंधन को एक लाभकारी मार्ग (चित्र 2) के रूप में उजागर किया है। फिर भी, इन परिणामों का मनुष्यों में अनुवाद किया जाना बाकी है और AT4Rs की व्यापक गतिविधि और स्थानीयकरण इसे एक कठिन औषधीय लक्ष्य बनाते हैं। मस्तिष्क में बीपी मॉड्यूलेशन भी हाल ही में वर्णित ग्लाइम्फेटिक सिस्टम से सीधे जुड़ा हुआ है। लसीका तंत्र एक जटिल नेटवर्क है जो मस्तिष्क में वास्कुलचर और एस्ट्रोग्लिया की अंतिम प्रक्रियाओं के बीच के स्थान द्वारा निर्मित होता है [37]। यह प्रणाली न्यूरोनल गतिविधि द्वारा उत्पादित विषाक्त मेटाबोलाइट्स को साफ करने की देखरेख करती है और इसे सर्कैडियन रिदम द्वारा नियंत्रित किया जाता है।

नींद के दौरान, पेरिवास्कुलर स्पेस में सीएसएफ का प्रवाह बढ़ जाता है और अमाइलॉइड-बीटा जैसे जहरीले प्रोटीन को जागृत अवस्था [38] की तुलना में बढ़ी हुई दर से साफ किया जाता है। दिलचस्प बात यह है कि मस्तिष्क में रक्त के धमनी प्रवेश के साथ संबंध के कारण उच्च रक्तचाप लसीका प्रणाली के माध्यम से सीएसएफ प्रवाह को कम करता है [39]। यह प्रस्तावित किया गया है कि ग्लाइम्फेटिक सिस्टम फ़ंक्शन में परिवर्तन प्रोटीन एकत्रीकरण को प्रधान कर सकते हैं और एडी [39] सहित विभिन्न प्रोटीनोपैथियों में न्यूरोडीजेनेरेशन में योगदान कर सकते हैं। चूंकि ग्लाइम्फैटिक प्रणाली का अध्ययन करना मुश्किल है, आरएएस निषेध (आरएएसआई) चिकित्सा के प्रति इसकी प्रतिक्रिया, व्यवस्थित या केंद्रीय रूप से, हमारे ज्ञान को सूचित नहीं किया गया है, हालांकि, लसीका प्रणाली में परिवर्तन अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों [39] में स्पष्ट हैं, निहितार्थ के साथ मस्तिष्क से ए की खराब निकासी के लिए। इसलिए, मस्तिष्क की लसीका प्रणाली के माध्यम से सीएसएफ समाशोधन के संबंध में आरएएस मॉड्यूलेशन एक बहुत ही उपन्यास है, और संभावित रूप से अनुसंधान की आशाजनक रेखा है।

विरोधी भड़काऊ सिस्टैंच डेजर्टिकोला अर्क

5. AD . में RAS दवाएं

सीवीडी जोखिम और एडी के बीच संबंध के कारण, अनुभूति और एडी के संबंध में प्रणालीगत आरएएस के औषधीय विनियमन का अध्ययन किया गया था। पिछले वर्षों के दौरान, एडी थेरेपी के लिए एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के पुन: उपयोग को अधिक से अधिक ध्यान में रखा गया है [40]। आरएएसआई थेरेपी कई महामारी विज्ञान के अध्ययनों में संज्ञानात्मक गिरावट [20] की देरी से प्रगति और मनोभ्रंश घटनाओं के कम जोखिम के साथ [41,42] से जुड़ी थी। अतिरिक्त सबूतों ने अनुपचारित उच्च रक्तचाप से ग्रस्त प्रतिभागियों [43] के बीच उम्र बढ़ने में संज्ञानात्मक गिरावट और मध्य जीवन के दौरान पाए गए उच्च रक्तचाप के बीच एक संबंध दिखाया।

फिर भी, अन्य अध्ययनों में आरएएसआई थेरेपी और संज्ञानात्मक गिरावट [44-47] के बीच कोई स्पष्ट संबंध नहीं पाया गया। एक मेटा-विश्लेषण में पाया गया कि आरएएसआई थेरेपी ने संज्ञान में उल्लेखनीय सुधार नहीं किया [48]। हालांकि, दो अवलोकन संबंधी अध्ययनों ने आरएएसआई थेरेपी [49,50] के रूप में एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी) के साथ संज्ञानात्मक सुधार और बेहतर रक्त प्रवाह मापदंडों की सूचना दी। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी) न्यूरोइमेजिंग अध्ययन [51] में रोगियों में कम अमाइलॉइड प्रतिधारण के साथ जुड़े हुए हैं और पोस्टमार्टम अध्ययन [52] में कम एडी पैथोलॉजी के साथ। रामिप्रिल ने सीएसएफ [53] में ए के स्तर को नहीं बदला, जबकि एआरबी ने हल्के संज्ञानात्मक हानि (एमसीआई) [54] वाले रोगियों में ताऊ और पी-ताऊ की महत्वपूर्ण कमी दिखाई और सीएसएफ ए की उम्र से संबंधित कमी -42 अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं [51] की तुलना में 24 महीने के उपचार के बाद स्वस्थ रोगियों में। माउस मॉडल में आरएएस दवाओं पर कई अध्ययन मस्तिष्क और एडी में आरएएस के तंत्र और भूमिकाओं को स्पष्ट करने में मदद कर रहे हैं, जिसका वर्णन हम नीचे दिए गए अनुभाग में करते हैं और तालिका 1 में सारांशित करते हैं।

