अमूर्त

पार्किंसंस रोग (पीडी) एक प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव मूवमेंट-विकार का प्रतिनिधित्व करता है जिसमें कट्टरपंथी उपचारात्मक उपचारों का अभाव है। हर्बल जोड़ी से मिलकरसिस्टैंच डेजर्टिकोलाऔरएंजेलिका साइनेंसिसयह एक प्रसिद्ध पारंपरिक चीनी चिकित्सा (टीसीएम) संयोजन है जो पीडी से जुड़े नैदानिक ​​लक्षणों को कम करने में सक्षम है। इस शोध ने पीडी के खिलाफ इस हर्बल जोड़ी के उम्मीदवार चिकित्सीय लक्ष्यों और अव्यक्त आणविक तंत्र को उजागर करने के लिए नेटवर्क-फार्माकोलॉजी वर्कफ़्लो और डीप-लर्निंग भविष्यवाणी मॉडल को एकीकृत किया।

के सक्रिय रासायनिक घटकसिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसटीसीएमएसपी डेटाबेस के माध्यम से पुनर्प्राप्त और फ़िल्टर किए गए थे। पबकेम डेटाबेस ने मिश्रित संरचनात्मक जानकारी प्रदान की। इंटरसेक्शन विश्लेषण ने दवा-संबंधी लक्ष्यों और पीडी-रोग-संबंधी जीनों के बीच 131 साझा जीनों की पहचान की। इन अतिव्यापी जीनों के लिए GO कार्यात्मक संवर्धन और KEGG मार्ग संवर्धन किया गया। डीपपर्पस डीप-लर्निंग टूलकिट में एम्बेडेड पूर्व-प्रशिक्षित CNN_CNN_BindingDB मॉडल को प्रतिनिधि फाइटोकेमिकल्स और हब लक्ष्य प्रोटीन के बीच आणविक-प्रोटीन बाइंडिंग संबंध की मात्रात्मक भविष्यवाणी करने के लिए तैनात किया गया था।

कार्यात्मक संवर्धन आउटपुट ने प्रदर्शित किया कि यह हर्बल मिश्रण बहिर्जात-उत्तेजना प्रतिक्रिया, संक्रामक-संबंधित रास्ते, लिपोपॉलीसेकेराइड प्रतिक्रिया और प्रतिक्रियाशील-ऑक्सीजन-प्रजाति तनाव प्रतिक्रिया सहित जैविक प्रतिक्रियाओं के माध्यम से पीडी रोग प्रगति में हस्तक्षेप करता है। प्रमुख KEGG सिग्नलिंग मार्ग रासायनिक-कार्सिनोजेनेसिस-रिसेप्टर-सक्रियण मार्ग के साथ-साथ AGE-RAGE सिग्नलिंग कैस्केड को कवर करते हैं। डीप-लर्निंग एफ़िनिटी भविष्यवाणी ने प्रमुख बायोएक्टिव अवयवों (-सिटोस्टेरॉल, क्वेरसेटिन, एराकिडोनेट और अन्य फाइटोकेमिकल्स) और कोर पीडी-संबंधित हब प्रोटीन (HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1) के बीच मजबूत बाइंडिंग इंटरैक्शन को सत्यापित किया।

सामूहिक रूप से,सिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसहर्बल जोड़ी पीडी हस्तक्षेप के लिए बहु-घटक, बहु-लक्ष्य औषधीय प्रभाव डालती है। इसके सक्रिय पदार्थ ऑटोफैगी, सेलुलर एपोप्टोसिस, ऑक्सीडेटिव-तनाव होमियोस्टैसिस और न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं। यह कम्प्यूटेशनल अध्ययन टीसीएम हर्बल संयोजनों से प्राप्त बाद के प्रयोगात्मक सत्यापन और एंटी-पीडी दवा स्क्रीनिंग के लिए प्रारंभिक सैद्धांतिक साक्ष्य और संदर्भ संसाधन प्रदान करता है।

कीवर्ड: पार्किंसंस रोग; नेटवर्क फार्माकोलॉजी; गहन शिक्षा;सिस्टैंच डेजर्टिकोला; एंजेलिका साइनेंसिस; हर्बल जोड़ी; न्यूरोप्रोटेक्शन; लक्ष्य भविष्यवाणी

