मात्रात्मक प्रोटीन अध्ययन पॉलीसिस्टिक लिवर रोग में फाइब्रिनोजेन मार्ग का खुलासा करता है Ⅲ

4। चर्चा

पॉलीसिस्टिक लिवर रोग(पीएलडी) आमतौर पर ऑटोसोमल डोमिनेंट से जुड़ी एक एक्स्ट्रारीनल अभिव्यक्ति हैपॉलीसिस्टिक किडनी रोग(एडीपीकेडी)। पीएलडी को पित्त नलिकाओं के प्रगतिशील फैलाव और कई सिस्टों की प्रगति की विशेषता है, जो यकृत पैरेन्काइमा की कम से कम आधी मात्रा पर कब्जा कर लेते हैं। वर्तमान चिकित्सीय रणनीतियों में से कई रोग के लक्षणों में सुधार के लिए शल्य चिकित्सा और औषधीय प्रक्रियाओं पर आधारित हैं। इस कारण से, पीएलडी का उपचार अब तक अप्रभावी रहा है, और एकमात्र उपचारात्मक विकल्प यकृत प्रत्यारोपण है [45]. इसका मुख्य कारण यह है कि सिस्टोजेनेसिस का प्रमुख आंतरिक आणविक तंत्र अज्ञात रहता है। मुख्य दृष्टिकोण सीएमपी सिग्नलिंग मार्ग और सोमैटोस्टैटिन एनालॉग्स और कई नए लक्ष्यों पर केंद्रित हैं (उदाहरण के लिए,हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 6,Cdc25A फॉस्फेट, PPAR-, और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज़) का मूल्यांकन प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में किया गया है, लेकिन नैदानिक ​​​​परीक्षण की आवश्यकता है [8]. इसलिए, आणविक मार्गों को समझने और नई चिकित्सीय रणनीतियों को विकसित करने में रुचि बढ़ रही है [2,8]. वर्तमान और नवीन SWATH-MS कार्य का उद्देश्य पॉलीसिस्टिक लीवर में प्रोटिओमिक परिवर्तन और पीएलडी के लिए नई अंतर्दृष्टि और चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करना था।