6. AD माउस मॉडल में RAS दवा

6.1. ऐस अवरोधक

पिछले दशक में, मनोभ्रंश के माउस मॉडल में कई अध्ययन किए गए थे ताकि यह जांच की जा सके कि क्या आरएएस प्रणाली को लक्षित करने वाली एंटीहाइपरटेन्सिव दवाएं अनुभूति और उसके पीछे के तंत्र पर लाभकारी प्रभाव डाल सकती हैं (तालिका 1 देखें)। केंद्रीय सक्रिय एसीई अवरोधक पेरिंडोप्रिल के मौखिक प्रशासन ने मस्तिष्क एसीई गतिविधि [55,56] के निषेध के माध्यम से एडी माउस मॉडल में संज्ञानात्मक हानि को रोका और सुधारा। कैप्टोप्रिल, एक अन्य बीबीबी-परमानेंट एसीई अवरोधक, हिप्पोकैम्पस एसीई गतिविधि और संबंधित आरओएस उत्पादन [57] को कम करके वृद्ध टीजी2576 चूहों में न्यूरोडीजेनेरेशन लक्षणों के विकास में देरी करने के लिए भी सूचित किया गया था। इसके विपरीत, [55,56] के ऊपर उद्धृत समान अध्ययनों ने बताया कि गैर-मस्तिष्क-मर्मज्ञ एसीई अवरोधक एनालाप्रिल और इमिडाप्रिल ने ए-प्रेरित संज्ञानात्मक घाटे को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं किया। इन विट्रो अध्ययनों में पाया गया कि एसीई की अभिव्यक्ति ए 40 और ए 42 निकासी को बढ़ावा देती है और यह कि एंटी-हाइपरटेंसिव दवाओं द्वारा एसीई निषेध ए डिपोजिशन (तालिका 1) [65-67] को बढ़ा सकता है। इन विट्रो अवलोकनों के विपरीत, अधिकांश विवो निष्कर्ष मस्तिष्क ए प्रोटीन के स्तर के नियमन में एसीई की शारीरिक भूमिका का समर्थन नहीं करते हैं। वास्तव में, एसीई-कमी वाले चूहों ने ए एकाग्रता [68] में परिवर्तन नहीं दिखाया और पेरिंडोप्रिल और कैप्टोप्रिल द्वारा एसीई का निषेध एडी माउस मॉडल [55,56,69] में सेरेब्रल ए संचय और पट्टिका वितरण को प्रभावित नहीं करता है। इसलिए, चूहों में देखे गए बीबीबी-क्रॉसिंग एसीई अवरोधकों के संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव को इसके स्तर या पट्टिका गठन में बदलाव के बजाय ए द्वारा प्रेरित सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव [56] में कमी के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। दूसरी ओर, एपीपी ट्रांसजेनिक चूहों पर एक और हालिया अध्ययन में पाया गया कि कैप्टोप्रिल द्वारा एसीई के निषेध ने ए डिपोजिशन को काफी बढ़ा दिया और एसीई-कमी वाले चूहों ने ए 42/ए 40 अनुपात [70] को बढ़ा दिया। रोगसूचक Tg2576 चूहों में ACE2 की औषधीय सक्रियता हिप्पोकैम्पस में A 42 और IL 1- के स्तर को कम करने और संज्ञानात्मक गिरावट से बचाने के लिए पाई गई, यह सुझाव देते हुए कि ACE2 अभिव्यक्ति A-संबंधित संज्ञानात्मक विकारों में सकारात्मक कार्य कर सकती है [71]। इसके अलावा, केहो एट अल। पहले मानव AD दिमागों में ACE2 गतिविधि को कम पाया गया [72]। इसके विपरीत, एक और हालिया अध्ययन में बताया गया है कि AD रोगियों के मस्तिष्क में ACE2 को अपग्रेड किया गया था [73]। इन विवादास्पद टिप्पणियों से पता चलता है कि ACE2 जीन अभिव्यक्ति और RAS अक्ष में इसकी एंजाइमिक गतिविधि के बीच संबंध को स्पष्ट करने के लिए और शोध की आवश्यकता है। इस प्रकार, मस्तिष्क में एक बयान में एसीई की भूमिका के बारे में विवादास्पद परिणाम हैं, और एसीई मॉड्यूलेशन से संबंधित लाभकारी प्रभावों की मध्यस्थता करने वाले लक्ष्यों की पहचान करने के लिए आगे की जांच आवश्यक प्रतीत होती है।