1 परिचय

पार्किंसंस रोग (पीडी) एक अक्षम करने वाला दीर्घकालिक न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है, जो निग्रोस्ट्रिएटल डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के प्रगतिशील अध: पतन की विशेषता है। विशिष्ट नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों में आराम करने वाला कंपकंपी, मांसपेशियों में अकड़न, आसन संबंधी अस्थिरता, ब्रैडीकिनेसिया शामिल हैं, साथ में गैर-मोटर लक्षण जैसे नींद की गड़बड़ी, घ्राण रोग, कब्ज और मानसिक-संज्ञानात्मक हानि शामिल हैं। वर्तमान मुख्यधारा के नैदानिक ​​​​हस्तक्षेपों में रोगसूचक लेवोडोपा-आधारित प्रतिस्थापन उपचार का प्रभुत्व है, जो मोटर संकेतों को अस्थायी रूप से राहत दे सकता है, फिर भी अंतर्निहित न्यूरोनल अपक्षयी प्रगति को रोक या उलट नहीं सकता है। दीर्घकालिक लेवोडोपा प्रशासन अक्सर मोटर-जटिलता प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं उत्पन्न करता है। इसलिए, नवीन न्यूरोप्रोटेक्टिव चिकित्सीय एजेंटों की खोज और विकास तत्काल नैदानिक ​​मांग बनी हुई है।

पारंपरिक चीनी हर्बल दवा न्यूरोडीजेनेरेटिव-रोग दवा की खोज के लिए प्रचुर मात्रा में उम्मीदवार संसाधन प्रदान करती है।सिस्टैंच डेजर्टिकोला(रौ-कांग-रोंग) औरएंजेलिका साइनेंसिस(डांग‑गुई) टीसीएम नैदानिक ​​​​अभ्यास के भीतर अक्सर संयुक्त औषधीय जड़ी-बूटियाँ हैं। आधुनिक औषधीय जांच ने इन दो हर्बल सामग्रियों के लिए कई जैव-कार्यों को मान्य किया है।सिस्टैंच डेजर्टिकोला, "डेजर्ट जिनसेंग", अनुकूल जैव सुरक्षा प्रोफाइलपीएमसी के साथ न्यूरॉन-सुरक्षात्मक, इम्यूनोमॉड्यूलेटरी, एंटी-ट्यूमर और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल-विनियमन गतिविधियां रखता है। इसके फेनिलएथेनॉइड-ग्लाइकोसाइड घटक जैसे इचिनाकोसाइड और वर्बास्कोसाइड ऑक्सीडेटिव न्यूरोनल क्षति को कम कर सकते हैं, डोपामिनर्जिक-न्यूरॉन एपोप्टोसिस को रोक सकते हैं और ऑटोफैगी फ्लक्स को नियंत्रित कर सकते हैं, जो आशाजनक एंटी-पीडी प्री-क्लिनिकल प्रभाव दिखाते हैं।एंजेलिका साइनेंसिसटीसीएम नुस्खे में रक्त को पोषण देने और रक्त परिसंचरण को सक्रिय करने के लिए व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है; इसके अर्क में एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रदर्शन, प्रतिक्रियाशील-ऑक्सीजन-प्रजाति सफाई क्षमता, एंटी-एजिंग और न्यूरोट्रॉफिक गुण फ्रंटियर्स प्रदर्शित होते हैं। ऐसा माना जाता है कि इन दोनों जड़ी-बूटियों का संयुक्त उपयोग पीडी रोगियों के लिए सहक्रियात्मक न्यूरो-सुरक्षात्मक लाभ उत्पन्न करता है।