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पिछले अध्ययनों में, हमने ADPKD (Pkd1cond/cond; टैम-क्रे) के ऑर्थोलॉगस मॉडल में किडनी सिस्टोजेनेसिस के लिए एक विकासात्मक विंडो की पहचान की है, जो सुझाव देती है कि माध्यमिक घटनाओं का समय सिस्टिक किडनी रोग की गंभीरता को प्रभावित कर सकता है। उसी रणनीति का उपयोग करते हुए, हमने जांच की कि क्या गुर्दे के विकास की यह खिड़की यकृत विकास की समान खिड़की के साथ समय पर मेल खाती है। दिलचस्प बात यह है कि हमने देखा कि सिस्टिक लिवर फेनोटाइप एक ही समय का पालन नहीं करता है, जिससे पता चलता है कि किडनी और लिवर में संभवतः सिस्टोजेनेसिस से गुजरने वाले अलग-अलग तंत्र हैं। आगे के अध्ययन को दोनों अंगों में रोग के सामान्य और विभिन्न तंत्रों की पहचान करने और सिस्टोजेनेसिस के लिए अज्ञात यकृत विकासात्मक खिड़की की पहचान करने पर ध्यान केंद्रित किया जाना चाहिए। आगे के विश्लेषण के लिए, हमने एक ही किडनी विकासात्मक विंडो के भीतर हल्के और अधिक गंभीर पीएलडी फेनोटाइप में सिस्टिक यकृत रोग का विभेदक प्रोटिओम विश्लेषण करने के लिए अगली पीढ़ी के मात्रात्मक प्रोटिओमिक दृष्टिकोण SWATH-MS का उपयोग किया। हमारा डेटा बताता है कि रोग की प्रगति के उन्नत चरणों में, रोग के द्वितीयक प्रभावों के कारण, नियंत्रणमुक्त मार्गों की संख्या बढ़ जाती है। उसी तरह, ये परिणाम इस विचार को पुष्ट करते हैं कि सिस्ट का विकास दो बड़े चरणों से गुजरता है: सिस्ट की शुरुआत और सिस्ट का बढ़ना [46]। दिलचस्प बात यह है कि हल्के (पी14 समूह) और गंभीर (पी12 समूह) सिस्टिक स्थिति से दोनों प्रोटीओम विश्लेषणों ने फाइब्रिनोलिसिस के प्रोटीन कॉम्प्लेक्स की पहचान की जो सीधे लिवर सिस्टिक रोग से संबंधित हैं। बीमारी के हल्के चरणों में, हमने पीएलडी के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में मान्य करने के लिए दिलचस्प प्रोटीनों में से एक एएनएक्सए2 की पहचान की। ANXA2 एक कैल्शियम-विनियमित झिल्ली-बाध्यकारी प्रोटीन है जो उपकला, डेंड्राइटिक, ट्रोफोब्लास्ट और ट्यूमर कोशिकाओं के साथ-साथ मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज सहित विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है। मुख्य भूमिका कोशिका सतह प्रोटियोलिटिक गतिविधि को बनाए रखना है, लेकिन एक्सोसाइटोसिस, एंडोसाइटोसिस, झिल्ली की मरम्मत [47] और अनुवर्ती-जैसे अंतरकोशिकीय जंक्शनों [48] सहित कई इंट्रासेल्युलर कार्यों को भी पूरा करता है। इसके कई कार्य फाइब्रिनोलिसिस, सूजन के नियमन और प्रतिरक्षा प्रणाली सक्रियण, और ऊतक की चोट और मरम्मत में योगदान करते हैं; परिणामस्वरूप, ANXA2 की शिथिलता को कई मानव रोगों में शामिल किया गया है, उदाहरण के लिए, बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स रीमॉडलिंग और हेपेटिक फाइब्रोसिस [49,50], जो पीएलडी [8] की रोग प्रगति में एक सामान्य विशेषता है। दिलचस्प बात यह है कि लीवर की बीमारी के गंभीर चरण में, हमारे प्रोटिओम विश्लेषण ने फाइब्रिनोजेन कॉम्प्लेक्स से संबंधित कई अलग-अलग प्रोटीनों की खोज की। ऊतक और संवहनी चोट के दौरान, फाइब्रिनोजेन को थ्रोम्बिन द्वारा एंजाइमेटिक रूप से फाइब्रिन में परिवर्तित किया जाता है, और फाइब्रिनोलिसिस के दौरान, फाइब्रिन को मुख्य एंजाइम प्लास्मिन (प्लास्मिनोजेन का सक्रिय रूप) द्वारा विघटित किया जाता है। फाइब्रिनोजेन एमएपीके [51,52] और इंटीग्रिन [53] से जुड़े हैं, दो रास्ते जिन्हें प्रीक्लिनिकल अध्ययन [54,55] में एडीपीकेडी के लिए संभावित चिकित्सा के रूप में प्रभावी दिखाया गया है। यहां तक ​​कि अतिअभिव्यक्त फ़ाइब्रिनोजेन (FIBA) में से एक के पशु मॉडल में भी सिस्टिक रोग दिखाया गया है [56]। इसके अलावा, पीएलडी में फाइब्रिनोजेन समूहों की बढ़ी हुई गतिविधि वर्तमान प्रायोगिक दवाओं की तुलना में बीमारी के इलाज के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करती है [57]। नतीजतन, इस क्लस्टर में कमी दवाओं के लिए कार्रवाई के एक नए तंत्र का समर्थन कर सकती है जिसमें फाइब्रिनोजेन परिवार के प्रोटीन चिकित्सीय लक्ष्य होंगे। एक बड़ा उदाहरण ईआरआर (एस्ट्रोजन-संबंधित रिसेप्टर), एक अनाथ परमाणु रिसेप्टर [58,59] की नाकाबंदी होगी, जो आहार-प्रेरित मोटापे, मधुमेह मेलिटस प्रकार 2, यकृत की चोट और शराब के कारण होने वाले हाइपोफाइब्रिनोजेनमिया राज्यों में फाइब्रिनोजेन स्तर को नियंत्रित करता है। -प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव [60,61]। विशेष रूप से, व्युत्क्रम एगोनिस्ट, जैसे कि जीएसके5182 (सीएएस: 877387-37-6) [60-66] और डीएन200434 [67,68], फाइब्रिनोजेन के स्तर में कमी के माध्यम से ऐसी लाभकारी कार्रवाई की पेशकश करेंगे।

संक्षेप में, हमने मात्रात्मक प्रोटिओमिक स्वाथ-एमएस तकनीक द्वारा पीएलडी के फिजियोथैथोलॉजी में शामिल कई नए लक्ष्यों और मार्गों की पहचान की। हमने फाइब्रिनोजेन और फाइब्रिनोलिसिस (और अन्य संबंधित पहचाने गए प्रोटीन) द्वारा प्रस्तुत उपन्यास चिकित्सीय अवसर पर जोर दिया, मुख्य रूप से इस तथ्य के कारण कि किए गए महत्वपूर्ण अंतर वाले सभी सत्यापन फाइब्रिनोजेन कॉम्प्लेक्स से संबंधित हैं। फिर भी, पीएलडी में हमारे लक्षित उम्मीदवारों की सटीक भूमिका को चिह्नित करने के लिए भविष्य के प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के साथ-साथ अधिक कार्यात्मक अध्ययनों में इसकी पुष्टि करने की संभावना है। निष्कर्ष में, इस कार्य ने पीएलडी फिजियोपैथोलॉजी में भविष्य के अनुसंधान के लिए एक नया तंत्र और अवसर तैयार किया है, जिससे रोग के संभावित नए चिकित्सीय दृष्टिकोण सामने आए हैं।