6.2. वृद्ध चूहों में एसीई अवरोधक

एसीई इनहिबिटर के लाभकारी प्रभाव उम्र बढ़ने के दौरान कमजोरी और शारीरिक कार्य से भी संबंधित हैं, अनुभूति से परे। वृद्ध नर और मादा जंगली प्रकार के चूहों पर हाल ही में एक अध्ययन लंबे समय तक किया गया था ताकि कमजोरियों पर एनालाप्रिल के प्रभाव का आकलन किया जा सके [74]। एनालाप्रिल के साथ जीर्ण उपचार, रक्तचाप पर प्रभाव के बिना, पुराने नर चूहों की तुलना में मादा चूहों में कमजोरियों को कम करता है। इसके अलावा, एनालाप्रिल उपचार के परिणामस्वरूप सीरम प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्तर में कमी आई, जो पुरुषों की तुलना में पुरुषों की तुलना में महिलाओं में अधिक लाभकारी प्रभाव डालता है, नियंत्रण जानवरों की तुलना में [74]। गैर-बीबीबी पारगम्य ACEi द्वारा लगाए गए ये सेक्स-विशिष्ट और प्रणालीगत विरोधी भड़काऊ प्रभाव उच्च मस्तिष्क कार्यों में ACEi सकारात्मक परिणामों में भूमिका निभा सकते हैं। मामलों को और अधिक जटिल बनाने के लिए, कई आरएएस दवाओं की मस्तिष्क पारगम्यता स्थापित नहीं की जाती है, विशेष रूप से पुराने उपयोग के संबंध में या उच्च बीबीबी पारगम्यता वाले पुराने रोगियों में [40]।

6.3. एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (ARBs), और विशेष रूप से एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर (AT1R) प्रतिपक्षी, को भी AD के पशु मॉडल में अनुभूति पर सकारात्मक प्रभावों का मध्यस्थता करने के लिए दिखाया गया है। इस बात के व्यापक अध्ययन हैं कि इस बात के सबूत हैं कि AT1R ब्लॉकर्स, जैसे कि लोसार्टन, वाल्सार्टन, टेल्मिसर्टन, और ओल्मेसार्टन AD चूहों [59-62,75] में संज्ञानात्मक हानि को बचा सकते हैं या सुधार सकते हैं। फिर भी, एआरबी के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों से संबंधित तंत्र अस्पष्ट बना हुआ है। जैसे कि एसीई अवरोधक दवाएं, इस पर परस्पर विरोधी आंकड़े हैं कि क्या संज्ञानात्मक कार्यों पर एआरबी के सकारात्मक प्रभावों की मध्यस्थता अमाइलॉइड विकृति विज्ञान के परिवर्तन द्वारा की जाती है या नहीं। वाल्सर्टन ने कॉर्टिको-हिप्पोकैम्पल न्यूरॉन्स [61] की प्राथमिक संस्कृतियों में मस्तिष्क ए के स्तर को कम करने की क्षमता दिखाई। इसके विपरीत, लोसार्टन ने एपीपी ट्रांसजेनिक चूहों [59,60] में अलग-अलग ए-प्रजातियों की मात्रा या पट्टिका भार को नहीं बदला। इसके बजाय, लोसार्टन को एडी चूहों के कोर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में ऑक्सीडेटिव तनाव मार्करों को जंगली-प्रकार के स्तर [75] में काफी कम करने की सूचना मिली थी। अन्य एंजियोटेंसिन रिसेप्टर उपप्रकारों का अध्ययन AT1R प्रतिपक्षी लाभों के अंतर्निहित तंत्र को स्पष्ट करने के लिए किया गया था। एंजियोटेंसिन II टाइप 2 रिसेप्टर्स (AT2Rs) की नाकाबंदी के परिणामस्वरूप AT1R ब्लॉकर्स द्वारा उत्पादित न्यूरोप्रोटेक्टिव घटनाओं का उन्मूलन होता है, जो AT2Rs को ARBs से प्रेरित कुछ लाभों के संभावित योगदानकर्ताओं के रूप में दर्शाता है। इसके बावजूद, AT2Rs का प्रत्यक्ष सक्रियण चूहों में AD-संबंधित लक्षणों और न्यूरोपैथोलॉजी को बचाने में विफल रहा [75]। इससे पता चलता है कि AT2Rs ARBs द्वारा प्रेरित प्रभावों में एक भूमिका निभाते हैं, हालांकि AT2Rs एगोनिज़्म अकेले AD संज्ञानात्मक हानि को बहाल करने के लिए एक उम्मीदवार उपचार के रूप में पर्याप्त नहीं हो सकता है। एंजियोटेंसिन IV रिसेप्टर (AT4R) फ़ंक्शन को युवा एपीपी जानवरों [35] में स्थानिक सीखने और स्मृति को बचाने की लोसार्टन की क्षमता को बनाए रखने के लिए आवश्यक दिखाया गया है, जो आगे विभिन्न एंजियोटेंसिन / एंजियोटेंसिन रिसेप्टर कैस्केड के निहितार्थ का सुझाव देता है। उसी एपीपी माउस मॉडल में एक हालिया अध्ययन में वास्तव में पाया गया कि एंजियोटेंसिन IV प्रशासन ए-संबंधित संज्ञानात्मक हानि को बहाल करने में सक्षम था, साथ में ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी के साथ, ए पैथोलॉजी [36] से स्वतंत्र रूप से। इस अवलोकन को एंजियोटेंसिन IV के साथ इलाज किए गए AD चूहों में सेलुलर प्रसार, नवजात कोशिका संख्या और हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स के वृक्ष के समान वृक्षारोपण में वृद्धि द्वारा समर्थित किया गया था। संज्ञानात्मक सुधार भी बहाल सेरेब्रोवास्कुलर फ़ंक्शन के साथ था। ये निष्कर्ष ARBs का प्रस्ताव करते हैं, और, विशेष रूप से, एंजियोटेंसिन IV / AT4R कैस्केड घटक, AD- संबंधित न्यूरोनल और संवहनी घाटे [33,34] की रोकथाम और उपचार के लिए आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में।