फिर भी, अंतर्निहित समग्र आणविक तंत्रसिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसपार्किंसंस रोग का इलाज करने वाली हर्बल जोड़ी को पारंपरिक एकल-लक्ष्य प्रयोगशाला प्रयोगों द्वारा अपर्याप्त रूप से स्पष्ट किया गया है। नेटवर्क-फार्माकोलॉजी पद्धति टीसीएम फ़ार्मुलों की "मल्टी-कंपाउंड, मल्टी-टारगेट, मल्टी-पाथवे" विशेषता का अनुकरण करती है, जो हर्बल संयोजनों के तंत्र डिक्रिप्शन के लिए बिल्कुल फिट बैठती है। इसके अलावा, गहन-शिक्षण-आधारित दवा-लक्ष्य-बाइंडिंग-एफ़िनिटी भविष्यवाणी पारंपरिक आणविक-डॉकिंग वर्कफ़्लो को और पूरक करती है और यौगिक-लक्ष्य इंटरैक्शन के लिए उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग दक्षता में सुधार करती है। डीपपर्पस ओपन-सोर्स लाइब्रेरी ड्रग-टारगेट इंटरेक्शन पूर्वानुमान के लिए कई पूर्व-प्रशिक्षित न्यूरल-नेटवर्क आर्किटेक्चर की आपूर्ति करती है; CNN_CNN_BindingDB मॉडल छोटे-अणु-प्रोटीन बाइंडिंग-स्कोर अनुमान के लिए विश्वसनीय प्रदर्शन प्राप्त करता है।

इस कम्प्यूटेशनल अध्ययन में, हमने नेटवर्क-फार्माकोलॉजी विश्लेषणात्मक पाइपलाइन को डीपपर्पस डीप-लर्निंग मॉडल के साथ एकीकृत किया है ताकि व्यवस्थित रूप से संभावित लक्ष्यों और सिग्नलिंग कैस्केड की जांच की जा सके।सिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसपीडी के खिलाफ. हमारा लक्ष्य इस हर्बल जोड़ी के सहक्रियात्मक आणविक तंत्र को प्रकट करना और अनुवर्ती इन-विट्रो सेलुलर परख और इन-विवो पशु-मॉडल सत्यापन के लिए सैद्धांतिक आधार तैयार करना है, जिससे पार्किंसंस-रोग चिकित्सा के लिए नए-उम्मीदवार-दवा के दोहन में तेजी आए।

2। सामग्री और विधि

2.1 डेटासेट पुनर्प्राप्ति और यौगिक-लक्ष्य स्क्रीनिंग

के जैव सक्रिय रासायनिक घटकसिस्टैंच डेजर्टिकोलाऔरएंजेलिका साइनेंसिसटीसीएमएसपी (पारंपरिक चीनी चिकित्सा प्रणाली फार्माकोलॉजी डेटाबेस और विश्लेषण प्लेटफार्म) से प्राप्त किए गए थे। उम्मीदवार-मिश्रित स्क्रीनिंग के लिए तीन फ़िल्टर मानदंड लागू किए गए थे: मौखिक जैवउपलब्धता ओबी 30% से अधिक या उसके बराबर; दवा-समानता डीएल 0.18 से अधिक या उसके बराबर; रक्त-मस्तिष्क-बाधा पारगम्यता बीबीबी -0.85 से अधिक या उसके बराबर। बीबीबी थ्रेशोल्ड सेटिंग गारंटी देती है कि जांच किए गए फाइटोकेमिकल्स में रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने और पीडी विकृति विज्ञान से संबंधित केंद्रीय-तंत्रिका-प्रणाली घावों पर कार्य करने की सैद्धांतिक क्षमता होती है, जो पीडी रोगियों के बीच अक्सर होने वाली रक्त-मस्तिष्क-अवरोध हानि पर विचार करता है।

फ़िल्टर किए गए यौगिकों के कैनोनिकल SMILES संरचनात्मक स्ट्रिंग के लिए PubChem डेटाबेस से पूछताछ की गई थी। पार्किंसंस रोग के लिए रोग से संबंधित लक्ष्य जीन जीनकार्ड, ओएमआईएम, फार्मजीकेबी, टीटीडी और ड्रगबैंक डेटाबेस से एकत्र किए गए थे। रोग-संबंधी जीन प्रविष्टियों को समेकित और डी-डुप्लिकेट करने के बाद, पीडी उपचार के लिए हर्बल जोड़ी के साझा ओवरलैपिंग लक्ष्य जीन प्राप्त करने के लिए हर्बल-यौगिक पूर्वानुमानित लक्ष्य और पीडी-प्रासंगिक रोग जीन के बीच प्रतिच्छेदन विश्लेषण किया गया था।