5. सारांश

हमने जंगली प्रकार और पॉलीसिस्टिक लीवर के प्रोटिओम की तुलना करते हुए SWATH-MS तकनीक पर आधारित एक उपन्यास प्रोटिओमिक मात्रात्मक अध्ययन की सूचना दी। कई नवीन मार्गों और लक्ष्यों की पहचान की गई, जिससे पीएलडी क्षेत्र में आणविक तंत्र के बारे में ज्ञान का विस्तार हुआ और फाइब्रिनोजेन कॉम्प्लेक्स को संभावित नए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में उजागर किया गया।

अनुपूरक सामग्री: निम्नलिखित सहायक जानकारी यहां से डाउनलोड की जा सकती है: https: //www.mdpi.com/article/10.3390/bimedicines10020290/s1, चित्र S1: अध्ययन के विभिन्न समूहों में गुणात्मक DDA मास स्पेक्ट्रोमेट्री विश्लेषण, चित्र S2: TAS (कुल क्षेत्रफल योग) सामान्यीकरण प्लॉट पी14 समूह, चित्र एस3: टीएएस (कुल क्षेत्रफल योग) पी12 समूह का सामान्यीकरण प्लॉट, चित्र एस4: स्वाथ-एमएस विश्लेषण के अनुसार महत्वपूर्ण अंतर वाले प्रोटीन के अप्रशिक्षित क्लस्टर विश्लेषण का हीटमैप आंकड़ा, चित्र एस5: अप्रशिक्षित SWATH-MS द्वारा पता लगाए गए सभी प्रोटीनों का हीटमैप क्लस्टर विश्लेषण, चित्र S6: SWATH-MS डेटा से अनपर्यवेक्षित PCAs, चित्र S7: क्रमशः स्ट्रिंग और रिएक्टोम के अनुसार यकृत सिस्टोजेनेसिस में महत्वपूर्ण रूप से विनियमित प्रोटीन का GO संवर्धन और मार्ग विश्लेषण, चित्र S8: पूर्ण स्ट्रिंग के अनुसार प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन मानचित्र, चित्र S9: सत्यापन के लिए चयनित लक्ष्यों के मात्रात्मक प्रोटिओमिक SWATH-MS डेटा के बॉक्स-प्लॉट, तालिका S1: आईडी विश्लेषण किए गए नमूने, प्रत्येक समूह में वितरण और शॉटगन रन के अधिग्रहण के लिए नमूने पूलिंग। वर्णक्रमीय पुस्तकालय, तालिका एस2: आरटी-क्यूपीसीआर विश्लेषण के लिए प्रयुक्त प्राइमर अनुक्रम सूची, तालिका

लेखक का योगदान:संकल्पना, एमएजी-जी। और ए.सी.; कार्यप्रणाली, एसी, एमवी-जी., एलएन-जी., एएम-वी., एमडीपीसी-वी. और एसबीबी; औपचारिक विश्लेषण, एसी; संसाधन: एमएजी-जी। और एसबीबी; डेटा क्यूरेशन, एसी; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, एसी; लेखन-समीक्षा और संपादन, एमएजी-जी., एसबीबी और एलएन-जी.; विज़ुअलाइज़ेशन, एमएजी-जी। और ए.सी.; पर्यवेक्षण, एमएजी-जी.; परियोजना प्रशासन, एमएजी-जी.; फंडिंग अधिग्रहण, एमएजी-जी। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

अनुदान: इस शोध को FIS/FEDER फंड PI15/01467 और PI18/00378 (MAG-G को) के तहत इंस्टीट्यूटो डी सलूड कार्लोस III द्वारा और Xunta de गैलिसिया पुरस्कार IN607B 2016/020 (MAG-G को) द्वारा वित्त पोषित किया गया था। एसी को ज़ुंटा डी गैलिसिया प्रीडॉक्टोरल फ़ेलोशिप 2016 और एमवी-जी को ज़ुंटा डी गैलिसिया प्रीडॉक्टरल फ़ेलोशिप 2017 द्वारा वेतन सहायता प्रदान की गई थी।

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