6.4. आरएएस दवाओं द्वारा न्यूरोइन्फ्लैमेशन का मॉड्यूलेशन

हाल के वर्षों से बढ़ते साक्ष्य AD [76,77] से जुड़े न्यूरोइन्फ्लेमेशन में RAS की भूमिका का सुझाव देते हैं, RASi दवाओं को न्यूरोप्रोटेक्टिव के रूप में प्रस्तावित करते हैं और इसलिए, मस्तिष्क विकारों में संभावित चिकित्सीय एजेंट हैं। पिछले दशक में, मनोभ्रंश और एडी के माउस मॉडल में कई अध्ययन ग्लिअल सक्रियण के मॉड्यूलेशन को संकेत देते हैं क्योंकि अनुभूति पर आरएएस अवरोधकों के सकारात्मक प्रभावों की मध्यस्थता करने वाले संभावित तंत्रों में से एक है।

एसीई अवरोधक पेरिंडोप्रिल और कैप्टोप्रिल एडी [56,58] के माउस मॉडल के हिप्पोकैम्पस और कोर्टेक्स में माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स की सक्रियता को रोक सकते हैं। क्रोनिक कैप्टोप्रिल उपचार [78] के बाद पार्किंसंस रोग माउस मॉडल में माइक्रोग्लिया सक्रियण में भी इसी तरह की कमी देखी गई थी। AD के भीतर glial function की गतिविधि पर RAS की भागीदारी की आगे ARB के प्रशासन पर जांच की गई। Telmisartan को इन विट्रो [63] में murine microglial कोशिकाओं द्वारा प्रो-भड़काऊ मध्यस्थों और ROS के उत्पादन को काफी कम करने के लिए दिखाया गया था। इसके अलावा, इसी अध्ययन में 5XFAD चूहों में विवो में हिप्पोकैम्पस / कॉर्टिकल माइक्रोग्लिया और मैक्रोफेज सक्रियण में कमी देखी गई। ये निष्कर्ष मस्तिष्क में आरएएसआई द्वारा प्रेरित लाभकारी प्रभावों के पीछे माइक्रोग्लिया की एक प्रमुख भूमिका का प्रस्ताव करते हैं। इसलिए, आरएएस के केंद्रीय रूप से सक्रिय अवरोधक/अवरोधक मानक एडी उपचारों जैसे कि कोलिनेस्टरेज़ इनहिबिटर के अलावा एक आशाजनक उपचार का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। इस दृष्टिकोण के समर्थन में, मस्तिष्क विकारों के अन्य पशु मॉडल जैसे कि न्यूरोसाइकिएट्रिक ल्यूपस और अवसाद [79-81] में माइक्रोग्लिया से संबंधित न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम करके संज्ञानात्मक गड़बड़ी को कम करने के लिए आरएएस का निषेध पाया गया।