2.2 प्रोटीन-प्रोटीन-इंटरैक्शन (पीपीआई) नेटवर्क का निर्माण

ओवरलैपिंग सामान्य लक्ष्य जीन को STRING डेटाबेस में प्रस्तुत किया गया था। प्रजाति के रूप में निर्दिष्ट किया गया थाहोमो सेपियन्स, confidence threshold was set to highest‑confidence score >0.9; प्रोटीन-प्रोटीन-इंटरैक्शन नेटवर्क बनाने के लिए अन्य मापदंडों को डिफ़ॉल्ट कॉन्फ़िगरेशन के रूप में रखा गया है। डिग्री-केंद्रीयता (डीसी), बीच-केंद्रीयता (बीसी), निकटता-केंद्रीयता (सीसी), ईजेनवेक्टर-केंद्रीयता (ईसी) सहित नेटवर्क टोपोलॉजिकल मापदंडों की गणना की गई। साइटोस्केप सॉफ़्टवेयर के भीतर CytoNCA प्लगइन ने कोर हब-लक्ष्य जीन की पहचान करने के लिए दो बार-राउंड हब-जीन फ़िल्टरिंग निष्पादित की। पहला फ़िल्टरिंग मानदंड: बीसी 49.43 से अधिक या उसके बराबर, सीसी 0.15 से अधिक या उसके बराबर, डीसी 5.0 से अधिक या उसके बराबर, ईसी 0.05 से अधिक या उसके बराबर। दूसरा-राउंड सख्त फ़िल्टरिंग: बीसी 15.43 से अधिक या उसके बराबर, सीसी 0.54 से अधिक या उसके बराबर, डीसी 8 से अधिक या उसके बराबर, ईसी 0.14 से अधिक या उसके बराबर। माध्यमिक स्क्रीनिंग थ्रेशोल्ड को संतुष्ट करने वाले जीन को पीडी के खिलाफ इस हर्बल जोड़ी के मुख्य हब लक्ष्य के रूप में परिभाषित किया गया था।

2.3 जीओ और केईजीजी संवर्धन विश्लेषण

बायोकंडक्टर इकोसिस्टम पैकेज (क्लस्टरप्रोफाइलर, जीजीप्लॉट2 और सहायक निर्भरता पैकेज) के साथ आर-स्टूडियो प्लेटफॉर्म को जीन-ऑन्टोलॉजी (जीओ) कार्यात्मक संवर्धन विश्लेषण और क्योटो-एनसाइक्लोपीडिया-ऑफ-जीन-एंड-जीनोम (केईजीजी) मार्ग संवर्धन विश्लेषण के लिए 131 साझा प्रतिच्छेदी लक्ष्यों के लिए अपनाया गया था। जीओ संवर्धन विश्लेषण में तीन श्रेणियां शामिल हैं: जैविक प्रक्रिया (बीपी), सेलुलर घटक (सीसी), आणविक कार्य (एमएफ)। पी-मूल्य< 0.05 was regarded as statistically‑significant enrichment threshold.

2.4 गहन-शिक्षण-आधारित बंधन-संबंध भविष्यवाणी

डीपपर्पस ओपन-सोर्स डीप-लर्निंग टूलकिट का उपयोग ड्रग-टारगेट-बाइंडिंग-एफ़िनिटी भविष्यवाणी के लिए किया गया था। गणना के लिए पूर्व-प्रशिक्षित CNN_CNN_BindingDB मॉडल का चयन किया गया था। कोर-टारगेट प्रोटीन के अमीनो-एसिड अनुक्रम यूनीप्रोट डेटाबेस से डाउनलोड किए गए थे; मिश्रित SMILES स्ट्रिंग्स को PubChem डेटाबेस से पुनर्प्राप्त किया गया था। यह कनवल्शनल-न्यूरल-नेटवर्क हाइब्रिड मॉडल मिश्रित स्माइल अनुक्रम और लक्ष्य-प्रोटीन अमीनो-एसिड अनुक्रम को दोहरी इनपुट सुविधाओं के रूप में लेता है और यौगिक-लक्ष्य जोड़े के लिए मात्रात्मक बाइंडिंग-शक्ति स्कोर मैट्रिक्स आउटपुट करता है। प्रतिनिधि हर्बल-जोड़ी फाइटोकेमिकल्स और हब पीडी-संबंधित प्रोटीन के बीच बातचीत की तीव्रता प्रदर्शित करने के लिए बाइंडिंग-भविष्यवाणी मैट्रिक्स का विज़ुअलाइज़ेशन लागू किया गया था।

3. परिणाम

3.1 सक्रिय-यौगिक और औषधि-लक्ष्य संग्रह

टीसीएमएसपी डेटाबेस पुनर्प्राप्ति और त्रि-आयामी फ़िल्टरिंग मानदंड (ओबी 30% से अधिक या उसके बराबर, डीएल 0.18 से अधिक या उसके बराबर, बीबीबी -0.85 से अधिक या उसके बराबर) के बाद, सात बायोएक्टिव फाइटोकेमिकल्स (दोनों जड़ी-बूटियों के लिए एक साझा सामान्य घटक सहित) प्राप्त किए गए थे।सिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसहर्बल जोड़ी. स्ट्रॉबेरी‑पर्ल स्क्रिप्ट ने लक्ष्य‑आईडी रूपांतरण किया, यूनीप्रोट डेटाबेस ने एनोटेट किया और जीन नामों को मानकीकृत किया; अंततः हर्बल-जोड़ी यौगिकों से जुड़े कुल 297 अनुमानित दवा-लक्ष्य जीन प्राप्त किए गए।

3.2 पीडी-प्रासंगिक चिकित्सीय लक्ष्यों के लिए इंटरसेक्शन स्क्रीनिंग

एकाधिक रोग-जीन डेटाबेस (जीनकार्ड्स, ओएमआईएम, फार्मजीकेबी, टीटीडी, ड्रगबैंक) को एकीकृत और डी-डुप्लिकेट किया गया, जिससे कुल 11 208 पीडी-संबंधित रोग जीन प्राप्त हुए। हर्बल-जोड़ी लक्ष्य सेट और पीडी-रोग-जीन डेटासेट के बीच प्रतिच्छेदन गणना उत्पादित131 सामान्य प्रतिच्छेदी जीन, जिसने एंटी-पीडी फार्माकोलॉजिकल क्रियाओं की मध्यस्थता करने वाले संभावित चिकित्सीय-लक्ष्य पूल का गठन कियासिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिस.

3.3 पीपीआई नेटवर्क से कोर हब-लक्ष्य पहचान

प्रोटीन-प्रोटीन-इंटरैक्शन नेटवर्क बनाने के लिए 131 साझा लक्ष्यों को STRING में आयात किया गया था। CytoNCA प्लगइन द्वारा दो-चरणीय टोपोलॉजिकल-पैरामीटर फ़िल्टरिंग ने ग्यारह कोर हब-जीन की जांच की:HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1. ये हब-जीन जैविक नेटवर्क के भीतर केंद्रीय नियामक स्थिति पर कब्जा कर लेते हैं और पीडी रोग प्रगति में हस्तक्षेप करने वाली इस हर्बल जोड़ी के लिए प्राथमिक क्रिया नोड्स के रूप में काम करने का अनुमान लगाया जाता है।

3.4 जीओ कार्यात्मक संवर्धन और केईजीजी मार्ग-संवर्धन परिणाम

जीओ संवर्धन परिणामों से पता चला कि ये साझा लक्ष्य कई जैविक-प्रक्रिया प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं: बहिर्जात-उत्तेजना प्रतिक्रिया, संक्रमण-संबंधी प्रतिक्रिया, लिपोपॉलीसेकेराइड-मध्यस्थता वाली सूजन प्रतिक्रिया, प्रतिक्रियाशील-ऑक्सीजन-प्रजाति चयापचय प्रतिक्रिया। आणविक-कार्य स्तर पर, हब-प्रोटीन डीएनए-बाध्यकारी-प्रतिलेखन-कारक बाइंडिंग गतिविधि, यूबिकिटिन-जैसे-प्रोटीन लिगेज बाइंडिंग फ़ंक्शन और परमाणु-रिसेप्टर-विनियमन गतिविधि को क्रियान्वित करते हैं। संबंधित सेलुलर-घटक स्थानों में प्लाज्मा-झिल्ली माइक्रोडोमेन, झिल्ली राफ्ट और इंट्रासेल्युलर ग्रेन्युल लुमेन शामिल हैं।