सिस्टैंच डेजर्टिकोला लाभ: सूजन-रोधी

7. उपन्यास आरएएस ड्रग्स

मस्तिष्क में एमिनोपेप्टिडेज़-ए (एपी-ए) और एमिनोपेप्टिडेज़-एन (एपी-एन) के मॉड्यूलेशन ने चूहों में इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर इंजेक्शन के माध्यम से प्रणालीगत बीपी में प्रभावी परिवर्तन दिखाया है [82,83]। इन कार्यों में प्रस्तावित बीपी विनियमन के तंत्र या तो AngIII [82] का उत्पादन या इसके बढ़े हुए चयापचय [83] हैं। एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि हिप्पोकैम्पस में एमिनोपेप्टिडेज़ गतिविधि एनकेफेलिन जैसे न्यूरोप्रोटेक्टिव पेप्टाइड्स को हाइड्रोलाइज़ कर सकती है, यह दर्शाता है कि ऑक्सीजन-ग्लूकोज की कमी [84] से प्रेरित सीए 1 न्यूरोनल मौत के खिलाफ बेस्टैटिन उपचार न्यूरोप्रोटेक्टिव है। मस्तिष्क आरएएस में अपनी गतिविधि के अलावा, एपी-ए हाल ही में ए के एन-टर्मिनल ट्रंकेशन के माध्यम से अमाइलॉइड एकत्रीकरण में शामिल था। इस अध्ययन में, आरबी150 (नीचे वर्णित) के साथ एपी-ए के निषेध ने मशरूम डेंड्राइटिक स्पाइन के घनत्व को बहाल किया और हिप्पोकैम्पस ऑर्गेनोटाइपिक स्लाइस में फिलोपोडिया जैसी अपरिपक्व रीढ़ को कम किया। इसके अलावा, काम ने एडी [85] के शुरुआती मामलों में एपी-ए गतिविधि में वृद्धि दिखाई। जैसा कि इस समीक्षा में पहले चर्चा की गई थी, AD के लिए पर्यावरणीय जोखिम कारक, जैसे कोलेस्ट्रॉल मेटाबोलाइट्स को AP-A और AP-N अभिव्यक्ति को बदलने के लिए दिखाया गया है और चूहों में स्थानिक स्मृति में कमी के साथ सहसंबद्ध है [24]। इस प्रकार, एपी-ए और एपी-एन रक्तचाप को विनियमित करने में सिद्ध प्रभावकारिता के साथ औषधीय लक्ष्यों का प्रतिनिधित्व करते हैं। हालांकि, संज्ञान में उनके मॉडुलन के प्रभाव और एडी के लिए एक निवारक रणनीति के रूप में केवल विशेषता होना शुरू हो गया है। मस्तिष्क में एपी-ए और एपी-एन अभिव्यक्ति को बदलने के लिए, विविध दवाएं विकास के अधीन हैं, और हम छोटे अणुओं के एक उपन्यास वर्ग पर विस्तार से बताएंगे जो बीबीबी को पारित करने में सक्षम हैं, और नैनोपार्टिकल वैक्टर जो बाधा समस्याओं को भी दूर कर सकते हैं मस्तिष्क वितरण।

7.1 एपीए और एपीएन मॉड्यूलेशन के लिए छोटे अणु।

EC33 और इसका प्रोड्रग RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-amino-4-mercapto-butyl sulfonic acid) एक मौखिक रूप से प्रशासित AP-A अवरोधक है जो BBB [86] को पार नहीं कर सकता है। फिर भी, जब वेंट्रिकल्स (100 माइक्रोग्राम तक) में इंट्राकेरेब्रली इंजेक्ट किया जाता है, तो EC33 ने सचेत चूहों [87] में 12 से 50 माइक्रोग्राम रेंज में मस्तिष्क AP-A गतिविधि को रोक दिया और, एक अलग अध्ययन में, इसने AngIII के उत्पादन को रोक दिया, जैसा कि देखा गया है। [3एच]आंग III [88] की रेडियोलेबलिंग द्वारा। चूँकि EC33 मस्तिष्क में प्रवेश नहीं कर सकता, इसलिए RB150 प्रोड्रग, जिसे फ़िरिबास्टैट के नाम से भी जाना जाता है, विकसित किया गया था। मौखिक रूप से प्रशासित होने पर फ़िरिबास्टैट बीबीबी को पार कर सकता है और आदर्शवादी चूहों में बीपी को नहीं बदलता है। यह प्रलोभन बीबीबी को पार कर मस्तिष्क में प्रवेश कर सकता है, जहां मस्तिष्क रिडक्टेस द्वारा इसके केंद्रीय डाइसल्फ़ाइड पुल की दरार ईसी 33 के दो अणुओं को छोड़ती है। चूहों में, इसने प्रशासन के बाद 2 से 15 घंटे तक बीपी में कमी की गतिविधि दिखाई [89]। जैसा कि इस काम में पहले उल्लेख किया गया है, न्यूरोडीजेनेरेशन के लिए फ़िरिबास्टैट की सिद्ध गतिविधि ए पर अमीनोपेप्टिडेज़ गतिविधि के निषेध पर आधारित है, जो विषाक्त ए प्रजातियों की प्रचुरता और न्यूरोनल फिजियोलॉजी [85] पर इसके प्रभाव को कम करती है।

हमने यह भी उल्लेख किया है कि वाहिकासंकीर्णन और ग्लाइम्फैटिक प्रवाह में कमी मस्तिष्क में प्रोटीन एकत्रीकरण को बढ़ावा दे सकती है; इसलिए फ़िरीबास्टैट, मस्तिष्क में ईसी33 की गतिविधि के माध्यम से, संभावित रूप से इन जोखिम कारकों में सुधार कर सकता है जो एपी-ए गतिविधि और एंगIII स्तरों को कम करके सीधे संज्ञान को प्रभावित करते हैं। फ़िरीबास्टेट न्यू-होप (एनसीटी03198793) नामक एक नैदानिक ​​परीक्षण चरण IIb पर पहुंच गया, जिसमें इसने उच्च जोखिम वाली आबादी [90] में सुरक्षा और प्रभावकारिता बीपी कम करने वाली गतिविधि दिखाई।