केईजीजी पाथवे-संवर्द्धन विश्लेषण ने महत्वपूर्ण रूप से समृद्ध सिग्नलिंग कैस्केड को प्रकट किया, जिनमें से रासायनिक-कार्सिनोजेनेसिस-रिसेप्टर-सक्रियण मार्ग और एजीई-रेज सिग्नलिंग मार्ग प्रतिनिधि उच्च-प्रासंगिक मार्ग हैं। अन्य सार्थक कैस्केड में पीआई3के-एक्ट सिग्नलिंग, एमएपीके सिग्नलिंग, आईएल-17 सूजन-प्रतिक्रिया मार्ग और टीएनएफ-मध्यस्थता-भड़काऊ मार्ग शामिल हैं, जो पीडी रोगजनन के दौरान न्यूरोनल ऑक्सीडेटिव तनाव, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, सेल-एपोप्टोसिस और ऑटोफैगी नियामक घटनाओं से मजबूती से जुड़े हुए हैं।

3.5 डीप-लर्निंग CNN_CNN_BindingDB बाइंडिंग-एफ़िनिटी भविष्यवाणी

डीपपर्पस सीएनएन_सीएनएन_बाइंडिंगडीबी मॉडल ने प्रतिनिधि फाइटोकेमिकल्स (यांगैम्बिन, सुचिलैक्टोन, स्टिगमास्टरोल, क्वेरसेटिन, मार्किन, -सिटोस्टेरॉल, एराकिडोनेट) और ग्यारह कोर हब-लक्ष्य प्रोटीन के बीच बाइंडिंग-इंटरेक्शन ताकत की भविष्यवाणी की। बाइंडिंग-स्कोर हीट-मैप मैट्रिक्स ने दर्शाया कि -सिटोस्टेरॉल, क्वेरसेटिन, मार्किन और एराकिडोनेट सहित कई यौगिकों ने अधिकांश हब-टारगेट नोड्स जैसे AKT1, TP53, MYC, MAPK1, FOS, HIF1A और STAT1 के साथ मजबूत बाइंडिंग आत्मीयता प्रदर्शित की। यह गहन-शिक्षण कम्प्यूटेशनल परिणाम उस परिकल्पना का समर्थन करता है जिससे सक्रिय घटक उत्पन्न होते हैंसिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसहर्बल जोड़ी सीधे कोर पीडी से जुड़े प्रोटीन के साथ बातचीत कर सकती है और उनके जैविक कार्य को नियंत्रित कर सकती है।

4. चर्चा

पार्किंसंस रोग के रोगजनन में ऑक्सीडेटिव-तनाव की चोट, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, प्रोटीन-एकत्रीकरण, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, डिसरेगुलेटेड ऑटोफैगी और डोपामिनर्जिक-न्यूरॉन एपोप्टोसिस के बीच जटिल क्रॉसस्टॉक शामिल है। एकल-अणु मोनोथेरेपी बहु-कारक-संचालित न्यूरोडीजेनेरेटिव क्षति को उलटना मुश्किल है। टीसीएम हर्बल जोड़ीसिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसमल्टी-कंपोनेंट सिनर्जिस्टिक मोड के माध्यम से काम करता है, जो पीडी की मल्टी-पैथोलॉजिकल-फीचर विशेषता से मेल खाता है। इस अध्ययन ने इसके संभावित एंटी-पीडी आणविक-तंत्र का विश्लेषण करने के लिए नेटवर्क-फार्माकोलॉजी और डीप-लर्निंग लक्ष्य-बाध्यकारी भविष्यवाणी को संयुक्त किया।

सात योग्य बायोएक्टिव फाइटोकेमिकल्स की जांच की गई, जिनमें -सिटोस्टेरॉल, क्वेरसेटिन, एराकिडोनेट, स्टिगमास्टरोल और अन्य अच्छी तरह से प्रलेखित न्यूरो-सुरक्षात्मक प्राकृतिक उत्पाद शामिल हैं। हर्बल लक्ष्य और पीडी-रोग जीन के बीच कुल 131 ओवरलैपिंग जीन ने पीडी पैथोलॉजिकल नेटवर्क के लिए इस हर्बल-जोड़ी के व्यापक हस्तक्षेप के दायरे का संकेत दिया। ग्यारह हब-जीन (HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1) को PPI नेटवर्क से फ़िल्टर किया गया था। ये हब-जीन कोशिका अस्तित्व, सूजन और ऑक्सीडेटिव-तनाव प्रतिक्रिया के लिए केंद्रीय नियामक हैं। AKT1 PI3K-AKT सिग्नलिंग मार्ग के मुख्य नोड से संबंधित है; इसकी फॉस्फोराइलेशन स्थिति डोपामिनर्जिक-न्यूरॉन्स में सेल-एपोप्टोसिस और ऑटोफैगी प्रक्रिया को नियंत्रित करती है। टीपी53 डीएनए-क्षति-ट्रिगर न्यूरोनल एपोप्टोसिस की मध्यस्थता करता है; MAPK1 तनाव-सक्रिय माइटोजेन-सक्रिय-प्रोटीन-किनेज कैस्केड में भाग लेता है जो ऑक्सीडेटिव-तनाव की स्थिति में न्यूरॉन की मृत्यु की सुविधा प्रदान करता है। HIF1A केंद्रीय-तंत्रिका-प्रणाली सूक्ष्म-पर्यावरण के अंदर हाइपोक्सिक-भड़काऊ प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है। RELA और STAT1 NF-κB-संचालित न्यूरो-इन्फ्लेमेटरी सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए प्रमुख ट्रांसक्रिप्शन-कारक अणु हैं।

KEGG संवर्धन विश्लेषण ने AGE-RAGE सिग्नलिंग मार्ग को महत्वपूर्ण समृद्ध मार्ग के रूप में उजागर किया। असामान्य आयु-क्रोध-अक्ष सक्रियण एनएफ-κबी-निर्भर सूजन-कारक रिलीज को ट्रिगर कर सकता है, मूल-नाइग्रा न्यूरॉन्स के ऑक्सीडेटिव-तनाव बोझ को बढ़ा सकता है और पीडी प्रगति में तेजी ला सकता है, जो पहले प्रकाशित न्यूरोडीजेनेरेशन-तंत्र अनुसंधान के अनुरूप है।... इसके अलावा, टीएनएफ-भड़काऊ मार्ग, IL-17 पाथवे और PI3K-Akt पाथवे भी काफी समृद्ध हैं। हर्बल-जोड़ी सामग्री माइक्रोग्लिया अति-सक्रियण और प्रो-इंफ्लेमेटरी-साइटोकिन स्राव (TNF‑, IL-17 आदि) को दबा सकती है, सूजन-मध्यस्थ न्यूरॉन चोट को कम कर सकती है। जीओ जैविक-प्रक्रिया संवर्धन ने प्रतिक्रियाशील-ऑक्सीजन-प्रजाति प्रतिक्रिया के लिए प्रमुख संवर्धन दिखाया, यह दर्शाता है कि एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव इस हर्बल-जोड़ी के एक महत्वपूर्ण न्यूरो-सुरक्षात्मक तंत्र का गठन करता है।

पारंपरिक आणविक-डॉकिंग सिमुलेशन से अलग, हमने कंपाउंड-टारगेट-बाइंडिंग एफ़िनिटी का आकलन करने के लिए डीपपर्पस CNN_CNN_BindingDB डीप-लर्निंग मॉडल लागू किया। कनवल्शनल-न्यूरल-नेटवर्क मॉडल बाइंडिंगडीबी डेटाबेस से बड़े पैमाने पर प्रयोगात्मक बाइंडिंग-डेटा सीखता है, जो हर्बल छोटे-अणुओं और लक्ष्य-प्रोटीन के बीच बातचीत के लिए उच्च-थ्रूपुट मात्रात्मक भविष्यवाणी प्रदान करता है। भविष्यवाणी हीट-मैप मैट्रिक्स ने प्रदर्शित किया कि -सिटोस्टेरॉल, क्वेरसेटिन और एराकिडोनेट में अधिकांश हब-प्रोटीन के खिलाफ उत्कृष्ट बाध्यकारी क्षमता है, यह सुझाव देता है कि ये घटक एंटी-पीडी गतिविधि के लिए प्रमुख प्रभावकारी अणुओं के रूप में काम कर सकते हैं।सिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिस.