7.2. NI929 और NI956/QGC006

EC33 को पहली बार एक प्रणालीगत AP-A अवरोधक के रूप में डिज़ाइन किया गया था और इसने दिखाया कि AP-A को बांधना इसकी गतिविधि को कम करने के लिए पर्याप्त था [86]। नॉनपेप्टिडिक NI929 ([3S,4S] -3-एमिनो- 4-मर्कैप्टो-6-फेनिल-हेक्सेन-1-सल्फोनिक एसिड), AP-A के रूप में शक्तिशाली गतिविधि वाला एक छोटा अणु है। अवरोधक, इन विट्रो (की =30 एनएमओएल) में ईसी 33 से 10 गुना अधिक शक्तिशाली और मस्तिष्क में बीबीबी को पार करने में सक्षम [91]। जब NI929 को डाइसल्फ़ाइड ब्रिज द्वारा डिमराइज़ किया जाता है, तो यह NI956 नामक एक डिमर बनाता है, जिसका प्रमुख लाभ मौखिक रूप से प्रशासित होने पर BBB को पार करने की क्षमता है। इसके अलावा, NI956 प्लाज्मा सोडियम और पोटेशियम सांद्रता को 10-गुना अंश खुराक पर RB150 के लिए आवश्यक बदले बिना AP-A गतिविधि को प्रभावी ढंग से डाउनग्रेड करेगा। दुर्भाग्य से, इस दवा का परीक्षण केवल जानवरों में किया गया है, और नैदानिक ​​परीक्षण की सूचना नहीं दी गई है।

7.3. रासी थेरेपी के लिए मल्टीस्टेज डिलीवरी वैक्टर (एमडीवी) और नैनोपार्टिकल्स

एमडीवी का विकास एक वितरण प्रणाली की आवश्यकता का पालन करता है जो बीबीबी में ट्रांसपोर्टरों का सक्रिय रूप से उपयोग कर सकता है, जैसे ट्रांसफ़रिन [92,93]। यह कोशिकाओं में मौजूद एक विशिष्ट लक्ष्य या लक्ष्य के समूह को लक्षित करने की आवश्यकता का भी अनुसरण करता है, जिसे सेल-विशिष्ट लक्ष्यीकरण के रूप में भी इस्तेमाल किया जा सकता है [94]। एमडीवी को शुरू में कुछ प्रकार के ट्यूमर के इलाज के लिए विकसित किया गया था, जो कैंसर स्टेम कोशिकाओं को अपने मूल में रखते हैं और संयोजी और संवहनी ऊतक की व्यापक परतों का उत्पादन करते हैं [92]। इन ट्यूमर में, एमडीवी में एक प्रारंभिक कोटिंग होती है जो वेक्टर को ऊतक की पहली परत (ओं) में प्रवेश करने की अनुमति देगी, जो लक्ष्य-विशिष्टता प्रदान करने वाले लिगैंड के साथ लेपित वेक्टर को छोड़ती है। लिगैंड-रिसेप्टर बाइंडिंग के बाद, वेक्टर को कोशिकाओं में आंतरिक रूप दिया जाता है और दवा जारी करता है, जो चिकित्सीय प्रभाव डालती है। हालांकि, बीबीबी के रूप में एक ट्यूमर परत की कल्पना ने मस्तिष्क में सीधे वितरित करने के लिए मल्टीस्टेज कोटिंग का उपयोग करने के विचार को जन्म दिया [95,96]।

एमडीवी अब एक नए विचार की तरह नहीं लगते हैं, हालांकि, लाइसोसोमल सिग्नलिंग पर हाल की खोजों ने नए अनुप्रयोगों के लिए रास्ता खोल दिया है जो एमडीवी डिलीवरी से लाभान्वित हो सकते हैं। कुछ प्रकार के कैंसर में, दर्द संकेत G युग्मित रिसेप्टर्स (GPCRs) द्वारा ट्रांसड्यूस किया जाता है, जो सक्रियण पर तंत्रिका कोशिकाओं [97] में पुटिकाओं में आंतरिक हो जाते हैं। आम तौर पर, यह तंत्र जीपीसीआर की उनके लिगेंड को बांधने के लिए अनुपलब्धता के कारण दर्द संकेत में कमी की ओर जाता है, हालांकि, कैंसर में, आंतरिक जीपीसीआर आंतरिककृत लाइसोसोम के भीतर से संकेत देना जारी रख सकते हैं, जो पुराने दर्द का अनुवाद करता है जो प्रतिक्रिया नहीं करता है ओपिओइड उपचार के लिए [98]। इस समस्या से निपटने के लिए, जिमेनेज-वर्गास और सहकर्मियों ने एक नैनोपार्टिकल सिस्टम तैयार किया जो लाइसोसोम के अंदर मौजूद अम्लीय पीएच का लाभ उठाता है जहां जीपीसीआर को आंतरिक किया जाता है। इन नैनोकणों में एक लिगैंड होता है जो जीपीसीआर के डाउनस्ट्रीम जी प्रोटीन सिग्नलिंग को निष्क्रिय कर देता है और केवल लाइसोसोम अम्लीय स्थितियों के तहत जारी किया जाता है, जीपीसीआर अवरोधकों से जुड़े गैर-विशिष्ट बंधन से बचने और परिमाण के क्रम में प्रभावी खुराक को कम करता है [99]।