इस कम्प्यूटेशनल शोध में अभी भी अंतर्निहित सीमाएँ हैं। सभी निष्कर्ष इन-सिलिको भविष्यवाणी से प्राप्त हुए हैं; आगे सेलुलर-स्तरीय प्रयोग और पीडी-पशु-मॉडल सत्यापन यौगिक-लक्ष्य इंटरैक्शन और मार्ग-विनियमन प्रभावों को सत्यापित करने के लिए अपरिहार्य हैं। इसके अलावा, हमारे स्क्रीनिंग मानदंड ने ओबी, डीएल और बीबीबी पैरामीटर तय किए; कुछ कम जैवउपलब्धता घटकों को फ़िल्टर किया जा सकता है, जबकि हर्बल मौखिक प्रशासन के बाद चयापचय परिवर्तन उत्पादों पर विचार नहीं किया गया। बाद के काम में मौखिक हर्बल-जोड़ी प्रशासन से प्राप्त वास्तविक रक्त-मस्तिष्क-बाधा-मर्मज्ञ प्रोटोटाइप यौगिकों और मेटाबोलाइट्स की पहचान करने के लिए सीरम-फार्माकोकैमिस्ट्री को एकीकृत करना चाहिए।

अनुवादात्मक-अनुप्रयोग परिप्रेक्ष्य से, यह अध्ययन उम्मीदवार-यौगिक सूची और कोर-लक्ष्य सेट की आपूर्ति करता है, जो पीडी पूरक-चिकित्सा के लिए अनुवर्ती नई-दवा स्क्रीनिंग, हर्बल-अर्क फॉर्मूलेशन अनुकूलन का समर्थन करता है।

5। उपसंहार

संक्षेप में, इस अध्ययन ने संभावित चिकित्सीय-तंत्र की व्यवस्थित रूप से जांच करने के लिए गहन-शिक्षण-भविष्यवाणी वर्कफ़्लो के साथ संयुक्त नेटवर्क-फार्माकोलॉजी को अपनाया।सिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसपार्किंसंस रोग के खिलाफ हर्बल जोड़ी।

कुल सात बायोएक्टिव फाइटोकेमिकल्स और 131 इंटरसेक्टिंग पीडी-प्रासंगिक चिकित्सीय लक्ष्य प्राप्त किए गए; ग्यारह कोर हब-जीन की पहचान की गई: HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1।

संवर्धन-विश्लेषण परिणामों से संकेत मिलता है कि यह हर्बल जोड़ी प्रतिक्रियाशील-ऑक्सीजन-प्रजाति तनाव, न्यूरो-सूजन, ऑटोफैगी और एपोप्टोसिस सहित कई जैविक घटनाओं को नियंत्रित करती है। AGE‑RAGE, PI3K‑Akt, MAPK, TNF और IL‑17 सिग्नलिंग मार्ग इसकी एंटी‑PD फार्माकोलॉजिकल प्रक्रिया में भाग लेते हैं।

डीप-लर्निंग CNN_CNN_BindingDB बाइंडिंग-एफ़िनिटी भविष्यवाणी ने पुष्टि की कि प्रतिनिधि फाइटोकेमिकल्स जैसे -सिटोस्टेरॉल और क्वेरसेटिन कोर हब-टारगेट प्रोटीन के लिए अनुकूल बाइंडिंग क्षमता प्रदर्शित करते हैं।

सिस्टैंच डेजर्टिकोला‑एंजेलिका साइनेंसिसहर्बल जोड़ी मल्टी-कंपाउंड-मल्टी-टारगेट-मल्टी-पाथवे समग्र पैटर्न के माध्यम से पीडी का इलाज करती है। यह इन-सिलिको अनुसंधान पार्किंसंस-रोग हस्तक्षेप के लिए टीसीएम-मूल न्यूरो-सुरक्षात्मक एजेंटों के आगे प्रयोगात्मक सत्यापन और विकास के लिए कम्प्यूटेशनल संदर्भ प्रदान करता है।

संदर्भ

[1] पीपुल्स रिपब्लिक ऑफ चाइना का फार्माकोपिया आयोग। चीनी फार्माकोपिया (खंड I)[एम]। बीजिंग: चाइना मेडिकल साइंस प्रेस, 2020।

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