एंजियोटेंसिन सिग्नलिंग, कम से कम आंशिक रूप से, जीपीसीआर पर निर्भर करता है, जो डिसेन्सिटाइजेशन के एक तरीके के रूप में एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स को आंतरिक बनाने के लिए अरेस्टिन्स की भर्ती करता है [1,100]। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर-गिरफ्तारी परिसरों को एंडोसोम की ओर निर्देशित किया जाता है, रिसेप्टर्स के पुनर्चक्रण या गिरावट में सहायता करने के लिए [101]। फिर भी, एटीआर-गिरफ्तारी परिसरों के गठन के बाद वैकल्पिक सिग्नलिंग और मचान हो सकता है, क्योंकि अरेस्टिन कई सिग्नलिंग अणुओं को पहले से ही एंडोसोम [100] में डॉक किए गए रिसेप्टर्स में भर्ती कर सकते हैं। यह मस्तिष्क आरएएस के लिए एक संभावित सिग्नलिंग मार्ग का प्रतिनिधित्व करता है जो एंजियोटेंसिन पेप्टाइड्स मौजूद नहीं होने के बाद भी बना रहता है, संभावित रूप से आरएएसआई उपचारों में बाधा डालता है। इस प्रकार, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स को निर्देशित करना संभव होगा जो केवल अम्लीय एंडोसोमल स्थितियों के तहत बाध्य होंगे, जिससे मस्तिष्क में मौजूद एंजियोटेंसिन आइसोफॉर्म की मात्रा की परवाह किए बिना रक्तचाप संकेतन को विनियमित करने की अनुमति मिलती है। इसका मतलब यह होगा कि एटीआर के एंडोसोमल रीसाइक्लिंग में बदलाव के बाद से उन्हें एंडोसोम में अवरुद्ध करने से प्रोटीसम या ऑटोफैगी तंत्र द्वारा इसके क्षरण को बढ़ाया जा सकता है। इसके अलावा, चूंकि एटीआर अवरोधक छोटे अणु हो सकते हैं, वे एमडीवी के लिए बाध्य होने के लिए उपयुक्त हैं और संभावित रूप से व्यवस्थित रूप से प्रशासित किए जा सकते हैं [101,102]। हम प्रस्ताव करते हैं कि मस्तिष्क में एंजियोटेंसिन संकेतन को अवरुद्ध करने का समग्र प्रभाव ग्लियाल सक्रियण (केवल AT1Rs की उनकी अभिव्यक्ति को देखते हुए), और संभवतः वाहिकासंकीर्णन को रोकने के लिए कार्य कर सकता है, रक्त प्रवाह में सुधार और न्यूरोनल फ़ंक्शन के लिए ग्लूकोज की उपलब्धता। पशु मॉडल में अवधारणा उपचार के सबूत से पता चला है कि बीपी कम करने वाले प्रभाव [103] के साथ बहुलक आधारित नैनोकणों के लिए आरएएस अवरोधकों को बांधना संभव है। इसके अलावा, एंजियोटेंसिनोजेन के लिए सीआरएनए युक्त लिपिड नैनोकणों ने चूहों में बीपी-कम करने वाले प्रभाव दिखाए [104], हालांकि यह थेरेपी सिग्नलिंग मार्ग के ऊपर स्थित है, जबकि हम एटीआर के सक्रिय होने के बाद सिग्नलिंग को विनियमित करने का प्रस्ताव रखते हैं, जिससे अधिक विशिष्ट चिकित्सा सुनिश्चित होती है। उदाहरण के लिए, एस्ट्रोसाइट्स में आरएएस सिग्नलिंग को रोकता है लेकिन वैश्विक एंग स्तरों में बदलाव किए बिना संवहनी कोशिकाओं में नहीं।

सिस्टैंच डेजर्टिकोला के प्रभाव

8. भविष्य के परिप्रेक्ष्य

यहां बताए गए अध्ययनों से मस्तिष्क में अनुसंधान के लिए कई रास्ते आरएएस की पहचान की जा सकती है। हमने एटीआर सक्रियण के बाद आरएएस सिग्नलिंग को बाधित करने के लिए नैनोकणों के उपयोग का उल्लेख किया है, हालांकि, मस्तिष्क आरएएस में लाइसोसोमल सिग्नलिंग और मचान से जुड़े तंत्र काफी हद तक अस्पष्टीकृत हैं। उदाहरण के लिए, AT1R सक्रियण दूसरे संदेशवाहक संकेतन की ओर ले जाता है जो ADAM जैसे झिल्ली प्रोटीज को उत्तेजित करता है, जो बदले में अन्य tyrosine kinase रिसेप्टर्स [105] को सक्रिय कर सकता है। हमारे ज्ञान के लिए, यह स्पष्ट नहीं है कि यह घटना मस्तिष्क में एस्ट्रोसाइट्स या संवहनी कोशिकाओं में होती है या नहीं।

24-S-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल (24-OH) और 27-OH कोलेस्ट्रॉल मेटाबोलाइट हैं जो इन विट्रो में न्यूरोनल कोशिकाओं में RAS को सक्रिय कर सकते हैं [24,106]। इसके अलावा, इन ऑक्सीस्टेरॉल का सिनैप्टिक फ़ंक्शन पर स्पष्ट नियामक प्रभाव पड़ता है, CYP46A1 सक्रियण के रूप में न्यूरोप्रोटेक्टिव [107–111] और उच्च स्तर 27- OH हानिकारक [24,112–114] के रूप में। जब एडी के लिए पशु मॉडल की बात आती है, तो ऐसे बहुत कम उदाहरण हैं जो हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया जैसे जोखिम वाले कारकों को ज्ञात आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ जोड़ते हैं जो एमाइलॉयडोसिस की ओर ले जाते हैं। CYP27Tg चूहों में अपने आप में न्यूरोडीजेनेरेशन नहीं होता है, हालांकि, यह अज्ञात है कि ये फेनोटाइप्स आनुवंशिक मॉडल के साथ कैसे तालमेल बिठाएंगे जो न्यूरोनल डेथ को बढ़ावा देने के लिए अमाइलॉइड बीटा को ओवरप्रोड्यूस करते हैं। इसके विपरीत, CYP46A1 सक्रियण का अध्ययन अल्जाइमर रोग और हंटिंगटन रोग [107,109,110] के लिए एक औषधीय लक्ष्य के रूप में किया गया था, लेकिन न्यूरोप्रोटेक्शन की पेशकश करने वाले तंत्र को अभी तक अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। CYP46Tg, एक माउस मॉडल जो CYP46A1 को 24- OH [115] के उच्च स्तर के साथ ओवरएक्सप्रेस करता है, का AD न्यूरोडीजेनेरेशन के संदर्भ में अध्ययन नहीं किया गया है, जहां यह न्यूरोप्रोटेक्शन को बढ़ावा दे सकता है और उम्र बढ़ने के दौरान अनुभूति को बनाए रख सकता है, जैसा कि CYP46Tg पर व्यवहार संबंधी अध्ययनों द्वारा सुझाया गया है। अकेले [107]।

मस्तिष्क की समाशोधन प्रणाली के सर्कैडियन मॉड्यूलेशन पर हाल की खोजों ने प्रोटीनोपैथी पर नए उपचारों का अध्ययन करने का रास्ता खोल दिया है। अमाइलॉइडोसिस के इलाज के लिए चिकित्सीय दृष्टिकोण ने कभी नहीं माना है कि नींद के दौरान मस्तिष्क में एक उच्च निकासी दर होती है [116], जो तुरंत सुझाव देती है कि रोगियों में मेलाटोनिन और आरएएसआई उपचारों के बीच कुछ संबंध पाया जा सकता है। चूहों में, मेलाटोनिन ने पीनियल ग्रंथि [117] में इंसुलिन-विनियमित अमीनोपेप्टिडेज़ (IRAP) का मॉड्यूलेशन दिखाया, और पहले यह सुझाव दिया गया था कि IRAP का निषेध अनुभूति को बढ़ा सकता है [118]। हालाँकि, मनुष्यों में इन अणुओं के बीच संबंध का अध्ययन किया जाना बाकी है।

अंत में, इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि AD बहुक्रियात्मक [119-122] हो सकता है, जो न्यूरोडीजेनेरेशन में अध्ययन के हस्तक्षेप के लिए कोहोर्ट स्तरीकरण के महत्व पर प्रकाश डालता है। आयु स्तरीकरण एपीओई जीनोटाइप [123] के जोखिम का अनुमान लगाने के लिए सहकर्मियों के विश्लेषण में सुधार करता है। इसके अलावा, एडी और पार्किंसंस रोग [124] में निदान और रोग का निदान में सुधार करने की रणनीति के रूप में भड़काऊ बायोमार्कर की सही रोगी-विशिष्ट रूपरेखा का अध्ययन किया गया था। इसलिए, मस्तिष्क आरएएस समारोह और अनुभूति के बीच अधिक स्पष्ट संघों को खोजने के लिए मनुष्यों में आरएएसआई उपचारों के उपयोग को देखते हुए अध्ययनों को पर्याप्त और प्रासंगिक रोगी स्तरीकरण के साथ सुदृढ़ करने की आवश्यकता है। यह निश्चित रूप से मस्तिष्क आरएएस के मॉड्यूलेशन के माध्यम से संज्ञानात्मक कार्य में सुधार के लिए बेहतर लक्ष्यों की खोज की ओर ले जाएगा और एडी और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में उपचार के विकल्पों में वृद्धि करेगा।